Роль лучевой терапии в комбинированном лечении заболеваний органа зрения

Review demonstrates an important role of various types of radiotherapy (distant photon, electronic, brachytherapy) in the treatment of malignant, benign tumor of the eye and also non-neoplastic diseases of the same localization (orbital pseudotumor, endocrine ophthalmopathies, terminal aching glaucoma).

With the increase of frequency of eye tumors in the last years, tactic and methodic questions of radiotherapy of malignant tumors of different eye structures according to their histologic belonging are widely covered.

1. Лучевое и комбинированное лечение злокачественных опухолей органа зрения

В последние годы отмечено увеличение частоты опухолей органа зрения. По данным Бровкиной А.Ф. [28], общее количество больных с новообразованиями органа зрения, ежегодно обращающихся к врачам за помощью, составляет 110120 человек на 1 млн. населения.

1.1. Опухоли придаточного аппарата глаза

В настоящее время базалиомы ряда локализаций с успехом излечиваются нелучевыми методами, однако при некоторых локализациях, в том числе при базалиомах век, лучшие результаты получают с помощью лучевой терапии. При поверхностных базалиомах век обычно используют короткодистанционную рентгенотерапию с защитой глазного яблока. При подведении суммарных очаговых доз 5060 Гр [42] отмечали хороший косметический эффект у 96% больных и приемлемый у 4%. Местный контроль над опухолью был достигнут у 91,3% пациентов при 60месячном наблюдении.

Есть отдельные данные об эффективности дистанционной лучевой терапии с использованием электронов высоких энергий с суммарной дозой 55 Гр при карциномах век. При этом местный контроль опухоли составил 97,5%, осложнения 5,7% (2,3% со стороны роговицы, 2,0% хрусталика, 1,4% другие глазные осложнения) [84, 99].

При базалиомах век размером до 19 мм и толщиной до 3 мм может оказаться эффективной

Как самостоятельный метод, лучевая терапия используется при радиочувствительных опухолях конъюнктивы лимфомах. Для предупреждения необратимых изменений роговицы разовая доза не превышает 1,52,5 Гр ; суммарная при лимфомах конъюнктивы 20 Гр, при опухолях другого гистологического строения до 4050 Гр [10]. Norregaard и соавт. [79] считают сопоставимыми результаты лечения по выживаемости и риску возникновения рецидивов при применении хирургического лечения меланомы конъюнктивы и лучевого воздействия.

По данным современной литературы, использование послеоперационной дистанционной лучевой терапии показано в том случае, если конъюнктивальное образование имеет метастатическое происхождение, в частности, если оно является экстраокулярным проявлением увеальной меланомы [74]. В работе Вальского В.В. и Гришиной Е.Е. [13] представлен сравнительный анализ разных методов лучевой терапии 36 больных злокачественными лимфомами конъюнктивы: 10 больных получали короткодистанционную рентгенотерапию с разовой дозой 1,5 Гр и суммарными очаговыми дозами 1627 Гр, 35 больных

1.2. Опухоли орбиты

Среди всех новообразований органа зрения опухоли орбиты составляют 2527%. Лимфомы среди злокачественных опухолей орбиты составляют от 1/3 случаев до 55% [7, 72]. Встречаются миосаркомы (30,5%), ангиосаркомы (25,4%), липосаркомы (18,6%), нейросаркомы (11,9%), фибросаркомы (8,6%), недифференцированные саркомы (5%) [7], первичные меланомы орбиты [95].

Вторичные и метастатические опухоли орбиты чаще обусловлены прорастанием процесса из придаточных полостей носа, лобных пазух. Метастазы в орбиту могут быть проявлением опухоли различных локализаций [29].

Дистанционная лучевая терапия используется, как компонент комбинированного лечения злокачественных опухолей глазницы в виде предоперационного облучения, хотя более признанная комбинация операция с последующей послеоперационной лучевой терапией. По мнению Вайнштейна Е.С. и соавт. [10], после проведения орбитотомии с сохранением глазного яблока в послеоперационном периоде следует назначать дистанционную рентгенотерапию. Проведение мегавольтной терапии целесообразно после экзентерации орбиты. При первичных лимфомах орбиты наиболее оптимальным комбинированным лечением считается лучевая терапия суммарной дозой 3040 Гр на мегавольтных источниках с защитой хрусталика и с адъювантной химиотерапией [51]. Такого же мнения придерживаются отечественные офтальмологи [30]. Первичные лимфомы орбиты имеют хороший прогноз: больные имеют 10-летнюю выживаемость 100%, а пациенты I стадии, пролеченные только лучевой терапией 100% выживаемость при 20-летнем сроке наблюдения (у пациентов, получавших только хирургическое лечение 67%, при химиотерапии 0%).

Комбинированная химиолучевая терапия приводит к ремиссии в течение 30 месяцев у больных с орбитальной саркомой Юинга [67]. Щадящая орбитальная хирургия при рабдомиосаркомах возможна у небольшого количества детей, поэтому химиолучевое лечение является основным [71] и не имеет преимуществ перед самостоятельной дистанционной лучевой терапией [80].

В связи с этим заслуживает внимания новая методика применения сочетания электронных и фотонных пучков [39]. Авторы предлагают облучение электронами низких энергий с переднего поля в комбинации с фотонным облучением через латеральное поле, что позволяет, по мнению авторов, аккуратно подобрать структуру дозного распределения для орбиты.

Лучевая терапия при метастатическом поражении орбиты, как метод выбора, чаще дает возможность избежать операции [49]. Она может быть послеоперационной или самостоятельной, в последнем случае лучевая терапия, по существу, носит паллиативный характер [7, 66].

1.3. Внутриглазные опухоли

В офтальмологии внутриглазные опухоли по частоте занимают второе место. Первичные опухоли оболочек глаза (меланомы и ретинобластомы) составляют 98% случаев и только в 2% наблюдается метастатический рост [10]. Опухоли сосудистой оболочки составляют более 2/3 всех внутриглазных новообразований [28]. Лучевая терапия при ретинобластоме является компонентом комплексного лечения, включающего хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и фотокоагуляцию. В наши дни используется рентгенотерапия, совершенствуются щадящие хрусталик методики, однако даже при небольших суммарных очаговых дозах (2545 Гр ) постлучевые осложнения заставляют офтальмологов обращаться к мегавольтному облучению [55], а также к использованию нестандартных режимов фракционирования [24].

О первом опыте

Анализ результатов лечения пациентов с ретинобластомами, находившихся в НИИ детской онкологии и гематологии (Москва) в 197692 гг., представлен Ушаковой Т.Л. и соавт. [33]. В исследовании участвовало 43 ребенка. Стадия Т₃₄ диагностирована в 87,5%. На первом этапе лечения проводилась комбинированная терапия с использованием линейного ускорителя электронов энергией 13 МэВ (разовая доза 2 Гр, суммарная очаговая доза 50 Гр) и полихимиотерапии первой линии (винкристин, циклофосфан, доксолем). Проанализированы результаты лечения у 40 детей (52 глаза); в 58% случаев удалось избежать энуклеации, в том числе при стадии Т₃₄ 52%. Зрительная активность была определена в 24 глазах, в том числе в 21 глазе в стадии Т₃. Зрительная активность равная нулю определена в трех случаях, в 16 от светоощущения до 0,03, в одном 0,2 и в одном 1,0. В 6% случаев колебание остроты зрения было от 0,7 до 0,8. К поздним осложнениям лучевой терапии можно отнести субатрофию тканей орбиты в 3 случаях, трофическую кератопатию в 2 случаях и единичный случай ретинопатии. Лучевая катаракта возникала в 53,8% случаев, но была преимущественно субкапсулярная и не прогрессирующая [33]. По данным других авторов, лучевая катаракта возникает в 20% облученных глаз в среднем через 28,5 мес; лучевая ретинопатия в 12% в среднем через 37 мес после облучения [38].

Применение химиотерапии, как этапа комбинированного лечения ретинобластом, впервые описанное в 1953 г., вошло в практику лечения больных чуть более 30 лет назад. В наши дни эффективность применения схем с карбоплатином доказана, к тому же карбоплатин имеет более низкую степень токсичности по сравнению с другими препаратами [32]. Перспективность препарата в сочетании с этопозидом при лечении ретинобластомы отмечается в ряде зарубежных работ [60, 70]. Для уменьшения связанного с лечением карбоплатином мутагенного риска Murray и соавт. [78] применяли интравитреальное введение карбоплатина в комплексе с дистанционной лучевой терапией.

Kingston и соавт. [64] считают недостаточно эффективным такой органосохраняющий вид лечения, как химиотерапия (карбоплатин, этопозид, винкристин) в сочетании с дистанционной лучевой терапией (4044 Гр в 2022 эквивалентных фракциях), в связи с тем, что хотя большинство пролеченных глаз удалось спасти, показатели остроты зрения были очень низкими.

Увеальная меланома является наиболее частой первичной злокачественной внутриглазной опухолью.

Для суммирования действия различных повреждающих опухоль факторов со стороны основания опухоли (ионизирующее излучение) и со стороны вершины лазерного прогревания, Линник Л.Ф. и соавт. [23] предложили использовать одновременно

Дистанционная лучевая терапия увеальных метастазов используется чаще и занимает 34 недели, но для пациентов с одиночными увеальными метастазами контактная

Таким образом, по различным данным, применение аппликационной

Поэтому в мире продолжаются исследования по разработке новых методов комбинированного лечения увеальных меланом. Так, использование предоперационной лучевой терапии в режиме среднего фракционирования по 4 Гр до суммарных очаговых доз в 20 Гр высокими энергиями в условиях экранированных здоровых тканей глазного яблока способствует уменьшению размеров опухоли, девитализации опухолевых клеток, оптимизации лечения и, таким образом, повышению выживаемости больных, улучшению качества жизни [5]. Однако другие авторы считают, что предоперационное облучение не влияет на выживаемость при увеальной меланоме [58].

До последнего времени вопрос о необходимости проведения лучевой терапии после энуклеации по поводу увеальных меланом остается в какой-то мере дискутабельным. Вайнштейн Е.С. и соавт. [11] проводили послеоперационную короткодистанционную рентгенотерапию в качестве профилактического противорецидивного лечения. Поглощенные дозы в мягких тканях орбиты составили 5060 Гр.

В последние десятилетия стали применяться узкие протонные пучки [48]. В НИИ глазных болезней им. Гельмгольца использовали облучение 70 МэВ (пик Брегга) крупными фракциями по 25 Гр за сеанс (разовая доза), время набора дозы составляло 23 мин. Суммарная доза при этом составляла 100120 Гр [10]. Однако у пациентов с большими опухолями в 90% возникают изменения в виде рубеоза радужки в среднем через 4 года после протонной лучевой терапии, что приводит к необходимости энуклеации из-за боли даже при хорошем локальном опухолевом контроле [56]. Для лечения больших опухолей перспективно использование других методов дистанционной лучевой терапии (фотонной, электронной), причем разовая доза независимо от метода, видимо, должна составлять > 3 Гр, так как для резистентных меланомных клеток это более эффективно, чем низкодозное фракционное облучение [69].

Метастатические опухоли хориоидеи являются относительно радиорезистентными, тем не менее дистанционная лучевая терапия является наиболее признанным методом лечения, суммарные дозы могут колебаться от 3040 Гр до 6070 Гр при обычном (2 Гр) или среднем режиме (3 Гр) фракционирования. По данным Rudoler и соавт. [82], постлучевая катаракта при лечении метастазов хориоидеи возникла лишь в 12% случаев, лучевая ретинопатия в 2,6%. В 16,3% случаев пациенты после лучевой терапии подвергаются энуклеации в связи с рецидивом опухоли [54]. Несмотря на успехи комбинированного лечения и совершенствование методик облучения, средняя продолжительность жизни больных с меланомой хориоидеи или меланомой кожи с метастазами в структуры глаза остается низкой, при диссеминации опухоли от 25 мес [86] до 14 мес [62].

2. Доброкачественные опухоли

Среди первичных новообразований орбиты доброкачественные сосудистые опухоли составляют почти 1/4 [7]. Лучевую терапию при капиллярных гемангиомах орбиты применяют в случаях инфильтративных форм. Разовая очаговая доза составляет 11,5 Гр, суммарная не должна превышать 10 Гр у детей и 20 Гр у взрослых [10].

Описан опыт лечения капиллярных гемангиом кожи век внутритканевой гамматерапией (иглами радия226).

Использование брахитерапии при лечении хориоидальных гемангиом, например, аппликацией кобальта60, уменьшает число рецидивов, однако чревато постлучевыми осложнениями, такими как пигментная миграция в макулярную область, субретинальный фиброз, атрофические рубцы [100].

Более щадящей методикой, по мнению Schlinger, Dejardins [85], при капиллярной гемангиоме является фракционное электронное облучение невысокими дозами. Zografos и соавт. [101] считают адекватной к местному контролю и ко вторичным изменениям сетчатки протонную лучевую терапию с суммарной очаговой дозой 16,418,2 Гр за 4 ежедневных фракции.

Лечение менингиом зрительного нерва задача нелегкая. Инфильтративно растущая опухоль не дает полной гарантии тотального хирургического удаления. Дополнительную лучевую терапию неоднократно обсуждали на страницах специальных изданий, и сегодня следует признать целесообразным ее проведение суммарной дозой не менее 50 Гр для предупреждения рецидивов при неполном удалении опухоли [63]. Lee и соавт. [68] наблюдали даже улучшение остроты зрения после лучевой терапии по поводу менингиомы зрительного нерва с прогрессирующим его падением до лечения лучевой терапией.

3. Лучевое и комбинированное лечение некоторых неопухолевых заболеваний органа зрения

3.1. Псевдоопухоли орбит

В настоящее время под термином "псевдотумор" понимают узкую группу заболеваний орбиты, имеющих общую морфологическую характеристику неспецифического хронического воспаления, но отличающихся патогенезом [28]. Среди многих классификаций наиболее распространенной является классификация Бровкиной А.Ф. [7, 28], по которой псевдотумор орбиты разделяется на первичный идиопатический миозит, дакриоаденит, очаговый или диффузный васкулит.

Учитывая умеренный ответ на системную кортикостероидную терапию, высокий уровень рецидивов (52%) и низкий уровень излечения у пациентов с псевдотумором [76], лучевая терапия может быть методом выбора при данной патологии. Разовые дозы 1 Гр, суммарные дозы доводят до 34 Гр.

3.2. Эндокринная офтальмопатия

Различаются следующие формы эндокринных офтальмопатий: тиреотоксический экзофтальм, отечный экзофтальм и эндокринная миопатия.

Первое отечественное сообщение о рентгенотерапии больных с отечным экзофтальмом принадлежит М.Л.Краснову и Б.И.Свядощ в 1960 г. [цит. по Бровкиной А.Ф. [7]]. Изза высокой радиочувствительности лимфоидных элементов на фоне медикаментозного лечения отечного экзофтальма назначают лучевую терапию орбитальных тканей в противовоспалительных дозах: вся курсовая доза в среднем около 6 Гр при фракционировании по 0,8 Гр подводится к орбите с одного височного поля, чем достигается концентрация дозы на большем объеме содержимого орбиты, а также щадится кожа век и конъюнктивы [7, 37].

Дистанционную гамматерапию и облучение с помощью линейного ускорителя электронами 16 МэВ начали применять при эндокринной офтальмопатии в начале 70х годов [47, 50]. Разовые очаговые дозы, по различным литературным источникам, колеблются в большом диапазоне, от 0,2 до 0,81,0 Гр на глубине 4,04,5 см. Суммарные очаговые дозы также имеют разброс от 2,0 до 8,010,0 Гр. Takahashi и соавт. [94] наблюдали хороший или умеренный ответ у 60% пациентов при облучении ретробульбарной клетчатки разовыми дозами 1 Гр до суммарных доз 20 Гр. Wilson, Prochoda [97] наблюдали пациентов с тиреоидной орбитопатией, пролеченных дистанционной лучевой терапией высокими энергиями в течение 8 лет и отмечали улучшение движения глазных яблок, а также уменьшение двоения.

Учитывая, что лечебный эффект от лучевой терапии у больных с отечным экзофтальмом достигается в основном за счет высокой чувствительности лимфоидных элементов к ионизирующему излучению, показателем к лучевой терапии следует считать стадию лимфоидной инфильтрации отечного экзофтальма.

3.3. Терминальная болящая глаукома

Проблема лечения глаукомы в мировой офтальмологии до сих пор остается ведущей. Несмотря на успехи в изучении нормальной физиологии внутриглазного давления, в медикаментозном лечении глаукомы в связи с появлением новых типов лекарственных препаратов [1, 2], а также постоянно совершенствующиеся типы хирургических и лазерных вмешательств [4, 15, 27, 31, 34], глаукома по-прежнему является одной из главных причин необратимой слепоты, причем в нашей стране отмечается резкое увеличение роли глаукомы среди причин первичной инвалидизации, доля которой возросла за последнее десятилетие с 12 до 20% [22].

По определению Нестерова А.П. [25], диагноз "терминальная глаукома" может быть установлен в случае полного отсутствия зрения или наличия светоощущения с неправильной проекцией света при условии сохранения хотя бы частичной прозрачности сред глаза. Обычно такие больные до появления болевого синдрома лечатся консервативно, а поскольку при его развитии медикаментозное лечение малоэффективно, то единственным средством становится хирургическое вмешательство.

По данным Gunalp и соавт. [61], глаукома стоит на 3 месте (после опухолей и туберкулезного поражения) среди причин, приведших к энуклеаций. А по данным Sigurdsson и соавт. [92], среди причин энуклеации, произведенных в Ирландии в 196492гг., терминальная болящая глаукома стоит на первом месте.

В настоящее время в офтальмологии ведущим является органосохраняющее направление. В нашей стране и за рубежом наиболее распространенными являются два направления в органосохраняющем хирургическом лечении терминальных глауком. Во-первых, это различные модификации фистулизирующих операций [20, 27, 35, 43]. Во-вторых, операции термического и лазерного [19] воздействия на ресничное тело с целью понижения секреции водянистой влаги.

Фистулизирующие операции привлекают офтальмохирургов несложной техникой и высокой эффективностью. Ведущей фистулизирующей операцией является синусотрабекулоэктомия по Cairns [43] и различные ее модификации. Однако после синусотрабекулоэктомии нормализация внутриглазного давления часто достигается не только оттоком водянистой влаги через перерезанные концы склерального синуса, но и за счет фильтрации ее из передней камеры через операционное отверстие под конъюнктиву, что в послеоперационном периоде может привести к образованию кистозных подушек, которые, по данным А.П. Нестерова и соавт. [26], обладают способностью к наружной фильтрации. К этой же группе относятся иридоциклоретракция по Краснову М.М. и операция дилатации супрацилиарного пространства с циклодиализом по Нестерову А.П., направленные на расширение угла передней камеры и активизирующие увеосклеральный отток водянистой влаги, а также операции склерангулореконструкции и глубокой склерэктомии [34], направленные на создание оттока водянистой влаги непосредственно в сосудистую систему глаза, минуя дренажную систему. Но и эти операции или их модификации имеют те же недостатки: способность к зарастанию фильтрующей зоны вследствие плотного прилегания поверхностного склерального лоскута или же опасностью наружной фильтрации.

Ко второй группе операций относят диатермокоагуляцию по Vogt в различных модификациях, а также криокоагуляцию. Механизм действия этих операций сводится к необходимости вызвать атрофию отдельных участков цилиарного тела либо к выключению питающих его сосудов с целью уменьшения скорости и объема образования водянистой влаги.

Воздействовать лазером на ресничное тело с целью гипотензивного эффекта впервые предложил Краснов М.М. [19]. Описано большое количество лазерных операций при глаукоме. В случае терминальной болящей глаукомы такие операции также считаются показанными [98], авторы отмечают уменьшение болевого синдрома и уменьшение внутриглазного давления до 30% от исходного [73].

Суммируя все вышесказанное, следует отметить, что традиционные методы хирургического лечения больных терминальными глаукомами дают возможность сохранить глаз в 9097% случаев. Эти факты послужили основанием к поиску таких методов хирургического лечения больных глаукомой, которые позволили бы уменьшить опасность заращения новообразованных путей оттока внутриглазного давления и оказывали бы комбинированное гипотензивное действие за счет устранения ретенции оттоку сразу на нескольких уровнях. К таким методам относится новое хирургическое гипотензивное вмешательство глубокая склерэктомия с ангулодилатацией [21].

Однако предпринимались попытки и нехирургического снятия болевого синдрома при терминальной глаукоме.

"Литические коктейли", состоящие из нейроплегика аминазина, аналгетика, антигистаминного средства, вводимые внутримышечно, внутривенно или перорально, нашли широкое применение для купирования острых приступов глаукомы [36, 59]. Однако, по литературным данным [17], литические смеси аминазина, димедрола и промедола, вводимые внутримышечно, оказались неэффективными у 30% больных терминальной глаукомой. Обнадеживающие результаты в купировании острых приступов терминальной глаукомы были получены при применении ретробульбарных инъекций аминазина [18, 83], когда через несколько часов после инъекции начинало снижаться внутриглазное давление, полностью исчезал болевой синдром, а через несколько дней пропадал и отек роговицы.

В конце 70х годов при терминальной болящей глаукоме стали применять лучевую терапию в виде рентгенотерапии для снятия болевого синдрома. Разные авторы рекомендовали различные методики и дозы. В 80е годы в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца дистанционную рентгенотерапию болящей глаукомы применяли с разовыми дозами 0,5 Гр, суммарными 4,56 Гр. Облучение 23 раза в неделю. В результате такого лечения у некоторых больных стихали боли, значительно уменьшался или исчезал отек роговицы и явления раздражения глаза. Таким образом, по мнению авторов [10], рентгенотерапия может позволить избежать энуклеации у большинства больных с терминальной болящей глаукомой.

Заключение

Современная лучевая терапия является важным, часто основным, а иногда единственно приемлемым методом в комбинированной терапии злокачественных, доброкачественных опухолей, а также широкого спектра неопухолевых заболеваний органа зрения. При различных видах лучевой терапии брахитерапии, дистанционной (фотонной, электронной) в ряде клинических ситуаций уже отработаны показания и определено место ионизирующей радиации в комбинированной терапии заболеваний органа зрения. Однако остается неясным и недостаточно изученным спектр методических и тактических вопросов при лучевом лечении часто встречающихся опухолей орбиты с учетом их гистологической принадлежности. Кроме того, чрезвычайный интерес представляют попытки применения лучевой терапии в комбинированном лечении псевдоопухолей орбиты, эндокринных офтальмопатий и особенно терминальной болящей глаукомы. В последнем случае исследования только начались. Расширение в последнее десятилетие материально-технической базы лучевой терапии и ее методических возможностей, с одной стороны, и органосохраняющее направление в терапии в офтальмологии с другой, позволяют надеяться на определенный прогресс в ближайшие годы в лечении терминальной болящей глаукомы. Данные обзора показывают, что несомненно важная роль лучевой терапии при лечении злокачественных новообразований глаза дополняется возрастающим ее значением в терапии неопухолевых заболеваний органа зрения.