Будущее фармацевтического рынка за углеводами

Фундаментальные исследования углеводов, одного из трёх важнейших классов природных соединений, создаёт основу будущих блокбастеров фармацевтического рынка, убеждён заведующий лабораторией Института органической химии РАН, профессор Николай Нифантьев. Под его руководством разрабатывается несколько перспективных препаратов на основе углеводных лигандов, в том числе вакцины против рака и инфекционных заболеваний

Справка STRF:

Нифантьев Николай Эдуардович, заведующий лабораторией химии гликоконъюгатов Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, доктор химических наук, профессор

В настоящее время химия углеводов в значительной степени развивается в интересах фарминдустрии. Многие клеточные процессы, приводящие, например, к развитию рака, протекают с участием углеводных лигандов. Возбудители микробных инфекций также проникают в ткани при помощи углеводных молекул. Поэтому то, что исследуется сегодня в области химии углеводов, может в своё время найти приложение для разработки лекарственных препаратов и новых методов диагностики. В Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН) данное направление стало интенсивно развиваться около 15 лет назад, когда была создана лаборатория химии гликоконъюгатов.

«Хотя Институт занимается, прежде всего, классическими направлениями органической химии, но именно здесь произошло становление отечественной школы химии углеводов под руководством нашего директора, академика Николая Кочеткова, — рассказывает заведующий лабораторией гликоконъюгатов Николай Нифантьев. — В его лаборатории я начал аспирантом и проработал до должности старшего научного сотрудника. Потом мне стало интересно заниматься медико-биологическими приложениями химии углеводов. Поэтому и возникла идея создать самостоятельную лабораторию. Сейчас это достаточно большой коллектив, который активно сотрудничает с ведущими отечественными и зарубежными лабораториями».

Помощь от морского моллюска

Углеводные лиганды стали использовать для создания конъюгированных вакцин в последние 20 лет (это стало возможно благодаря развитию препаративных методов синтеза сложных олигосахаридов). Идея онковакцины по своей сути сходна с противомикробной вакциной и базируется на том, что на раковых клетках представлены особые типы углеводных соединений — онкоассоциированные антигены. Эти соединения задействованы в разнообразных процессах межклеточных взаимодействий и в том числе участвуют в развитии заболеваний. Если понимать их механизмы, то можно определить не только причины развития болезней, но и создать соединения, которые будут избирательно предотвращать их развитие. С помощью вакцинации можно индуцировать иммунную защитную реакцию, направленную на онкоантигены, а вместе с ними и на раковые клетки.

В мире ведётся много исследований в данном направлении. В России синтезом этих сложнейших соединений занимаются только в лаборатории химии гликоконъюгатов ИОХ РАН.

«Разработка онковакцины — довольно сложный междисциплинарный проект, предусматривающий решение нескольких задач, — говорит Николай Нифантьев. — В первую очередь, это синтез онкоантигенных лигандов, представляющих собой полифункциональные структуры, которые включают в себя и специальные спейсерные группировки, необходимые для пришивки лигандов на белок-носитель. Далее — это структурный анализ самих углеводных лигандов. Эта задача нетривиальная: приходится работать с очень малыми количествами веществ, строение которых, тем не менее, должно быть достоверно установлено. В ИОХ имеется широкий парк современных спектрометров ядерного магнитного резонанса и масс-спектрометров, с помощью которых можно детально изучать структуры сложных олигосахаридных лигандов и их производных».

Особый этап при получении конъюгированной вакцины заключается в присоединении многих копий углеводных лигандов к белку-носителю. При выборе его типа надо учитывать, что онкоантигены — это аутоантигены человека (человек сам их продуцирует на онкоклетках), поэтому иммунная реакция против них очень слабая. Для преодоления этого ограничения химикам приходится использовать особо сложные белки-носители, которые усиливают иммунный ответ.

Идея онковакцины сходна с противомикробной вакциной и базируется на том, что на раковых клетках имеются особые углеводные молекулы, которые задействованы в развитии многих болезней. Понимая эти механизмы, можно создать соединения, которые будут избирательно предотвращать заболевание. С помощью вакцинации вызывается иммунная защитная реакция, направленная на раковые клетки

«Мы, как и коллеги из зарубежных лабораторий, используем при создании онковакцин белок-носитель с колоссальным молекулярным весом — до 8 миллионов дальтонов, — говорит Николай Нифантьев. — Это гемоцианин из морского моллюска Megathura crenulata — гигантский белок, который имеет очень плотную цилиндрическую структуру с размером в центральном нанодиапазоне — 35х40 нанометров».

На белок-носитель учёные «пришивают» около 300 углеродных лигандов, фактически создавая модель онкоклетки (см. рисунок), против которой и вызывается защитная иммунная реакция. Для её усиления при вакцинации необходимо также использовать особые активаторы иммунитета. Перспективными агентами являются некоторые растительные гликозиды, сапонины. Интересные представители данного класса природных соединений специально выделены в лаборатории академика Генриха Толстикова в Институте органической химии СО РАН.

Иммунологическое исследование разрабатываемых вакцин проводится в Институте иммунологии под руководством академика Рэма Петрова, в лаборатории профессора Родиона Степаненко. В последнее время к этой работе присоединился профессор Михаил Киселевский из Онкологического научного центра, в лаборатории которого разрабатываются вакцинные комплексы на основе дендритных клеток.

«Думаю, общими усилиями нам удастся создать препараты с терапевтическим эффектом, — говорит Николай Нифантьев. — Специфичность онковакцины определяется структурой используемого углеводного лиганда. На разных типах раковых клеток представлены специфичные онколиганды с разными структурами. Сейчас мы работаем с моделью вакцинного препарата, который направлен на меланому, но уже синтезировали другие углеводные лиганды, позволяющие создание вакцины, в частности, против рака молочной железы, мозга».

Формулы синтезированных онкоассоциированных олигосахаридов Формулы синтезированных онкоассоциированных олигосахаридов
Эффект — в сочетании

Эффективность применения современных химиотерапевтических препаратов определяется статистически подтверждённым результатом продления жизни пациентов минимум на 20 процентов по сравнению с контролем (в качестве контроля используются разрешённые препараты). Это далеко от идеала. Активно внедряемые в последние годы терапевтические антитела имеют примерно такую же результативность. Пока, к сожалению, в борьбе с раком речь идёт только о продлении жизни пациентов.

«Наиболее эффективным представляется использование онковакцин в качестве профилактического средства, а также на начальных этапах развития заболевания и после хирургического удаления опухолей, — считает Николай Нифантьев. — В любом случае, онковакцинация, как и онкотерапия современными методами является элементом сочетанного лечения с использованием разных лекарственных средств».

Комплексный подход в лечении рака — наиболее эффективен. Нельзя создать одно универсальное лекарство против рака. Это широкая группа заболеваний, которые часто только внешне имеют схожие проявления, но протекают по-разному. Для разных типов онкоклеток, разных видов опухолей и на разных стадиях развития болезни критически важными могут быть разные биологические процессы, для регулирования которых необходимы, соответственно, и разные виды терапии.

К примеру, при образовании метастазов одним из ключевых этапов является агрегация раковых клеток. Учёные ИОХ разработали методы стереонаправленного синтеза природных олигосахаридов, которые участвуют в этих процессах, теперь создают эффективные блокаторы клеточной агрегации. Уже синтезирован целый ряд углеводных блокаторов белков-адгезинов, в особенности относящихся к классам галектинов и селектинов, играющих важную роль при образовании метастазов.

В лаборатории химии гликоконъюгатов также занимаются созданием углеводных блокаторов ангиогенеза — образования новых кровеносных сосудов. Этот процесс крайне важен для развития опухоли, так как по кровеносным сосудам доставляется кислород и питательные вещества для её роста. В лаборатории активно ведутся исследования природных антиангиогенных полисахаридов и работают над созданием их олигосахаридных синтетических аналогов, обладающих способностью блокировать ангиогенез, что уже показано в экспериментах in vitro и in vivo.

Лекарство из древесины

Ещё один проект лаборатории химии гликоконъюгатов ИОХ РАН связан с созданием совершенно иного противоракового препарата — не синтетического, а природного. На основе индивидуальных компонентов экстрактов древесины учёные разрабатывают блокатор эстрогенового рецептора, активирующего рост гормонзависимых раковых клеток.

Комплексный подход в лечении рака — наиболее эффективен. Нельзя создать одно универсальное лекарство против рака. Это широкая группа заболеваний, которые часто только внешне имеют схожие проявления, но протекают по-разному

«Соединение выделяется из древесины хвойных, — говорит Николай Нифантьев. — Это индивидуальное вещество со строго определённой структурой. Механизм его действия уже известен. Соединение можно использовать для лечения гормонозависимых видов рака, а таких большинство — рак молочной железы, простаты, прямой кишки, лёгкого и другие. Блокирование эстрогенового рецептора будет предотвращать развитие опухоли. При этом важно, что данное соединение нетоксично и родственно компонентам пищи человека. Поэтому его применение в терапии должно иметь большие перспективы».

В лаборатории химии гликоконъюгатов разработали оригинальный метод препаративного выделения этого вещества (несколько месяцев назад его запатентовали) и теперь предпринимаются попытки наладить производство для проведения полнообъёмных клинических испытаний и последующего внедрения в широкую практику.

«Для создания производства необходимо наличие целого ряда технологий, — говорит Николай Нифантьев. — В частности, по сортировки и измельчению древесины, что технически весьма непросто. Ещё одна проблема — экстракционное извлечение целевого вещества и его очистка от балластных примесей. Всё это требует специального оборудования, в том числе и для фильтрования экстрактов и их быстрого упаривания с последующей регенерацией растворителей. Мы сотрудничаем c „Корпорацией Биотехнологии“ (ГК „Ростехнологии“), которая создаёт производство по биотехнологической переработке древесины».

Это серьёзный проект, и для его реализации требуются значительные инвестиции. Но если удастся его осуществить, то результат будет иметь мировое значение, уверены учёные. Соединение можно будет использовать как в терапии, так и в профилактике онкологических заболеваний.
Соединение, выделяемое из древесины хвойных, можно использовать для лечения гормонозависимых видов рака: молочной железы, простаты, прямой кишки и других. Блокирование эстрогенового рецептора будет предотвращать развитие опухоли. Это нетоксичное природное соединение, что можно считать редкой удачей

«Когда мы обдумывали стратегию развития этого проекта, то консультировались с российскими и зарубежными онкологами, — говорит Николай Нифантьев. — Важно было определить целевую нишу для применения препарата. После хирургического вмешательства, облучения, химиотерапии у пациента остаются непоражённые участки опухоли. И нужно продолжать лечение, чтобы подавить оставшиеся очаги или «заморозить» ситуацию, когда опухоль становится статичной и не развивается. В современной онкологии достаточно хорошо идёт прогностика групп потенциальных пациентов, у которых были больные раком в предыдущих поколениях. Эти группы риска довольно широки. Для профилактики развития у пациентов опухолей изучалась возможность применения синтетических блокаторов эстрогенового рецептора, но это сопровождается значительными побочными эффектами. Применение же нашего лекарственного соединения представляется оптимальным во многих случаях. А главное, это нетоксичное природное соединение, что можно считать редкой удачей.

Перспективы его использования не ограничиваются онкологией. Не меньший практический потенциал связан с лечением женских болезней, вызванных гормональной недостаточностью и менопаузой. «Сейчас много говорится о программе Фарма 2020 и необходимости оригинальных импортозамещающих отечественных лекарств. На базе нашего соединения возможно создание нескольких препаратов, отвечающих этим требованиям», — убеждён профессор Нифантьев.

Ставка на углеводы

В лаборатории химии гликоконъюгатов ИОХ РАН работают не только с противораковыми препаратами, но и с лекарствами от микробных инфекций, воспаления, аутоиммунных и других заболеваний.

«Разработка препаратов на основе сложных углеводов и их миметиков последовательно развивается. Уже сейчас на мировом фармацевтическом рынке есть несколько таких препаратов. К ним, например, относятся блокаторы нейраминидазы вируса гриппа Реленца и Тамифлю, а также синтетический пентасахарид Арикстра — аналог активного звена антикоагулянта гепарина. Не вызывает сомнений, что фундаментальные исследования углеводов, одного из трёх важнейших классов природных соединений, создаёт основу будущих блокбастеров фармацевтического рынка, — говорит Николай Нифантьев. — Так что в своих работах мы идём в ногу со временем, а целый ряд интереснейших соединений, например, новый тип циклических олигосахаридов, углеводные антигены ряда возбудителей госпитальных инфекций, активаторы роста нейритов, разнообразные полисульфатированные олигосахариды и многие другие, нам удалось синтезировать первыми».

Что касается перспектив создания в России инновационных лекарств, то по признанию Николая Нифантьева, главными ограничениями являются недостаток финансовых ресурсов и проблемы с молекулярно-биологической исследовательской базой, критически важной на этапе выяснения механизма действия лекарственных веществ. Одним из решений этих проблем может быть расширение международного сотрудничества со специализированными лабораториями: «Я считаю, что наука интернациональна. Сейчас мы получили возможность тесно сотрудничать с коллегами из других стран. У российских исследователей есть выбор: либо класть на полку свои разработки из-за невозможности их самостоятельного продолжения и внедрения, либо устанавливать партнёрские взаимодействия с зарубежными коллегами. Делать можно это разными путями, например, через совместные исследования, развивать проекты на средства каких-то фондов, которые в каждом западном университете и исследовательском институте умеют искать соответствующие научно-организационные подразделения. Думаю, сила в объединении лучших умов, обладающих нужными знаниями и умениями. Прогресс возможен только при синергичном объединении идей и опыта специалистов в разных областях науки».

www.strf.ru