Системное применение ГК при ревматических заболеваниях

Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова
Кафедра ревматологии ММА им. Сеченова

Несмотря на длительную историю использования ГК при ревматических заболеваниях, по-прежнему остается немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов, путей введения, длительности терапии, путей предотвращения побочных эффектов.

При ревматических заболеваниях широко применяются все основные варианты ГК-терапии:
1. Локальная (внутрисуставное, ректальное введение и др.)
2. Местная (мази, капли, аэрозоль)
3. Системная: низкие дозы высокие дозы альтернирующая терапия пульс-терапия "мини-пульс" терапия сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками).

При назначении ГК при ревматическом заболевании необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения.
В лечении ГК условно выделяют 5 основных фаз:
• Индукция: ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе примерно соответствующей 1 мк/кг/сут с 8 часовым интервалом.
• Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГК в утренние часы
• Снижение: скорость снижения зависит от дозы; возможен переход на альтернирующую терапию
• Поддерживающее лечение: минимально эффективная доза препарата
• Профилактика осложнений ГК-терапии (начинается с фазы индукции).

Обычно доза ГК варьирует от 40 мг до 100 мг (0,5 мг/ кг/сут - 1,5 мг/кг/день в пересчете на пр еднизолон). В начале дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы. Лечение ГК необходимо проводить только по строгим показаниям. При этом не только врач, но и больной должны быть детально информированы о всех достоинствах и недостатках ГК-терапии. В процессе лечения врач должен стремиться использовать ГК короткого действия, в оптимальной дозе и по возможности не назначать эти препараты на срок, более длительный, чем это необходимо для контролирования активности болезни. Однако при наличии явных показаний, ГК следует назначать как можно раньше, не пытаясь использовать вначале более "мягкие" методы лечения. В случае необходимости длительного применения ГК следует стремиться как можно быстрее перейти на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГК-терапии. Подбор начальной дозы ГК, длительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания. В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник сохраняется у больных, получавших ГК даже в небольшой дозе (10 мг/сут в течение 3 нед и более), длительное время (до 1 года) после отмены препарата. При развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств, эти больные должны получать заместительную терапию ГК.
Таблица 1. Основные показания к системному применению ГК при ревматических заболеваниях

Большое значение может иметь начальная и особенно поддерживающая доза преднизолона и время назначения препарата. Имеются данные об отсутствии существенного угнетения оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, если доза преднизолона не превышает 5 мг/сут. Развитие побочных реакций на фоне лечения ГК достоверно чаще развивается у больных, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Можно полагать, что снижение общей дозы преднизолона и оптимальное время приема препарата может позволить снизить риск развития побочных эффектов, например подавление функции остеобластов (ОБ), поскольку ГК подавляют ОБ зависимым от дозы образом. Например, имеются данные о том, что ночной прием ГК (в 2 ч ночи) позволяет снизить уровень ИЛ-6 (важного медиатора воспаления и костной резорбции при РА) в такой же степени, как и введение 15 - 20 мг ГК утром за 24 ч до исследования. Эти данные позволяют предположить, что лечение низкими дозами ГК может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.
В настоящее время получены данные о том, что хронизация воспаления у больных РА, а возможно и другими аутоиммунными заболеваниями, может быть связана с дефектами на уровне оси ГГН. При изучении экспериментальной модели артрита у крыс, установлено, что хронический эрозивный артрит можно индуцировать только у самок крыс линии Lewis, в то время как у родственных линий крыс Fisher развиваются минимальные транзиторные воспалительные изменения в суставе.

Единственным различием этих линий мышей являются нарушение в системе ГГН. Так, у мышей линии Lewis, в отличие от крыс Fisher, выявлено снижение уровня и РНК кортиколиберина в гипоталамусе, ослабление синтеза кориколиберина, кортикотропина и кортизола в ответ на иммунизацию мембраной стрептококка. При этом введение кортизола крысам Lewis после антигенной стимуляции предотвращает развитие артрита, а введение ингибитора кортикоидных рецепторов крысам Fisher вызывает развитие у последних тяжелого воспалительного поражения суставов. Сходные нарушения обнаружены и при РА. Описан больной РА, у которого после удаление кортизол-секретирующей аденомы, наблюдалось обострение заболевания. У больных PA отмечено отсутствие суточных колебаний концентрации кортизола в сыворотке крови, неадекватный синтез кортизола в ответ на стрессорные стимулы и низкий базальный уровень этого гормона, не соответствующий выраженности воспалительного процесса. У больных активным нелеченным РА отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГК, чем у больных без дефекта оси ГГН.
Интересные результаты получены недавно при изучении связи между клинической эффективностью ГК и временем назначения препаратов с учетом их фармакокинетики и суточных колебаний уровня кортизола и цитокинов. До последнего времени считалось, что прием ГК в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 ч ночи с пиком в 8 ч утра и возвращается к базальному уровню к 12 ч дня. Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. Предполагают также, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных PA. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 - 4 ч утра. Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 - 7 ч утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. С другой стороны, судя по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 - 3 ч, продолжительность полужизни составляет 2 - 3,5 ч, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 ч. Недавно появились данные о том, что назначения ГК (5 - 7,5 мг) ночью (примерно в 2 ч ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи и утренней концентрации ИЛ-6, по сравнению со стандартным приемом ГК в утренние часы.
Системное применение ГК относится к числу наиболее эффективных методов фармакотерапии некоторых ревматических заболеваний, позволивших существенно улучшить прогноз и продолжительность жизни пациентов. Основные показания к системному применению ГК в ревматологии суммированы.
Существует ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых системное применение ГК не целесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития тяжелых осложнений. К ним относятся остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника, фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии, инфекционные артриты, а также феномен Рейно и склеродермический фиброз.

Таблица 2. Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях

Пульс-терапия

В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз ("мегадоз") ГК.
Этот метод получил название "пульс-терапии". Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним обычно подразумевают быстрое (в течение 30 - 60 мин) внутривенное введение больших доз ГК (около 1000 мг в пересчете на МП) 1 раз в день на протяжении трех суток. Наиболее часто при проведении пульс-терапии используют МП в виде раствора гемисукцината натрия, реже дексаметазон.
При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень МП в плазме при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами МП было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что МП обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства МП, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии. Пульс-терапия приводит к снижению уровня кортизола, что отражает супрессию надпочечников, однако функция надпочечников восстанавливается в течение примерно 4 нед.
Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают Е. Cathcart et al., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК.
Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания.
Появились сообщения о эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных РА,

а также резистентной тромбоцитопенической пурпурой. Показания к пульс-терапии ГК приведены в таб.2.

Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия ГК - метод лечения, заключающийся в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Целью альтернирующей терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической эффективности. Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГК должна обсуждаться у всех больных, которым планируется длительное лечение ГК (более нескольких нед). Показано, что альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите, хронических дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме. Однако при системных ревматических заболеваниях такая тактика лечения, как правило, не эффективна.

Таблица 3. Одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК