Статины: достижения и новые перспективы

К.м.н. Л.М. Доборджгинидзе, профессор Н.А. Грацианский
Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва

Последние годы знаменуются заметными успехами в понимании патогенеза атеросклероза и острых коронарных синдромов, в разработке методов коррекции нарушений липидного спектра крови и, соответственно, – в профилактике ишемической болезни сердца (ИБС). Достигнутый прогресс в немалой степени связан с внедрением в клиническую практику гиполипидемических препаратов, относящихся к группе статинов – по механизму действия являющихся ингибиторами ГМГ–КоА редуктазы. Причем постоянно раскрываюся все новые и новые благоприятные эффекты этих средств.

Первые ангиографические исследования

Многие годы считалось, что возникновение инфаркта миокарда связано с прогрессивным ростом атеросклеротической бляшки, которая настолько суживает просвет, что почти полностью перекрывает кровоток, и гиполипидемическая терапия проводилась в надежде на то, что с помощью снижения уровней липидов удастся добиться регрессии коронарного атеросклероза. Это положение нашло отражение в дизайне первых, так называемых ｫангиографическихｻ исследований статинов, проведенных в начале 90х годов: MARS [1], CCAIT [2], MAAS [3], PLAC1 [4]. Они были предприняты для оценки влияния статинов на прогрессирование коронарного атеросклероза и характеризовались ограниченным числом включенных больных и относительно небольшой продолжительностью (табл. 1). Результаты этих исследований оказались парадоксальными. Наряду с единичными случаями бляшек терапия статинами по сравнению с группой контроля в среднем сопровождалась небольшим, но достоверным замедлением прогрессирования стенозов коронарных артерий, но небольшое (0,030,06 мм в абсолютном выражении) отличие в изменениях диаметра просвета сосуда не могло объяснить значительного (на 2442%) снижения кардиальных событий.

Нестабильная бляшка и ее роль в возникновении острых коронарных синдромов

Несоответствие между анатомическими изменениями и клиническим эффектом статинов привлекло внимание к функциональному состоянию сосудистой стенки и строению атеросклеротической бляшки. Было установлено, что для возникновения острых коронарных синдромов (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда) важна не выраженность стеноза коронарной артерии, а особенности состава бляшки [5]. Оказалось, что инфаркт миокарда чаще возникает на месте разрыва так называемой ранимой бляшки (о ее особенностях см. ниже), которая не обязательно вызывает значимое стенозирование просвета сосуда и может даже не распознаваться при коронарной ангиографии. Показано, что 8090% инфарктов миокарда связано с разрывами бляшек, суживающих просвет коронарной артерии менее чем на 70% [6].

В гистопатологических и иммуногистохимических исследованиях было установлено, что ранимая бляшка отличается от стабильной, стенозирующей просвет коронарной артерии бляшки большим липидным ядром, тонкой фиброзной покрышкой и высоким содержанием воспалительных клеточных элементов (Тлимфоциты, моноциты и макрофаги) [7,8]. Тонкая фиброзная покрышка ранимой бляшки слабый барьер между кровью с ее свертывающими факторами и тромбогенными составляющими (например, тканевой фактор) липидного ядра. Эрозия или разрыв покрышки (спонтанный, случайный или вследствие событий триггеров) с последующим тромбозом приводит к возникновению острого коронарного синдрома: нестабильной стенокардии при частичной окклюзии просвета и инфаркту миокарда в случае полной окклюзии просвета коронарной артерии [5]. В свете этих данных благоприятный клинический эффект статинов, показанный впервые в ангиографических исследованиях, рассматривается, как результат стабилизации ранимых бляшек.

Крупные исследования с клиническими конечными точками

Проспективные плацебоконтролируемые клинические исследования с применением статинов, проведенные в середине 90х годов, отличались от предшествующих ангиографических исследований большим количеством участников (несколько тысяч), длительностью (56 лет) и ставили своей целью снижение клинических конечных точек (анализируемые события, по которым судят об эффективности того или иного вмешательства): коронарных событий (инфаркт миокарда, коронарная смерть) и даже случаев смерти от всех причин (табл. 2).

Результаты этих исследований оказались впечатляющими и изменили существующее до этого представление о возможностях гиполипидемической терапии: значительное (на 25–35%) снижение уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на фоне применения статинов (симвастатин, правастатин, ловастатин) сопровождалось достоверным снижением фатальных и нефатальных кардиальных событий без увеличения или со снижением общей смертности. Благоприятный эффект статинов на клинические конечные точки был получен как у больных ИБС – (4S [9], CARE [10], LIPID [11], так и у лиц без признаков ИБС (WOSCOPS – [12], AFCAPS/TexCAPS [13]), не только у лиц с выраженной гиперхолестеринемией, но и при относительно невысоком уровне ХС ЛПНП (табл. 2).

Снижение не только сердечной, но и общей смертности на фоне длительной терапии статинами, продемонстрированное в проспективных плацебоконтролируемых клинических исследованиях, окончательно развеяло все сомнения в безопасности гиполипидемических препаратов в целом и статинов в частности. Исходя из результатов этих исследований, при наличии гиперлипидемии применение статинов не только у больных ИБС, но у и лиц без признаков ИБС, но с высоким риском возникновения сердечнососудистых событий следует считать не только оправданным, но и обязательным [14,15].

О начале применения статинов в период обострения ИБС

Благоприятный клинический эффект статинов у больных со стабильным течением ИБС послужил отправной точкой исследований с назначением ингибиторов ГМГКоА редуктазы в период обострения заболевания, т.е. у больных с острыми коронарными синдромами.

Известно, что на протяжении нескольких недель после инфаркта миокарда концентрация липидов в крови ниже их обычного уровня. Но в первые сутки после возникновения острого коронарного синдрома концентрация липидов еще не успевает измениться и соответствует истинному ее значению у больного. Назначение статинов в стационаре, когда больной психологически наиболее восприимчив к рекомендациям лечащих врачей, может увеличить количество пациентов, регулярно принимающих эти средства после выписки из стационара. Но это только наиболее практически важная, но не единственная причина назначения статинов при острых коронарных синдромах.

Данные (в основном экспериментального характера), накопленные к настоящему времени, указывают, что статинам свойственны так называемые ｫнелипидныеｻ или ｫплеотропныеｻ эффекты, которые способны оказать положительное влияние на различные звенья патогенеза атеросклероза [16]. Имеются сообщения об улучшении на фоне приема ингибиторов ГМГКоА редуктазы функции эндотелия [17], уменьшении концентрации провоспалительных цитокинов [18] и Среактивного белка [19],

снижении количества макрофагов и секреции ими металлопротеиназ и тканевого фактора [20], подавлении накопления эфиров холестерина в макрофагах и образования пенистых клеток [21], влиянии на пролиферацию гладкомышечных клеток (которое оказалось разнонаправленным у разных статинов) [22], влиянии на тромбообразование [23] через снижение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена и размера области тромба.

Как подтверждение возможной роли плеотропных эффектов статинов в снижении риска сердечнососудистых событий многие рассматривают раннее проявление благоприятного клинического эффекта статинов: через 6 месяцев после начала лечения в WOSCOPS, и через 7 месяцев для фатальных и нефатальных инфарктов в LIPID. Считается, что само по себе снижение уроней липидов сказалось бы на клиническом течении заболевания существено позже. Это предположение основывается на результатах исследования POSCH 1 [24]. В этом исследовании снижение уровней ХС (на 23%) и ХС ЛПНП (на 38%) у больных ИБС с гиперлипидемией было достигнуто без лекарственного вмешательства с помощью хирургической процедуры выключения из пищеварения части тонкого кишечника. Это снижение сопровождалось уменьшением числа коронарных конечных точек (случаи смерти от ИБС и инфаркты миокарда) на 35%, но через 10 лет наблюдения, а проявилась эта положительная тенденция только через 5 лет жизни человека со сниженным уровнем ХС ЛПНП.

Признание разрыва ранимой бляшки (наиболее вероятно вследствие ослабления ее оболочки продуктами воспалительных элементов) основным патофизиологическим механизмом, инициирующим острые коронарные синдромы и способность ингибиторов ГМГКоА редуктазы воздействовать на различные патогенетические звенья его возникновения, послужило еще одним аргументом в пользу применения статинов в острой стадии ИБС.

Изучению безопасности и эффективности статинов у больных с острым коронарным синдромом в разные сроки после его возникновения посвящено несколько исследований, большинство из которых еще не завершены, но результаты одного из них MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) недавно были опубликованы [25]. В этом исследовании 3086 больных 18 лет и старше в первые 2496 часа после возникновения ОКС (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) случайным образом были рандомизированы к приему плацебо или аторвастатина в дозе 80 мг/сутки в течение 16 недель. Первичными конечными точками были: смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с реанимацией, документированная повторная симптоматическая ишемия с необходимостью повторной госпитализации. Средний уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 40% до 72 мг/дл, что существенно ниже целевого значения ХС ЛПНП, рекомендуемого больным ИБС существующими руководствами (менее 115 или 100 мг/дл, 3,0 или 2,6 ммоль/л) [14,15]. Общее количество первичных конечных точек в группе аторвастатина оказалось достоверно меньше, чем в группе плацебо (14,8 и 17,4% соответственно, p=0,048) за счет достоверного снижения риска документированной симптоматической ишемии с необходимостью повторной госпитализации: 6,2% в группе аторвастатина и 8,4% в группе плацебо, p=0,02. Эти данные прежде всего свидетельствуют о безопасности начала терапии ингибиторами ГМГКоА редуктазы, приводящей к выраженному снижению уровней липидов, в период госпитализации в связи с развитием острого коронарного синдрома, и о способности статинов (в частности аторвастатина) благоприятно влиять на прогноз непосредственно после обострения ИБС.

Влияние статинов на риск коронарных событий у больных с сахарным диабетом

Известно,

что сахарный диабет является важным фактором риска ИБС, а сердечнососудистые заболевания основная причина смертности больных сахарным диабетом. Результаты крупных клинических исследований: DCCT (The Diabetes Complications and control Trial) [26] у больных с диабетом 1 типа и UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) [27] у больных с диабетом 2 типа убедительно показали, что интенсивный контроль за уровнем глюкозы достоверно снижает риск микрососудистых осложнений диабета, но не оказывает значимого влияния на макрососудистые осложнения и общую смертность.

В отличие от гипогликемических препаратов, применение ингибиторов ГМГКоА редуктазы ассоциируется с положительным эффектом на риск сердечнососудистых осложнений у больных с сахарным диабетом. Скандинавское исследование 4S наиболее известное исследование по оценке влияния длительной терапии препаратом из группы статинов (симвастатином) на риск коронарных событий у больных ИБС. В ретроспективно выделенной подгруппе больных ИБС с сахарным диабетом (n=202) применение симвастатина снизило риск основных коронарных событий (коронарной смерти и не фатального инфаркта миокарда) на 55% (p=0,002), а у больных ИБС без сахарного диабета на 32% (р=0,0001), общая смертность на 43% и 29% соответственно [9] . Когда результаты этого исследования были проанализированы с применением новых диагностических критериев Американской Диабетической Ассоциации, оказалось, что риск коронарных событий снизился на 42% (р=0,001) у больных с диабетом (n=251) и на 38% (р=0,003) у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам (n=343). Таким образом, в 4S было получено первое, основанное на результатах многоцентрового рандомизированного исследования указание на то, что снижение общего ХС и ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных диабетом, страдающих ИБС. Было продемонстрировано также, что абсолютная польза снижения липидов и липопротеинов у диабетиков выше, чем у лиц без диабета.

Результаты 4S были подтверждены в исследовании CARE, в котором у 976 больных с диабетом (23% от общего количества включенных в исследование) при длительной терапии правастатином риск коронарных событий снизился на 25% (p=0,001), у больных ИБС без диабета на 23% (p=0,012) [10]. В AFCAPS включались практически здоровые люди с нерезко повышенным уровнем ХС ЛПНП, у части из которых уже были признаки сахарного диабета. И в этом исследовании уменьшение числа осложнений атеросклероза (сумма случаев смерти от ИБС, инфарктов миокарда и нестабильной стенокардии) было более выраженным у больных с диабетом ( 43% по сравнению с 26% у лиц без диабета) [13]. Таким образом, применение статинов оказалось эффективным и в первичной профилактике ИБС при диабете с умеренно повышенным ХС ЛПНП.

Эти данные позволяют рассматривать ингибиторы ГМГКоА как препараты выбора для гиполипидемической терапии при первичной и вторичной профилактики ИБС у больных с диабетом или нарушенной толерантностью к углеводам.

Благоприятный эффект статинов у пожилых

Участники приведенных выше крупных клинических исследований относились к разным возрастным группам (от 21 до 75 лет), но снижение риска кардиальных событий на фоне терапии не зависело от возраста пациентов, а в ряде случаев благоприятный эффект статинов у лиц старше 6065 лет был даже более выражен, чем у лиц среднего возраста. Уже в 4S было обнаружено, что симвастатин действовал одинаково благоприятно у больных моложе 60 лет и старше этого возраста: в обеих возрастных группах с одинаковой достоверностью снизился риск смерти от всех причин (p<0,01) и="" основных="" коронарных="" событий=""><0,0001). в="" исследовании="">CARE на фоне приема правастатина риск сердечнососудистых событий (сердечнососудистая смертность,

нефатальный инфаркт миокарда, количество хирургических вмешательств на коронарных артериях) у больных 6575 лет снизился на 32%, а у пациентов моложе 65 лет на 19% [28].

Достоверное снижение кардиальных событий на фоне приема статинов у людей пожилого возраста имеет важное значение, т. к. лица старше 65 лет составляют основную массу больных ИБС. Вклад острых коронарных синдромов (нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда) в заболеваемости и смертности пожилых весьма существенен. Показано, что частота новых и повторных случаев острого коронарного синдрома в возрасте старше 65 лет по сравнению с возрастной группой 4564 года в 2 раза выше среди мужчин и более чем в 4 раза среди женщин [29]. Однако положительное влияние статинов у лиц старшего возраста снижением риска только коронарных событий не ограничивается. Анализ результатов крупных исследований (к сожалению, большинства из них ретроспективный) показал, что эти средства способны уменьшить и риск возникновения цереброваскулярных событий, в том числе инсультов. Как известно, наряду с ИБС эти события важнейшая причина инвалидизации пожилых людей.

Влияние статинов на риск развития мозговых инсультов

Инсульты занимают третье место после ИБС и новообразований среди причин заболеваемости и смертности населения развитых стран. Последствия инсульта, как правило, очень серьезны: от нарушения речи, чувствительности и двигательной активности, психических расстройств до летального исхода. Инсульт нарушает привычный уклад жизни не только больного, но и его семьи.

Если роль повышения общего ХС, как фактора риска ИБС, не вызывает сомнений, то ассоциация ХС с риском мозгового инсульта неоднозначна и зависит от характера последнего. Например, метаанализ 45 проспективных исследований с общим количеством инсультов 13000 у 450000 включенных больных, не выявил четкой взаимосвязи между уровнем общего ХС крови и частотой возникновения мозговых инсультов [30]. Но когда учитывается характер инсульта (ишемический или геморрагический) картина меняется.

В крупном проспективном эпидемиологическом исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) уровень общего ХС положительно коррелировал с риском атеротромботического инсульта и отрицательно с риском геморрагического инсульта [31]. Положительная ассоциация общего ХС с риском негеморрагического инсульта была обнаружена и при анализе частоты инсультов в 7 популяциях из Азии [32]. В проспективном исследовании, в которое были включены свыше 11000 больных ИБС, риск возникновения ишемического инсульта и преходящих ишемических атак увеличивался по мере роста концентрации общего ХС и ХС ЛПНП и снижения уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [33].

Обратная связь между уровнем ХС ЛПВП и риском ишемического инсульта была подтверждена в исследовании Northern Manhattan Stroke Study [34]. Изучение концентрации ХС ЛПВП у 539 больных с впервые возникшим ишемическим инсультом и 905 подобранных по возрасту, полу, расе и этнической принадлежности контрольных лиц показало, что после поправки на другие факторы риск ишемического инсульта при уровне ХС ЛПВП 35 мг/дл был достоверно ниже. Причем защитный эффект ХС ЛПВП (как минимум, свыше 35 мг/дл) в отношении риска ишемического инсульта был наиболее выражен у лиц 75 лет и старше (относительный риск 0,51; 95% доверительный интервал 0,270,94) [34]. Таким образом уровни липидов хоть и не так строго, как с ИБС, но тем не менее достоверно связаны с риском развития ишемических инсультов.