Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста

В этиологической структуре внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста главное место занимает S. pneumoniae (30%) и H. influenzae (518%). Причем структура возбудителей, их локальная чувствительность и резистентность к антибактериальным препаратам неодинакова в различных регионах. Так, при изучении в 19992000 гг. в США 22689 микробиологических образцов в рамках Respiratory Surveillance Рrogram (RESP) было показано, что наиболее частым возбудителем внебольничной пневмонии во всех регионах США является H. influenzae (38%), реже S. pneumoniae (18%). При этом обусловленная беталактамазами резистентность H. influenzae к ампициллину колебалась от 15% до 32%. В то же время фторхинолоны (прежде всего левофлоксацин) были эффективны более чем в 99% случаев внебольничных инфекций респираторного тракта, вызванных и S. рneumoniae, и H. influenzae, и М. catarrhalis [Pfaller M.A., 2001].

Общепризнано, что адекватная и своевременно начатая антибактериальная терапия является одним из решающих факторов, определяющих прогноз заболевания. Сформулированы основные её принципы с учетом возможных возбудителей, возраста больных и степени тяжести заболевания (рекомендации МЗ РФ, 1998, Американского торакального общества, 1998, 2001, Европейской рабочей группы по изучению внебольничных пневмоний, 1998, 2000 и др.). Однако существенных достижений в лечении внебольничной пневмонии в Российской Федерации не достигнуто. Это связано, с одной стороны, с увеличением устойчивости микроорганизмов к антибиотикам (вследствие их бесконтрольного или нерационального назначения при эмпирической терапии), с другой неучета локального микробного пейзажа.

Большому числу клинических неудач при лечении больных внебольничной пневмонией способствует также недостаточное количество рандомизированных контролируемых и фармакоэкономических исследований в этой области, малая осведомленность практических врачей и определенные экономические трудности в России. Велик ｫопытｻ традиционного подхода к лечению с использованием привычных, доступных, дешевых, но малоэффективных антибактериальных средств. Поэтому адаптация международных клинических рекомендаций по лечению внебольничной пневмонии и их скорейшее внедрение в практику являются серьезной проблемой здравоохранения.

Нами было проведено исследование в двух многопрофильных стационарах г. Москвы за период с 1996 по 2001 гг., целью которого было сравнение эффективности, безопасности и экономической целесообразности рекомендованной и ｫтрадиционнойｻ антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у больных старше 60 лет.

В исследование было включено 250 больных внебольничной пневмонией старше 60 лет, которых впоследствии распределили на 2 группы: I группа 112 больных, пневмония у которых завершилась летальным исходом, II 138 больных с разрешившейся пневмонией.

Критериями включения в I группу служили: степень тяжести пневмонии (средняя и тяжелая), наличие сопутствующих заболеваний, в том числе токсическая поливисцеропатия при хронической алкогольной интоксикации, поздние сроки госпитализации, отсутствие лечения или неадекватная антибактериальная терапия на догоспитальном этапе, инициальная терапия нерекомендованными препаратами в стационаре, смена антибактериальной терапии без учета чувствительности возбудителей, отсутствие микробиологического и иммунологического исследований.

Критериями включения пациентов во II группу были: степень тяжести пневмонии (средняя и тяжелая), наличие сопутствующих заболеваний, в том числе токсическая поливисцеропатия при хронической алкогольной интоксикации, поздние сроки госпитализации, отсутствие или неадекватная антибактериальная амбулаторная терапия, инициальная терапия в стационаре рекомендованными антибиотиками, проведенные микробиологические и иммунологические обследования.

Для обследования больных были использованы следующие методы: рентгенологическое исследование органов грудной клетки; общий и биохимический анализ крови (с определением билирубина, мочевины, креатинина, трансаминаз (АСТ, АЛТ), щелочной фосфатазы, глюкозы); микробиологическое исследование мокроты с определением чувствительности возбудителя к антибиотикам дискодиффузионным методом с помощью стандартных бумажных дисков; иммунологическое исследование с определением популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+), уровней Ig A, M, G, цитокинового статуса (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ФНО

Результаты и обсуждение

Исследование показало, что при отсутствии достоверной разницы в возрасте больных I и II группы в абсолютном большинстве случаев (96,0%) пневмония протекала на фоне сопутствующих заболеваний, в том числе ХОБЛ, ИБС, сахарного диабета 2 типа. У трети больных пневмония протекала на фоне хронической алкогольной интоксикации (табл.1). У 72,3% больных в I группе и 64,7% во II группе было сочетание двух и более сопутствующих заболеваний, за редким исключением в стадии декомпенсации или обострения.

Несмотря на поздние сроки госпитализации, большинство больных (70,5% и 81,9% соответственно) не получали антибиотикотерапию на догоспитальном этапе, или использовались препараты, не входящие в современные рекомендации (табл. 1). Среди антибактериальных препаратов, применявшихся в амбулаторных условиях, преобладали ｫтрадиционныеｻ пенициллин, цефазолин, гентамицин, линкомицин. Полученные нами данные соответствуют результатам немногочисленных российских фармакоэпидемиологических исследований. В частности, в многоцентровом исследовании, проведенном в различных городах и регионах России, показано, что при лечении 778 амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией среди антибактериальных препаратов чаще всего применялись гентамицин (29,3%) и ампициллин (20,3%) [8].

Таким образом, реальная практика свидетельствует о существовании серьезных проблем в лечении внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Прежде всего это необоснованный выбор антибактериальных препаратов с применением лекарственных средств с недоказанной при внебольничной пневмонии клинической эффективностью и, как следствие значительная частота догоспитальных клинических неудач.

Возможно, это обусловлено следующими причинами: доступностью и наличием в аптечной сети большого количества дешевых препаратов, которые больные могут принимать самостоятельно; сложившимися стереотипами среди участковых терапевтов по лечению пневмоний и недостаточной информированностью их о новейших рекомендациях.

Изучение клинической картины пневмонии не выявило достоверной разницы между частотой и выраженностью клинических симптомов у больных I и II групп (табл. 2). В обеих группах превалировали явления интоксикации и дыхательной недостаточности. Характерной особенностью были нарушения со стороны ЦНС, в том числе головная боль, бессонница, заторможенность, 7 больных поступили в коме.

Анализ структуры назначений антибактериальных препаратов у больных в I группе показал, что в 60,7% случаев при инициальной терапии были использованы препараты, не входящие в число рекомендованных для лечения внебольничной пневмонии.

Как видно из таблицы 4, среди использованных препаратов превалировали пенициллин, цефазолин и гентамицин. Неоднократно ведущие специалисты по антимикробной терапии подчеркивали: пенициллин и цефазолин не могут быть рекомендованы для лечения внебольничной пневмонии у лиц старше 60 лет в связи с низкой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, роль которых в структуре заболевания в данной возрастной группе достаточно большая [11]. Назначение гентамицина нецелесообразно как с учетом низкой активности в отношении основных возбудителей внебольничной пневмонии, так и ототоксичности и нефротоксичности препарата [11], особенно у лиц старше 60 лет. Кроме того, основной возбудитель пневмонии (пневмококк) обладает природной резистентностью к гентамицину [5]. Назначение вышеуказанных препаратов обусловлено, вероятнее всего, низкой ценой этих препаратов, а также тем, что они постоянно имеются в стационарах, снабжаемых централизованно.

Несмотря на проводимую антибактериальную, дезинтоксикационную терапию и (в большинстве случаев) реанимационные мероприятия (ИВЛ), у 24 (21,4%) больных была досуточная летальность. Эти больные поступили в стационар в крайне тяжелом состоянии с выраженными явлениями интоксикации и дыхательной недостаточности, 4 из них в коме. У всех пневмония имела осложненный характер, у 87,5% из них отмечался большой объем поражения легких.

У 53 (47,3%) пациентов при явных признаках неэффективности терапии смена антибактериальных препаратов не проводилась. Инициальная терапия была изменена лишь у 35 (31,3%) больных: как правило, на те препараты, которые в данный момент имелись в распоряжении врача, а именно пенициллин, гентамицин и цефазолин, и без учета спектра возбудителей в связи с отсутствием данных микробиологического исследования у 92,5% больных. Продолжительность нахождения этих больных в стационаре составила 19,3ｱ2,4 дней.

Таким образом, анализируя летальные случаи внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста, можно выделить следующие недостатки в ведении больных: в амбулаторных условиях отсутствие, несвоевременная или неадекватная антибактериальная терапия; в стационаре необоснованный выбор антибактериальных препаратов, путей их введения и дозировки, отсутствие микробиологического исследования, а также должного контроля за течением заболевания, в том числе и иммунологического, необходимого для дополнительной оценки клинического течения и прогноза заболевания.

В отличие от больных I группы, у 50,3% больных II группы было проведено микробиологическое исследование. У остальных больных (49,7%) отсутствовал продуктивный кашель или затруднялся правильный сбор материала в связи с тяжестью состояния. Данные различных исследований указывают на невозможность установления этиологического фактора у 4060% больных [7,9].

В результате микробиологического исследования было выделено 152 штамма возбудителей, среди которых 83 (54,6%) грамположительных и 69 (45,4%) грамотрицательных (р<0,01). спектр="" грамположительных="" был="" представлен="">S. pneumoniae (25%), S. aureus (10,5%), S. haemoliticus, S. viridans, S. еpidermidis и S. mitior. В числе грамотрицательных микроорганизмов были выявлены H. influenzae (15,7%), М. catarrhalis (8,6%), K. pneumoniae (8,6%), E. coli, Acinetobacter spp., K. oxitoca, P. aeruginosa, S. marcescens. Среди выделенных штаммов преобладали S. pneumoniae (25%), H. influenzae (15,7%), а при тяжелом течении увеличивалась доля S. aureus (17,8%). У 65,1% больных со среднетяжелым и 69,2% c тяжелым течением заболевания были выделены ассоциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Полученные нами результаты соответствуют данным литературы [7,14].

Наиболее активными в отношении основных возбудителей пневмонии оказались левофлоксацин и цефтриаксон, тогда как активность цефазолина была крайне низкой. Чувствительность пневмококка к левофлоксацину (99,0%) и цефтриаксону (92,2%) достоверно выше, чем к цефазолину (63,9%, р<0,01) (табл.="" 5).="" эти="" данные="" еще="" раз="" подтверждают="" целесообразность="" использования="" левофлоксацина="" и="" цефтриаксона="" и="" отказ="" от="" назначения="" цефазолина="" при="" внебольничной="" пневмонии="" у="" больных="" пожилого="" и="" старческого="" возраста="" [1,11].="">

Изменения клеточного иммунитета у больных внебольничной пневмонией старше 60 лет выражались в снижении как общего количества Тлимфоцитов (CD3+), так и в снижении субпопуляций (CD4+ хелперов/эффекторов, CD8+ супрессоров/цитотоксических Тлимфоцитов), а также в появлении маркеров активации Тлимфоцитов (

Таким образом, показатели клеточного иммунитета в совокупности с показателями цитокинового статуса могут использоваться для дополнительной оценки клинического течения пневмонии, что согласуется с данными других исследователей [3,15].

Для успешного лечения внебольничной пневмонии необходим выбор антибактериального препарата с учетом современных рекомендаций [6,12,14]. Для инициальной терапии во II группе были использованы антибактериальные препараты, входящие в современные рекомендации: цефтриаксон, ципрофлоксацин, ｫреспираторныйｻ фторхинолон левофлоксацин (Таваник). Кроме того, при среднетяжелом течении пневмонии использовали ампициллин (рекомендуемый для лечения нетяжелой пневмонии) и цефазолин, не входящий ни в один из рекомендованных списков антибактериальных препаратов для лечения внебольничной пневмонии, но централизованно распределяемый, постоянно имеющийся и широко используемый в стационарах г. Москвы при лечении любой пневмонии (табл. 6).

При лечении пневмонии среднетяжелого течения высокую клиническую эффективность проявили рекомендуемые препараты: левофлоксацин (94,4%) и цефтриаксон (82,4%), тогда как эффективность ампициллина и цефазолина была низкой (56,3% и 47,1%). Клиническая эффективность ципрофлоксацина составила 75%.

Сравнительно небольшая эффективность ципрофлоксацина по сравнению с левофлоксацином связана с его низкой активностью в отношении пневмококков, доля которых в этиологической структуре внебольничной пневмонии значительна. В отличие от ципрофлоксацина, левофлоксацин обладает высокой активностью в отношении пневмококков (99%), имеет лучшие фармакокинетические и фармакодинамические показатели: обладает длительным периодом полувыведения до 9 часов, высокой биодоступностью 99%, хорошей переносимостью [1,10], что обусловливает не только его высокую клиническую эффективность, но и удобство применения (500 мг 1 раз в сутки, внутрь).

Побочные действия чаще были отмечены при терапии ампициллином (12,5%) и ципрофлоксацином (18,8%). Однако побочные действия ципрофлоксацина в виде диспепсии не требовали отмены препарата, тогда как аллергия на ампициллин всегда приводила к смене терапии.

При фармакоэкономических расчетах эффективности затрат по каждому использованному препарату было выявлено экономическое преимущество схемы цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота, ципрофлоксацина и левофлоксацина (коэффициент эффективности затрат 42,3, 39,8 и 43,5 соответственно) по сравнению с ампициллином (63,9; р<0,01) и="" цефазолином="" (140,3;=""><0,001). достоверной="" разницы="" по="" соотношению="" стоимость/эффективность="" между="" терапией="" ципрофлоксацином,="" левофлоксацином="" и="" схемой="" цефтриаксонамоксициллин/клавулановая="" кислота="" не="" получено.

При лечении пневмонии тяжелого течения высокая клиническая эффективность была отмечена при использовании левофлоксацина (94,1%) и схемы цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота (84,2%). Эффективность ципрофлоксацина составила 72,2%.

Фармакоэкономический анализ показал, что схема цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота при лечении пневмонии тяжелого течения оправдана с экономической точки зрения, особенно с учетом ее высокой клинической эффективности (84,2%) и безопасности.

Стоимость ступенчатой терапии левофлоксацином достоверно больше, чем ципрофлоксацином (коэффициент эффективности затрат 104,4 и 60,1 соответственно, р<0,001). однако="" высокая="" клиническая="" эффективность="" (94,1%)="" левофлоксацина="" по="" сравнению="" с="" ципрофлоксацином="" (72,2%)="" позволяет="" использовать="" именно="" ｫреспираторныйｻ="" фторхинолон="" при="" лечении="" внебольничной="" пневмонии="" тяжелого="" течения,="" так="" как="" в="" подобных="" клинических="" ситуациях="" выбор="" антибиотика="" не="" может="" основываться="" только="" на="" его="" стоимости.="" экономические="" потери="" могут="" оказаться="" куда="" более="" значительными="" изза="" использования="" недорогих,="" но="" малоэффективных="" препаратов="" в="" связи="" с="" повышенным="" риском="" прогрессирования="" инфекционного="" процесса,="" развитием="" осложнений="" и,="" возможно,="" летальным="" исходом.="">

Таким образом, сравнение антибактериальной терапии больных с одинаковым преморбидным фоном, поздними сроками госпитализации, неадекватной терапией на догоспитальном этапе показало, что лишь назначение в качестве инициальной терапии рекомендованных антибактериальных препаратов привело к разрешению пневмонии у большинства больных.

Анализ статистических данных в многопрофильном стационаре по внебольничной пневмонии за период 19962001 гг. показал, что внедрение в практику рекомендованных антибактериальных препаратов с 1998 г. привело к значительному снижению летальности от пневмонии у больных старше 60 лет по сравнению с 1996 и 1997 гг. (табл. 7).

1. Буданов С.В., Смирнова Л.Б. Левофлоксацин (Таваник) новый хинолон III поколения. Антимикробная активность, фармакокинетика, клиническое значение // Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т5. №6. С. 3138.

2. Г.М. Бутенко. Иммунитет при старении // Международный медицинский журнал. 1999. №2. С 610.

3. Евтерев В.В., Доронин В.С., Круглянская Л.С. Состояние иммунной системы у больных острой или хронической формой пневмонии // Избранные вопросы военной медицины. Минск. 2000. С. 4352.

4. Ноников В.Е. Антибактериальная терапия пневмоний в стационаре // РМЖ: Пульмонология. 2001. Т9. №21 (140). С. 923928.

5. Страчунский Л.С. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии // РМ Вести. 1998. №1. С. 2327.

6. Синопальников А.И., Сидоренко С.В. Внебольничная пневмония: стандарты эмпирической антибактериальной терапии // Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44. №5. С. 2228.

7. Синопальников А.И., Страчунский Л.С., Сивая О.В. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией: диагностика, оценка степени тяжести, антибактериальная терапия, профилактика // Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т3. №4. С 355370.

8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Рачина С.А. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях // Клиническая микробиологоия и антимикробная химиотерапия химиотерапия. 2000. Т 2.N 3. С. 7481.

9. Яковлев С.В. Внебольничная пневмония у пожилых: особенности этиологии, клинического течения и антибактериальной терапии // РМЖ. 1999. Т.7. №16. С. 763768.

10. Яковлев С.В. Новое поколение фторхинолонов новые возможности лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей // Ж. Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т46. №6. С. 3842.

11. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре // Consilium medicum. 2002. Т4. №1. С. 2230.

12. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, File TM. Communityacquired pneumonia in adults: guidelines for management. // Clin Infect Dis 1998. 26: Р.811838.

13. Cluzel R., Porteir H., Modai J. Treatment of bacterial pneumonias with cefuroximaxetil. Predictive value of measurement of the in vitro susceptibility. //Pathol Biol (Paris) 1996 Mar. Vol. 44.№3.Р. 217223.

14. Huchon G., Woodhead M., GialdroniGrassi G. Et al. Guidelines for management of adult communityacquired lower respiratory tract infections. // Eur. Respir. J., 1998. Vol. 11.Р. 986 991.

15. Thierry C, Georges E.G., Michel P.G. Prognostic Values of Tumor Necrosis Factor/Cachectin, Interleukin1, Interferon(, and Interferon( in the Serum of Patients with Septic Shock. // J Infectious Diseases 1990. Vol. 161. Р. 982987.

16. Шамуилова М.М. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста. Автореферат дис. канд. мед.наук. М. 2002. С.26.