Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование
В. Янсен, E. Бек
Актовегин представляет собой депротеинизированный экстракт крови телят,
вызывающий активацию энергетического метаболизма клеток вне зависимости от
органа.
В связи с этим кажется целесообразным исследование терапевтических
возможностей Актовегина при нарушении функции периферической нервной системы. В
одном открытом исследовании, включавшем пациентов в основном с дистальными
полинейропатиями различной этиологии, особо выраженный положительный эффект от
инфузионной терапии Актовегином наблюдался у пациентов с диабетической
полинейропатией. Улучшение состояния проявлялось клинически, а также выражалось
синхронизацией проведения сенсорных импульсов [15]. В настоящей работе
оценивались аналогичные терапевтические эффекты Актовегина при более строгих
условиях рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования в
сравнении с плацебо при оральном приеме гемодеривата. Пациенты и методы Исследование включало 70 пациентов, находящихся в стационаре, в возрасте от
62 до 81 года (средний возраст 72,2 года), в течение нескольких лет больных
диабетом и имеющих клинические симптомы полинейропатии и патологически сниженную
скорость проведения по нервам (в среднем менее 40 м/сек). В более чем 80% всех
случаев пациенты имели сопутствующие заболевания сердца. Средний индекс Брока,
т.е. зависимое от пола соотношение роста и веса, для 19 страдающих диабетом
мужчин составил 1,16, для 51 женщины 1,23 (табл. 1).
В начале 24–недельного периода терапии все пациенты получали либо по 3 истинных таблетки, покрытых оболочкой и содержащих 200 мг активного вещества, три раза в день, либо плацебо. При заметном улучшении клинических симптомов или нарастании скорости проведения по нервам в течение курса терапии доза была уменьшена до двух таблеток, покрытых оболочкой, принимаемых три раза в день. Пациенты продолжали прием сопутствующих медикаментов, таких как антидиабетические и часто используемые сердечные средства. Препараты с потенциальным воздействием на полинейропатии (например, витамины) не назначались.
Контроль курса терапии основывался на клинических и неврологических показателях, с использованием метода психометрического тестирования и на лабораторных показателях. Параметры исследования измерялись и регистрировались в начале терапии (t0) и через 4, 8, 16 и 24 недели от начала лечения (t1t4).
Общее функциональное состояние периферической нервной системы оценивалось по степени выраженности ахиллова сухожильного и коленного рефлексов (отсутствует сомнителен умеренный сильный). Тест с камертоном (для оценки вибрационной чувствительности) и эпикритический тест (для определения тактильной чувствительности) с равными баллами использовались для оценки функций парциальной чувствительности. Протопатическая чувствительность (болевые ощущения) оценивалась по развернутой шкале боли, начинавшейся от 0 ("боли нет") и заканчивавшейся 105 баллами ("максимальная боль"). Как показатель периферической циркуляции использовалось расстояние, которое пациент был в состоянии пройти пешком без боли, не останавливаясь в темпе, выбранным самим пациентом. Измерения скорости проведения возбуждения по нервам заканчивали ряд клинических обследований.
Пациенты оценивали свое эмоциональное состояние при помощи шкалы настроения (BfS). Этот опросник, разработанный специально для контроля курса терапии с неоднократным тестированием, содержал 28 пунктов с трехбалльной шкалой ответов. Подразумевалось, что общий балл, полученный путем сложения единичных ответов, являлся цельным показателем нарушений субъективного состояние пациента на момент опроса [16].
Лабораторное обследование включало оценку функции печени, липидного спектра и определение уровня сахара крови. В отличие от стандартного плана определения этих параметров, данные лабораторные исследования проводились два раза на каждой неделе по три раза в день после еды и на каждой четвертой неделе исследования пять раз в день.
Заключительный медицинский отчет содержит также детальную информацию по побочным эффектам, случаям отмены препарата, изменениям дозировок, переносимости и терапевтической эффективности применявшегося препарата.
В дополнение к описательной обработке данных результаты клинических, неврологических и психометрических тестов, полученные в различные временные точки исследования, были обработаны с помощью двухфакторного вариантного анализа с повторяющимися измерениями. При помощи данного метода могут быть продемонстрированы различные эффекты лекарственного вещества в условиях существенного взаимовлияния времени измерения и времени приема препарата.
Результаты
Из исследования были исключены по шесть пациентов каждой группы в связи с острыми заболеваниями, не имевшими связи с проводившимся исследованием и принимаемым препаратом. В основной группе доза препарата смогла быть уменьшена у 6 пациентов через 8 недель от начала лечения и еще у 17 пациентов через 16 недель. В группе плацебо уменьшение дозировки в те же сроки было возможно у 2 и у 3 пациентов соответственно.
На рисунке 1 показано, что в основной группе скорость проведения по нерву постепенно увеличилась от начального показателя 39,42 м/сек до 40,98 м/сек на 16й неделе. После прекращения приема препарата наблюдалось небольшое уменьшение скорости проведения (до 40,71м/сек). В группе плацебо начальный показатель скорости проведения был выше и составлял 40,50 м/сек, он увеличился, а затем уменьшился в ходе терапии и при последнем измерении составил 40,92 м/сек. Высокая степень (p<0,001) взаимодействия факторов подтверждает факт положительного воздействия препарата в основной группе.
Рис. 1. Скорость проведения импульса по нерву (м/сек)
Расстояние,
которое пациенты в состоянии пройти пешком без остановки, в основной группе увеличилось с 85,34 м до 96,55 м (рис. 2). В этом случае статистический анализ также показал, что увеличение расстояния в основной группе достоверно выше (p<0,01) аналогичного показателя в группе плацебо.Рис. 2. Расстояние, проходимое пешком (м)
Выраженность болевого синдрома, как видно из рисунка 3, в обеих группах до начала терапии превышала в среднем 52,5 балов по оценочной шкале. В основной группе к 16–й неделе этот показатель снизился с 57,90 до 42,03 баллов, затем вновь повысился до 45,66 баллов. В группе плацебо в первой трети периода терапии отмечалось небольшое увеличение болевых ощущений (с 58,83 до 60,62 баллов) с последующим снижением до 53,41 баллов. В сравнении с исходной ситуацией болевые ощущения после применения гемодеривата при каждом измерении оказывались менее выраженными, чем после применения плацебо. Различия между группами оказались в высокой степени достоверны (p<0,001).
Рис. 3. Выраженность боли (шкала боли)
Применение Актовегина оказывало влияние и на психическое состояние пациентов. Рисунок 4 демонстрирует, что в основной группе нарушение общего самочувствия было заметно уменьшено после приема Актовегина.
Рис. 4. Нарушения самочувствия (шкала Bf-S)
В таблице 2 приведены суммарные данные исследования функции периферической нервной системы. Рефлекс с ахиллова сухожилия (РАС) и коленный рефлекс (КР) до начала лечения были значительно ослаблены в обеих группах. В основной группе выраженность рефлексов нарастала, начиная с 8 недели применения препарата. За время лечения количество пациентов, у которых рефлексы не вызывались, уменьшилось с трех до одного (РАС) и с шести до трех человек (КР). В основной группе число пациентов с умеренно выраженным РАС возросло с шести до девяти человек, с умеренно выраженным КР – увеличилось с трех до десяти человек. В группе плацебо каких–либо заслуживающих внимания изменений отмечено не было.
До начала терапии в группе плацебо отмечалось значительное нарушение чувствительности: по 9 человек имели нарушения вибрационной и болевой чувствительности. В основной группе указанные нарушения были у трех и четырех человек соответственно. После курса терапии гемодериватом только у одного человека не было ответной реакции при проведении теста с камертоном, количество случаев с умеренно выраженной реакцией увеличилось с 7 до 13. Результаты эпикритического теста также продемонстрировали положительный эффект Актовегина на состояние тактильной чувствительности: 12 пациентов (по сравнению с 4–я до лечения) имели умеренно выраженную реакцию на тест.
Плацебо вызвало лишь небольшое увеличение тактильной чувствительности и признаки улучшения вибрационной чувствительности: количество пациентов с отсутствием реакции на исследование камертоном снизилось с 9 до 6 человек; умерено выраженная реакция наблюдалась у 9 пациентов по сравнению с исходными 6.Лабораторные данные продемонстрировали следующую картину: все значения АСТ, АЛТ,
g-ГТ и щелочной фосфатазы были в пределах нормальных значений при первом и последнем анализах. У одного пациента основной группы уровень билирубина, который изначально был в пределах нормы, превысил нормальные показатели на 24й неделе лечения. Аналогичная ситуация наблюдалась у двух пациентов из группы плацебо, и у одного из этих пациентов уровень билирубина затем нормализовался.
У всех пациентов с диабетом уровень триглицеридов при каждом измерении был в пределах нормы. В начале исследования уровень холестерина (ХС) был ниже нормальных значений примерно у 70% пациентов обеих групп. У одного пациента в каждой группе уровень ХС повысился до нормы, у двух пациентов основной группы он еще более снизился по сравнению с исходными значениями.
Средний уровень глюкозы в крови, определявшийся с интервалом в четыре недели в независимости от проводившейся терапии, в среднем колебался от 169,38 до 190,21 мг% и явно превышал нормальные значения, несмотря на незначительное снижение в ходе исследования. Колебания гликемии в течение суток не показали какихлибо изменений.
Переносимость исследуемого препарата в большинстве случаев оценивалась, как "очень хорошая" и "хорошая". В течение первых двух третей периода терапии переносимость плацебо была несколько лучше, впоследствии лучшая переносимость отмечалась у истинного препарата.
При приеме Актовегина наблюдались следующие побочные реакции (в порядке уменьшения частоты): ощущение жара, тошнота, головокружение и головная боль. Количество пациентов, отмечавших подобные симптомы за время приема препарата, сократилось с 6 до 3 человек. Пациенты, получавшие плацебо, указывали лишь на ощущения, которые могут трактоваться как головокружения и чувства жара. Дополнительно они сообщали о сухости во рту и запорах. В этой группе побочные эффекты отмечались в начале у трех, затем у четырех пациентов. Около половины всех случаев возникновения побочных эффектов в основной группе пациентов, по мнению врачей, были связаны с приемом исследуемого препарата. В группе плацебо только у одной трети пациентов возникновение побочных эффектов было обусловлено приемом препарата.
При каждой оценке активности препарата во время курса терапии гемодериват демонстрировал более высокую активность по сравнению с плацебо, которое, в свою очередь, скорее, вообще не оказывало какоголибо эффекта, чем вызывало ухудшение состояния. Активное вещество достигло оптимального уровня активности на 16й неделе приема: в трех случаях активность препарата оценена, как "очень хорошая", в девяти как "хорошая" и в 13 как "умеренная". У трех пациентов не отмечено эффекта от применения активного вещества, и у одного наблюдалось ухудшение состояния. Плацебо достигло максимального эффекта на 24 неделе приема: по два случая с "очень хорошей" и "хорошей" эффективностью,
"умеренной" у 12 пациентов, "без эффекта" у 10 пациентов и ухудшение состояния отмечено у 3 пациентов. Этот рейтинг эффективности очевидно менее привлекателен по сравнению с Актовегином.Обсуждение результатов
Результаты данного исследования отчетливо подтверждают превосходство по терапевтическому воздействию Актовегина над плацебо при лечении диабетической полинейропатии. Это свидетельствует о действии активного вещества на энергетический метаболизм и кровоснабжение в периферической нервной системе. Было продемонстрировано увеличение скорости проведения нервного импульса и увеличение расстояния, которое пациент в состоянии пройти пешком не останавливаясь. В то же время у пациентов уменьшились болевые ощущения. Пациенты чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психического состояния (BfS), что коррелировало с улучшением физического состояния (увеличение пешего расстояния, уменьшение болей). Данные по состоянию общего и частных функциональных параметров периферической нервной системы (рефлексы, периферическая чувствительность) не были проанализированы с точки зрения их достоверности. Вместе с тем по каждому из этих параметров наблюдалось положительное воздействие Актовегина по сравнению с плацебо.
Наступление терапевтического эффекта Актовегина стало отчетливо наблюдаться в отношении большинства симптомов на 8 неделе лечения (см. РАС и КР в табл. 2 и рис. 14). В той же временной точке у 6 пациентов стало возможным уменьшить дозировку препарата. Оптимальное действие Актовегина наблюдалось на 16-й неделе лечения: снижение дозировки препарата стало возможным еще у 7 пациентов.
Увеличения скорости проведения импульса по нерву и расстояния, преодолеваемого пешком без остановки, ослабления болевых ощущений и улучшения психического состояния, которых удалось достичь к 16й неделе, далее не происходило. Более продолжительное исследование с бoльшим количеством пациентов может дать более детальную информацию по этим параметрам.
Переносимость Актовегина была оценена, как хорошая. Ни в одном случае не возникло необходимости отмены препарата изза побочных эффектов, хотя в основной группе они наблюдались чаще, чем при приеме плацебо. Не было отмечено какихлибо опосредованных изменений в биохимических параметрах функции печени, липидном спектре и сахаре крови.
Результаты этой работы согласуются с данными упомянутого выше открытого исследования, в котором инфузии Актовегина способствовали уменьшению проявлений полинейропатии, в особенности диабетической. Пациенты с алкогольной или токсической полинейропатией хуже отвечали на терапию Актовегином. Поскольку диабетическая полинейропатия относится, преимущественно, к демиелинизирующему типу, выдвигается гипотеза, что Актовегин воздействует на патологические изменения метаболизма миелина. Тем не менее подтверждение этой гипотезы возможно только при получении биопсии нервов.
По материалам журнала Die Medizinische Welt
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Ваш комментарий