Вакцины и вакцинация

Гордон Ада (под редакцией Яна Маккая и Фрэда Розена)
Институт медицинских исследований им. Джона Куртина, Австралийский национальный университет, Канберра, Австралия

Более 70 видов бактерий, вирусов, простейших и грибков являются возбудителями серьезных заболеваний человека [I]. Уже имеются вакцины против некоторых из этих возбудителей, кроме того, ведутся работы по созданию вакцин против почти всех остальных бактерий и вирусов, и против примерно половины простейших. В таблице 1 перечислены инфекции для борьбы с которыми вакцины разрешены к применению или изучались в рамках 3-й фазы клинических испытаний [2], и поэтому, вероятно, будут разрешены в предстоящие 5-10 лет.

Традиционно, ослабленные вакцины производились путем повторных пассажей возбудителя на тканевой культуре или в организме заражаемых животных, до значительного уменьшения вирулентности при сохраненной иммуногенности. Другим способом подрыва инфекционных свойств была обработка химическими веществами, например, формалином. Более новая методика состоит в использовании фрагментов организма возбудителя, обычно поверхностного антигена в качестве вакцины-субъединицы. В настоящее время вакцины против вирусного гепатита В и болезни Лайма производятся на основе рекомбинантной технологии. Бактериальные токсины обезвреживаются химической обработкой, и полученный анатоксин защищает от возбудителя инфекции. Защиту от некоторых типов бактерий, образующих капсулы, удалось достичь иммунизацией капсулярными олиго- или по-лисахаридами, но эти антигены, действие которых не зависит от Т-клеток, индуцируют только антитела IgM, работа которых ненадежна в раннем детском возрасте. А вот если связать такие сахара с белком или белковым комплексом, то индуцируется образование антител IgG, потому что Т-клетки распознают комплекс из пептида и молекулы основной системы гистосовместимости на клетке, подающей антиген. Конъюгатные вакцины против Haemophilus influenzae типа b, помимо прочего, индуцируют иммунитет слизистых оболочек, что сокращает трансназальное поступление бактерий. Такие конъюгаты очень эффективно защищают детей.

Эффективность некоторых вакцин для детей

В базу данных Центра по профилактике и контролю над заболеваниями (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) с 1912 вносятся сообщения о числе случаев инфекционных заболеваний до и после внедрения вакцины [4]. При этом отмечено разительное падение числа заболевших: на 1.00% в случае автохтонного полиомиелита (последний случай в Северной и Южной Америке зафиксирован в 1992 году в Перу), более чем на 99% упала частота случаев дифтерии, кори, свинки и краснухи;более чем на 97% - частота коклюша (вызываемого Bordetella pertussis). Все эти возбудители если и имеют генетическую вариабельность (или изменчивость), то она весьма незначительная, что представляет, по существу, идеальные условия для достижения целей вакцинации.

В Великобритании за 1 год после внедрения в 1999 году конъюгатной вакцины против Neisseria meningitidis серогруппы С, частота менингита снизилась на 92% среди детей младших возрастных групп и на 95% среди подростков (13-19 лет) [5]. Конъюгатная вакцина, полученная из Salmonella typhi-Vi (Vi-rEPA) позволила снизить частоту брюшного тифа у детей 2-4 лет более чем на 90% [б]. Оба эти примера показывают чрезвычайную эффективность конъюгатных вакцин.

Поучителен пример кори в Соединенных Штатах. В период 1912-1963 гг. число случаев этого заболевания никогда не опускалось ниже 100 000 в год, и часто отмечались эпидемии. После внедрения первой вакцины в 1963 году заболеваемость снизилась и оставалась на очень низком уровне до 1990, когда началась эпидемия, продолжавшаяся 3 года, с числом заболевших почти 28 000, большинство из них были подростками или молодыми взрослыми, которым в возрасте 1-2 года не проведено адекватной вакцинации. Именно неадекватная вакцинация в крупных городах привела к этому возврату болезни. Понимание того, что иммунитет после вакцинации может быть потерян, привело к проведению двухдозной вакцинации, что воспрепятствовало распространению автохтонной коревой инфекции в Соединенных Штатах, Канаде и в Финляндии.

Иногда вакцинация может потерпеть неудачу, что свидетельствует о недостаточности индуцируемой иммунной реакции. Отсутствие или недостаточность иммунной реакции на простую вакцину, например на вакцину против гепатита В, можно избежать добавлением к вакцине дополнительных эпитопов Т-хелперов [7]. В случае вируса varicellazoster, как и в случае других вирусов, вызывающих латентные инфекции, живая ослабленная вакцина может предотвратить ветрянку, не искоренив вирус из организма.

Безопасность вакцин

Неблагоприятные явления, вызываемые детскими вакцинами, некоторые авторы разделяют на ранние и поздние реакции. К реакциям, развивающимся в первые 24 часа, относятся эритема и отек в месте инъекции, лихорадка, длительный плач, синкопе, судороги и, редко, эпизоды гипотонии, гипореактивность и анафилаксия. В первые несколько недель после вакцинации могут развиваться такие реакции, как энцефалит и энцефалопатия, которые в некоторых случаях приводят к клинически значимому повреждению головного мозга.

Таблица 1. Современное положение с вакцинами против возбудителей некоторых заболеваний человека.

*Ожидается, что вакцины, которые проходят III фазу клинических испытаний, получат разрешение на применение через 5-10 лет, * * ПСПЭ - подострый склерозирующий панэнцефалит.

В 1970-е годы в Великобритании использование цельно-клеточной вакцины против коклюша снизилось примерно на 30% из-за опасений, что эта вакцина вызывала повреждение головного мозга. Две последующие вспышки коклюша явились причиной более 30 смертей, и у многих инфицированных детей отмечалось повреждение головного мозга [8]. При разборе конкретных случаев не удалось доказать наличие связи между вакциной и повреждением головного мозга.

Случаи побочных эффектов вакцин могут фиксироваться лишь при условии, если вакцина прошла лицензирование. Именно так и было в случае вакцины против ротавирусной инфекции в Соединенных Штатах, которая недопустимо часто вызывала инвагинацию [9]. Демиелинизирующая энцефалопатия отмечается примерно в одном из миллиона случаев применения вакцины против кори, а частота этого осложнения после инфекции натуральной кори составляет 1 на 1000 [10]. Частота подострого склерозирующего энцефалита, в развитии которого прямо участвует вирус кори, сократилась, по меньшей мере, на 90% вслед за широким распространением вакцинации. Синдром Guillain-Barre развивается примерно у одного из миллиона реципиентов вакцины против гриппа.

Пероральная вакцина против полиомиелита искоренила это заболевание в Северной и Южной Америке, но вакцина вызывала паралич у реципиента или у лица, непосредственно контактировавшего с ним, с частотой 1 случай на миллион доз вакцины, как результат повторного появления вирулентности у 3-го типа того штамма вируса, применявшегося для производства вакцины. Консультативным советом CDC по практике иммунизации и Американской академией педиатрии издана рекомендация по использованию только инактивированной вакцины против полиомиелита после 1 января 2000 г. [II].

В общем, нет твердых теоретических или клинических доказательств того, что введение какой-либо вакцины вызывает специфическую аллергию, астму, аутизм, рассеянный склероз или синдром внезапной смерти младенцев. В широко цитируемом сообщении [12] заявлялось о связи между вакцинацией против кори (обычно проводимой с помощью вакцины корь-свинка-краснуха) и последующим развитием воспалительного заболевания толстой кишки или аутизма. Однако, по меньшей мере, 10 последующих исследований не выявили данных в пользу такой связи.

Глобальное обеспечение вакцинами

Для успеха программы искоренения болезни с помощью вакцины требуется наличие 4-х условий: инфекция должна поражать только людей, не должно быть резервуара среди животных; в случае вирусных инфекций должно быть минимальное число разных его штаммов в сочетании с устойчивостью антигенных свойств; вирус не должен персистировать в пораженном организме; должна быть в наличии эффективная вакцина. В 1966 году оценочное число случаев натуральной оспы во всем мире составляло 20 миллионов. Последний эндемический случай натуральной оспы отмечен в 1977 году, а в 1980 году объявлено об искоренении этого заболевания [15]. Полиомиелит стал следующей мишенью для ликвидации, которую планировалось осуществить с помощью пероральной вакцины полиомиелита. Эта задача оказалась более трудной, из-за термолабильности вакцины, необходимости применения нескольких доз, вероятности (хотя и очень малой), что вакцина может сама вызвать паралич, и, кроме того, в отличие от натуральной оспы, нет простого теста, указывающего на успешность вакцинации.

Корь обладает самой высокой контагиозностью среди инфекций человека, и она вызывает 30% от общего числа смертей в результате заболеваний, которые можно предотвратить вакцинацией. В странах с очень высоким охватом вакцинации против кори (а именно, в Северной и в Южной Америке) удается прерывать распространение этой инфекции, что является шагом на пути ликвидации кори.

Расширенная Программа иммунизации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) увеличила охват населения вакцинацией против столбняка, дифтерии, коклюша, туберкулеза, кори и полиомиелита в развивающихся странах с 5% в 1974 году до среднего уровня в 80% к началу 1980 годов, с тех пор частота вакцинаций сохраняется примерно на том же уровне. Новая влиятельная группа "Глобальный альянс в поддержку вакцинации и иммунизации" имеет следующие цели: искоренить полиомиелит, повысить уровень вакцинированности детей до 90% во всем мире, включив при этом в обязательный список вакцину против гепатита В и вакцину против Н. Influenzae типа b [17].

В отчете ВОЗ "Здоровье мира в 1998 году" [18] отмечается, что за 1 год фиксируется около 5 миллиардов случаев заболеваний, причем 6-7 миллионов человек умирают от детской диареи, вызываемой, в числе прочих возбудителей, ротавирусами [19], или от острой инфекции дыхательных путей, особенно если в качестве возбудителя выступает респираторный синтициальный вирус [2]. Инфекции, вызываемые 1-м типом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1), туберкулез и малярия приводят к смерти 7-8 миллионов человек ежегодно, главным образом, в развивающихся странах. В этих странах неуклонно растет частота заболеваний, передающихся половым путем [20]. Вакцинация предоставляет наиболее реальный шанс уменьшить эти страшные потери. Основная задача при практическом применении вакцин заключается в индуцировании мощной реакции в виде образования антител, способных помешать развитию инфекционного заболевания, но в отношении многих распространенных заболеваний до сих пор не удалось создать вакцины такого традиционного типа. Очень нужны новые вакцины, которые не просто обладали бы большей силой, но индуцировали, преимущественно, гуморальную или клеточно-опосредованную иммунную реакцию.

Иммунные реакции и сдерживание инфекций

Имеется 2 типа развития инфекций. Все вирусы, некоторые бактерии и простейшие являются облигатными внутриклеточными организмами, которые могут жить и размножаться только внутри клеток. Другие виды бактерий и простейших живут и размножаются внеклеточно. Кроме того, инфекции бывают острыми, либо персистирующими. Инфекция считается острой, если сублетальная доза возбудителя сдерживается и быстро устраняется иммунной системой; большинство современных вакцин направлено против таких инфекций. Инфекция становится персистирующей в тех случаях, когда возбудителю удается избежать контакта с элементами иммунной системы или разрушить их.

Функция различных классов антител - IgM, IgE, IgA и подклассов IgG в борьбе организма с инфекцией состоит в предотвращении или ограничении начальной инфекции и последующей виремии или бактериемии, а также в умерщвлении инфицированных клеток через клеточную цитотоксичность, зависящую от наличия антител, или через комплемент-опосредованный лизис [21]. В случае внеклеточной инфекции, специфическому антителу требуется мощная поддержка Т-лифоцитами-хелперами 1-го типа CD4+ (Тh1).