Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы

Игорь Вячеславович Смоленов
Кафедра клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) используются в лечении бронхиальной астмы (БА) уже около 30 лет и составляют основу долговременной терапии этого заболевания [1–3]. ИГКС способны уменьшать выраженность симптомов БА [4], подавлять активность аллергического воспаления [5], снижать бронхиальную гиперреактивность [6], увеличивать показатели легочной функции [7], восстанавливать нормальную переносимость физических нагрузок [8], улучшать качество жизни больных и членов их семей [9], уменьшать число пропусков школы и работы [10]. Показано, что увеличение объема потребления ИГКС пациентами с БА приводит к значительному снижению числа обострений и госпитализаций [11].

Превосходство ИГКС в клинической эффективности над другими группами противовоспалительных средств не вызывает сомнения. Однако продолжаются дискуссии относительно того, как рано необходимо начинать терапию этими препаратами. В значительной степени ответ на этот вопрос следует из наших сегодняшних представлений о безопасности ИГКС.

Изучению безопасности ИГКС в последние годы были посвящены сотни исследований. При этом основное внимание уделялось их возможным системным побочным эффектам – угнетению функционального состояния надпочечников [12, 13], снижению скорости линейного роста детей [14], влиянию на структуру костной ткани и маркеры остеогенеза [15], воздействию на метаболизм липидов [16], риску развития синдрома Кушинга [17].

Местные побочные эффекты, обусловленные влиянием ИГКС на кожу и слизистые дыхательных путей (периоральный дерматит, кандидоз полости рта, дисфония, першение в горле и кашель после ингаляции), также привлекали внимание исследователей [18].

Убедительно доказано, что долговременная терапия ИГКС не приводит к значимому изменению структуры костной ткани, не влияет на липидный обмен, состояние иммунной системы, не повышает риск развития субкапсулярной катаракты. Однако вопросы, касающиеся потенциального воздействия ИГКС на скорость линейного роста детей и состояние гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, продолжают обсуждаться.

Влияние ИГКС на скорость линейного роста детей

Несмотря на большое количество публикаций, касающихся влияния ИГКС на скорость линейного роста (СЛР), до сих пор не существует единого мнения относительно методологии проведения подобных исследований. Опубликованные работы сильно различаются по дизайну, выбору препаратов и режимов их дозирования, длительности наблюдения, способам измерения роста детей. Кроме того, достаточно широко варьируют и критерии отбора пациентов: их возраст, пол, тяжесть астмы, наличие сопутствующих заболеваний, иная одновременно проводимая терапия, в том числе прием системных глюкокортикостероидов (ГКС). Очевидно, что при наличии такого числа факторов неопределенности делать однозначные заключения о влиянии лекарственных средств на рост детей достаточно сложно.

Факторы, влияющие на СЛР

Недавно J. Price et al. [19] впервые представили полный перечень факторов, которые могут оказывать непосредственное влияние на СЛР ребенка и обязательно должны учитываться при проведении подобных исследований.

К числу таких факторов относят возраст ребенка, пол, вес при рождении, этническую группу, характер питания, социально_экономический статус, наличие ряда врожденных заболеваний и психосоциальных лишений, экспозиции табачного дыма, а также применение системных и топических ГКС.

При оценке влияния ИГКС на СЛР детей важным является учет сезонных и циркадианных колебаний роста, ростовых скачков, возникающих в определенные возрастные периоды (особенно в пубертатный период). У больных БА существенное влияние на СЛР оказывают такие факторы, как возраст возникновения первого эпизода свистящего дыхания, тяжесть симптомов БА и степень контроля БА.

Методологические вопросы

J. Price et al. [19] сформулировали также минимальный перечень требований к исследованиям, оценивающим влияние лекарственных средств на СЛР у детей:

• продолжительность исследования не менее 12 мес с 6-месячными периодами наблюдения до начала и после завершения терапии изучаемым препаратом, что позволяет избежать влияния на результаты ростовых скачков и сезонных колебаний роста у детей;

• измерение роста подготовленным исследователем с использованием метода стадиометрии;

• обязательный учет факторов, оказывающих влияние на СЛР;

• наличие контрольной группы.

При этом в зависимости от контрольной группы все исследования могут быть классифицированы на 4 типа.

1-й тип – сравнение с плацебо (данный дизайн исследования рекомендован FDA). Однако существуют этические и статистические ограничения для подобных исследований. Они могут включать только больных с легкой или среднетяжелой БА, а выбывание больных из группы плацебо из-за развития обострений приводит к нарушению сопоставимости групп по тяжести заболевания.

2-й тип – сравнение с нестероидными средствами для долговременной терапии астмы (кромонами или бета2-агонистами длительного действия), не оказывающими прямого влияния на СЛР. Данный тип исследований также применим только для больных с легкой и среднетяжелой БА. Кроме того, у пациентов, получающих нестероидные препараты, чаще развиваются обострения, что требует более частого назначения курсов системных ГКС.

3-й тип – сравнительное исследование нескольких ИГКС между собой.

Данный дизайн может применяться у пациентов с тяжелой БА. Он позволяет выбрать ИГКС, обладающий наименьшим влиянием на СЛР. Однако такой дизайн не позволяет оценить абсолютное влияние конкретного препарата на линейный рост.

Общий недостаток всех этих типов исследований – тот факт, что дети на протяжении не менее 12 мес должны получать фиксированную дозу ИГКС (в реальной практике доза титруется в зависимости от эффекта). В результате часть больных может получать неадекватную, часто более высокую, чем необходимо, дозу ИГКС. Это может приводить к повышению риска системных эффектов ИГКС и их более существенному влиянию на СЛР.

Чтобы избежать данной проблемы, был предложен 4_й тип исследований – наблюдательные исследования “реальной жизни”, когда доза ИГКС может изменяться в зависимости от клинической ситуации, а в качестве конечных точек рассматривается не только СЛР, но и конечный рост, которого достигает пациент.

Результаты исследований

J. Price et al. [20] провели критический обзор публикаций, посвященных влиянию ИГКС на показатели линейного роста детей. В 4 базах данных (Medline, Embase, Derwent Drug File и Biosis Previews) за 1966–2001 гг. представлено 362 публикации по данной тематике. 344 исследования (95%) были исключены из дальнейшего анализа, поскольку они не удовлетворяли минимальным критериям качества (длительность не менее 12 мес, использование стадиометрии, наличие контрольной группы). При этом 3 исследования были классифицированы как относящиеся к 1-му типу, 5 – ко 2-му, 3 – к 3-му и 9 – к 4-му типу (2 исследования соответствовали критериям 2 различных типов).

В одном [21] из трех отобранных плацебоконтролируемых исследований (тип 1) было показано, что скорость роста детей с легкой БА была сходной при назначении плацебо и ИГКС (табл. 1). Напротив, в двух других исследованиях [22, 23] были выявлены существенные различия между группами, при этом дети, получающие плацебо, росли быстрее, чем дети, которым были назначены ИГКС. Интересным представляется факт, что флютиказона пропионат (ФП) – препарат, обладающий наименьшей биодоступностью и наилучшим соотношением эффективность/безопасность, в дозах 100 и 200 мкг/сут продемонстрировал отсутствие влияния на линейный рост детей.

Результаты трех [23, 26, 27] из пяти исследований 2_го типа (табл. 2) свидетельствуют, что дети, получавшие терапию ИГКС, росли чуть медленнее, чем те, которым были назначены нестероидные противовоспалительные препараты (различия 1,3–1,4 см в год).

В двух других исследованиях [24, 25] не было установлено достоверных различий в скорости роста между детьми, лечившимися ФП в дозе 200 мкг/сут или кромогликатом натрия. При этом будесонид оказывал более выраженное влияние на линейный рост детей, чем ФП. Снижение скорости роста детей было также отмечено во всех исследованиях, включавших беклометазона дипропионат (БДП).

Таблица 1. Исследования, посвященные влиянию ИГКС на рост детей (сравнение с плацебо)

Изучению влияния различных ИГКС на рост детей (тип 3) посвящено три исследования [24, 28, 29]. Несомненным недостатком двух из них является то, что они включали детей, находящихся в пубертатном периоде, что могло оказать определенное влияние на полученные результаты (табл. 3).

В этих работах проводилось сравнение ФП с будесонидом и БДП. Во всех исследованиях продемонстрировано, что ФП меньше влияет на СЛР пациентов, хотя различия не достигали порога, свидетельствующего о существенной клинической значимости (1 см/год).

При анализе исследований “реальной жизни” (4-го типа) было установлено, что ни один из ИГКС не оказывает влияния на конечный рост пациентов [30–38].

Таким образом, можно сделать вывод, что ИГКС при назначении в средних и высоких дозах способны уменьшать СЛР детей с БА в среднем на 0,8–1,3 см/год. Данный феномен проявляется преимущественно в первые два года лечения [20]. По способности влиять на линейный рост детей между ИГКС существуют достоверные различия, при этом ФП в дозах 100 и

200 мкг/сут оказывает наименьшее воздействие на данный показатель.

Долговременная и краткосрочная терапия ИГКС не оказывает влияния на конечный рост пациентов.

Влияние ИГКС на функцию надпочечников

Уровень кортизола в плазме поддерживается секрецией надпочечников и регулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ). В течение дня уровень кортизола колеблется в диапазоне 100–300 нмоль/л. Ночью происходит выброс АКТГ, приводящий к утреннему возрастанию плазменной концентрации кортизола до 1000 нмоль/л. Существуют индивидуальные различия во времени, когда отмечается максимальная активность надпочечников, но обычно пик концентрации кортизола приходится между 6 и 10 ч утра.

Для оценки функции надпочечников используются различные методы.

Традиционно в качестве скрининга для выявления угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы используется однократное определение уровня сывороточного кортизола в утренние часы. Однако существует вероятность, что утренний подъем концентрации кортизола может быть пропущен, особенно если он возникает позже 8 ч утра. Измерение уровня кортизола в сыворотке в ночное время позволяет оценить базальную секрецию надпочечников, однако физиологическое значение этого показателя не вполне ясно [39].

Таблица 2. Исследования, посвященные влиянию ИГКС на рост детей (сравнение с нестероидными средствами)

Таблица 3. Исследования, посвященные влиянию ИГКС на рост детей (сравнение различных ИГКС)

Наиболее удобным и информативным тестом считается проба с кортикотропином [40]. Результат теста считается нормальным, если отмечается возрастание уровня кортизола в плазме на 220 нмоль/л или регистрируется пик кортизола ЎЭ500 нмоль/л. Многочисленными исследованиями показано, что назначение ИГКС в низких и средних дозах не оказывает влияния на уровень кортизола в утренние часы [41–44]. При использовании высоких доз ИГКС отмечается умеренное снижение кортизола в сыворотке, которое менее выражено при применении ФП, чем БДП [45]. В ряде исследований продемонстрировано снижение ночного уровня кортизола в моче или крови при назначении 400 мкг/сут БДП [46], но клиническое значение этого неясно.

В июне 2002 г. впервые были описаны 4 случая развития острого надпочечникового криза у больных БА, длительно получавших высокие дозы ИГКС (1 взрослый и 3 детей 7–9 лет) [47]. Клинические случаи надпочечникового криза у детей достаточно похожи. Трое детей со среднетяжелой БА в течение длительного времени (от 5 мес до 5 лет) получали высокие дозы ИГКС (БДП 2000 мкг/сут, ФП 500–2000 мкг/сут). Основанием для назначения ИГКС явился вариант заболевания, охарактеризованный как “сложная для контроля астма”. Во всех случаях развивались судороги на фоне гипогликемии (1,3–1,8 ммоль/л).

Один из этих пациентов поступил в коме. Во всех случаях внутривенное введение глюкозы и системных ГКС привело к быстрому улучшению состояния детей. Уровень кортизола в сыворотке был низким. Проведение пробы с кортикотропином позволило сделать заключение о вторичной супрессии надпочечников. При этом в течение предшествующего года один пациент принимал преднизолон в дозе 20 мг/сут на протяжении лишь 15 дней, остальные дети системных ГКС не получали. Авторами [47] сделан вывод о возможной связи между приемом высоких доз ИГКС и развитием надпочечникового криза. Развитие гипогликемии объясняется снижением запасов гликогена в печени, а также усилением гипогликемического эффекта инсулина в условиях дефицита кортизола.

Не вполне понятно, что послужило основанием для назначения столь высоких доз ИГКС детям со среднетяжелой БА, у которых в предшествующий год не было тяжелых обострений. При этом предписанная доза ФП существенно превышала не только официальные рекомендации компании-производителя (до 400 мкг/сут),

но и международные рекомендации [1, 3].

Клинические проявления острого надпочечникового криза у мужчины 33 лет были иными [47]. Он обратился с жалобами на повышенную утомляемость, потливость, снижение переносимости физических нагрузок. Мужчина также страдал “сложной для контроля” БА и на протяжении предшествующих 3 лет получал ФП в дозе 1000–2000 мкг/сут, системных ГКС не принимал. Пиковая скорость выдоха (ПСВ) находилась в диапазоне 500–720 л/мин. Пациент был профессиональным спортсменом и не мог тренироваться и выступать при более низких значениях ПСВ. При выполнении пробы с кортикотропином были выявлены низкий уровень базального кортизола (69 нмоль/л при норме >200 нмоль/л) и недостаточное возрастание его уровня после стимуляции (до 256 нмоль/л при норме >500 нмоль/л). Через 3 нед после замены ФП на будесонид и снижения дозы препарата до 800 мкг/сут у пациента остро возникли тошнота, рвота, боли в животе, утомляемость, головокружение, снижение АД до 90/50 мм рт. ст.

После введения гидрокортизона состояние улучшилось, АД возросло до 120/80 мм рт. ст. Необходимость назначения высоких доз ИГКС и здесь вызывает сомнения (при отсутствии обострений, требующих системных ГКС, и высоких показателях легочной функции). Вероятно, ФП использовался не столько для контроля над БА, сколько для улучшения спортивных достижений.

Несмотря на возникающие вопросы, представленные клинические случаи заставляют задуматься о безопасности долговременной терапии высокими дозами ИГКС. Вероятно, существуют пациенты, высокочувствительные к стероидной терапии. Назначение высоких доз ИГКС таким лицам может обуславливать повышенную частоту развития системных побочных эффектов. Пока неизвестны факторы, обуславливающие высокую чувствительность пациента к ГКС. Можно лишь заметить, что число таких больных крайне невелико (4 описанных случая на 16 млн. пациентов/лет применения одного только ФП начиная с 1993 г.).

Таким образом, ИГКС были и остаются краеугольным камнем терапии персистирующей БА у детей и взрослых. Безопасность долговременного применения низких и средних доз ИГКС не вызывает сомнения. Длительное назначение высоких доз ИГКС может приводить к развитию системных эффектов, наиболее значимыми из которых являются замедление СЛР детей и угнетение функции надпочечников.

Последние международные рекомендации по лечению БА у взрослых и детей [1, 2] предполагают назначение комбинированной терапии ИГКС и бета2-агонистами длительного действия во всех случаях, когда использование низких доз ИГКС не позволяет достичь эффекта. Целесообразность этого подхода подтверждается не только его более высокой эффективностью, но и лучшим профилем безопасности.

Назначение высоких доз ИГКС (более 400 мкг/сут по ФП для детей и более 1000 мкг/сут для взрослых) целесообразно только при неэффективности комбинированной терапии. Вероятно, в этом случае решение об использовании высоких доз ИГКС должно быть принято пульмонологом или аллергологом. После достижения клинического эффекта целесообразно титрование дозы ИГКС до наименьшей эффективной. В случае долговременной терапии БА высокими дозами ИГКС необходимо проведение мониторинга безопасности, который может включать измерение СЛР у детей и определение уровня кортизола в утренние часы. Если есть основания подозревать угнетение надпочечников, целесообразно проведение фармакологической пробы с кортикотропином.