Роль антитромботической терапии в профилактике ишемического инсульта

В первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта (ИИ) существует два направления: борьба с установленными факторами риска развития ИИ: артериальной гипертонией, курением сахарным диабетом, нарушениями в липидтранспортной системе крови и антитромботическая терапия. Считается, что первое направление более эффективно в отношении первичной профилактики, в то время как антитромботическая терапия должна рассматриваться при вторичной профилактике ИИ. Эффективность антитромботической терапии в отношении профилактики ИИ с точки зрения доказательной медицины изучалась для инсультов, связанных с атеротромбозом и кардиогенными эмболиями, частота которых составляет по 20% в структуре этиологических причин ишемических инсультов.

Первичная профилактика. Ацетилсалициловая кислота является единственным препаратом, эффективность которого изучалась при первичной профилактике ИИ. К настоящему времени нет убедительных данных, указывающих, что ацетилсалициловая кислота снижает риск ИИ атеротромботической природы. Метаанализ рандомизированных исследований, проведенный He и соавт., в 1998 году [3] выявил небольшое увеличение риска геморрагических инсультов на ацетилсалициловой кислоте. Результаты последнего итальянского исследования PPP [4], одной из целей которого было изучение эффективности ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 100 мг в отношении профилактики сердечнососудистых эпизодов у больных с наличием, по крайней мере, одного фактора риска, также не обнаружили достоверного снижения числа инсультов на терапии ацетилсалициловой кислотой.

Вторичная профилактика. Хорошо известно, что больные, перенесшие ИИ или преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК) по ишемическому типу, имеют высокий риск развития повторного ишемического сердечнососудистого эпизода, как правило, повторного инсульта или инфаркта миокарда (ИМ).

За прошедшие тридцать лет проведено множество исследований, результаты которых объединены в метаанализах, показавших безусловную эффективность ацетилсалициловой кислоты и других антитромбоцитарных препаратов во вторичной профилактике ИИ.

Ацетилсалициловая кислота. По данным международного комитета по анализу исследований, посвященных антитромбоцитарным препаратам [5], назначение ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики сердечнососудистых эпизодов снижает риск развития ИИ, ИМ и сердечнососудистой смерти на 25%. При анализе эффективности антитромбоцитарных препаратов в отношении отдельных конечных точек оказалось, что снижение риска развития нефатального инсульта при назначении антиагрегантов составляет 31%, нефатального ИМ 35%, а сосудистой смерти 18%. Было обнаружено также, что у больных перенесших ИИ или ПНМК, по сравнению со всей группой больных высокого риска, эффективность антитромбоцитарных препаратов меньше снижение относительного риска (ОР) сердечнососудистых эпизодов составляет 22%. О меньшей эффективности ацетилсалициловой кислоты у больных, перенесших ИИ или ПНМК, указывают и результаты метаанализа, объединившего 10 исследований, по результатам которого снижение ОР развития сердечнососудистых эпизодов на ацетилсалициловой кислоте у больных с перенесенным ИИ или ПНМК составило всего 13% [6].

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению роли антитромбоцитарной терапии во вторичной профилактике сердечнососудистых осложнений, имеется ряд вопросов, требующих своего уточнения.

Прежде всего, не выяснена оптимально эффективная доза ацетилсалициловой кислоты для профилактики ИИ. На сегодняшний день эффективность ацетилсалициловой кислоты по сравнению с плацебо во вторичной профилактике сердечнососудистых осложнений установлена для широкого диапазона доз от 50 до 1300 мг в сутки. Однако принимая во внимание зависимость ульцерогенного эффекта от используемой дозы, а также угнетающее действие больших доз ацетилсалициловой кислоты на образование простациклина сосудистой стенкой, в настоящее время оптимальными считаются дозы, не превышающие 325 мг в сутки. В исследовании ACE [7], результаты которого были опубликованы в 1999 году, у 2800 больных, подвергнутых операции эндартериоэктомии сонных артерий, сравнивалась эффективность четырех доз ацетилсалициловой кислоты (81, 325, 650 и 1300 мг в сутки) в отношении профилактики сердечнососудистых эпизодов. За три месяца наблюдения за больными, включенными в исследование, наименьшая частота сердечнососудистых осложнений отмечалась в двух группах, принимающих меньшие дозы. Однако пока остается не ясным, являются ли эти дозировки оптимальными для длительной профилактики ИИ.

Второй недостаточно изученный вопрос сравнение эффективности различных классов антитромбоцитарных препаратов и целесообразность их комбинаций.

Производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель). Помимо ацетилсалициловой кислоты с целью профилактики ИИ у больных с клиническими проявлениями атеротромбоза изучены и производные тиенопиридина препараты тиклопидин и клопидогрель. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, механизм действия которой связан с блокадой циклооксигеназы и угнетением образования тромбоксана А₂ мощнейшего вазоконстриктора и проагреганта антитромбоцитарный эффект производных тиенопиридина связан с блокадой АДФиндуцированной активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

Сравнение эффективности тиклопидина (500 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг/сутки) у 3069 больных, перенесших ИИ или ПНМК, было проведено в исследовании TASS [8]. За три года наблюдения в группе тиклопидина снижение ОР инсульта составило 21% по сравнению с группой ацетилсалициловой кислоты, частота нейтропении в группе тиклопидина составила 1% [18].

В исследовании CAPRIE [9] сравнивали эффективность клопидогреля (75 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сутки) у больных с высоким риском сердечнососудистых осложнений (недавно перенесших ИМ, ИИ и страдающих атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и перемежающейся хромотой). Наблюдение за 19185 больными на протяжении 36 месяцев обнаружило преимущества клопидгреля, снижение ОР развития ИМ, ИИ и сердечнососудистой смерти составило 8,6%, р=0,043. Принимая во внимание, что эффективность клопидогреля в исследовании CAPRIE в отношении профилактики повторного ИИ была близка к эффективности тиклопидина в исследовании TASS, а также учитывая его более высокую безопасность по сравнению с тиклопидином (частота нейтропении в исследовании CAPRIE 0,1%), сегодня большинство врачей чаще назначают клопидогрель с целью вторичной профилактики ИИ [10,11].

Дипиридамол также угнетает функцию тромбоцитов, механизм его действия связан с повышением содержания в тромбоцитах цАМФ и цГМФ, что обусловливает антиагрегационное действие препарата. Известны три исследования [5,12,13], проведенные в середине 80х годов, в которых не было обнаружено преимуществ от комбинации малых доз дипиридамола (225 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1000 мг/сутки). Однако второе Европейское исследование по вторичной профилактике ИИ (ESPS2), проведенное на 6602 больных с ИИ или ПНМК в анамнезе в середине 90х годов и в котором с плацебо сравнивались три варианта терапии: ацетилсалициловая кислота (50 мг/сутки), дипиридамол в виде ретардированной формы (400 мг в сутки) и комбинация ацетилсалициловой кислоты (50 мг/сутки) и дипиридамола (400 мг в сутки), обнаружило преимущество комбинации ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Снижение ОР инсульта в группе ацетилсалициловой кислоты составило 21%, а в группе ацетилсалициловая кислота+дипиридамол 41% [14]. Вместе с тем, дизайн и методика выполнения исследования ESPS2 были подвергнуты серьезной критике со стороны специалистов [15]. Кроме того, у больных, получавших дипиридамол, было больше жалоб на головную боль и желудочнокишечные расстройства, послужившие причинами отказа от продолжения лечения. В настоящее время результаты этого исследования продолжают обсуждаться и в настоящее время достаточных оснований рекомендовать комбинацию ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола с целью вторичной профилактики ИИ нет.

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Большие надежды были связаны с появлением пероральных представителей нового класса антитромбоцитарных препаратов ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются универсальными антитромбоцитарными агентами, так как блокируют конечный этап агрегации тромбоцитов,

Таким образом, эффективность большинства антитромбоцитарных препаратов в профилактике ИИ у больных с атеротромбозом доказана на основании результатов крупных международных исследований, что нашло отражение в рекомендациях, принятых в США и Европе. Принимая во внимание такие параметры, как соотношение польза от приема/риск осложнений, а также стоимость лечения, большинство экспертов придерживается мнения, что на сегодняшний день препаратом выбора для вторичной профилактики ишемического инсульта атеротромботической природы является ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 75325 мг в день.

Непрямые антикоагулянты. Механизм действия непрямых антикоагулянтов (НАКГ) связан с уменьшением образования печенью четырех витамин Кзависимых факторов свертывания крови: II, VII, IX и X. На сегодняшний день убедительных доказательств эффективности НАКГ во вторичной профилактике ИИ атеротромботической природы нет. Сделать такой вывод позволяют результаты единственного исследования SPIRIT, в котором сравнивались интенсивная антикоагуляция варфарином (МНО от 3,0 до 4,5) и 30 мг ацетилсалициловой кислоты в день у 1316 больных, перенесших ИИ или ПНМК [17]. Исследование было остановлено досрочно изза большого числа геморрагических осложнений в группе варфарина. Справедливости ради следует заметить, что от столь высокого уровня антикоагуляции, какой применялся в исследовании SPIRIT, в настоящее время отказались по соображениям безопасности и при использовании НАКГ для других целей.

В настоящее время продолжаются два исследования WARSS в США и ESPRIT в Европе и Австралии, целью которых является сравнение эффективности умеренной антикоагуляции варфарином (МНО

Антитромботическая терапия в профилактике инсультов кардиоэмболического происхождения

Наиболее частыми причинами инсультов эмболического происхождения являются митральный стеноз, механические протезы клапанов сердца, тромбоз полости левого желудочка у больных, недавно перенесших ИМ, и мерцательная аритмия. Известно, что 45% инсультов кардиоэмболической природы связано с наличием мерцательной аритмии, а 15% приходится на долю инфаркта миокарда с тромбозом полости левого желудочка.

По данным четырех эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах (Фрамингемское в США, исследование Shibata в Японии, Reykjavik в Исландии и Whitehall в Англии), наличие у больного мерцательной аритмии в 6 раз повышает риск развития инсульта.

НАКГ (варфарин) являются препаратами выбора для профилактики инсульта при мерцательной аритмии (МА). Это убедительно продемонстрировано в исследованиях, приведенных в таблице 1, пять из которых были запланированы с целью первичной профилактики инсульта. Исключение представляет исследование CAFA, в котором не было достигнуто статистической достоверности, но это исследование было досрочно прекращено по причине получения результатов других исследований, указывающих на безусловные преимущества варфарина при МА. Метаанализ этих 6 исследований, включивший 2900 больных МА, выявил снижение ОР инсульта на 62% при использовании варфарина [19]. Частота геморрагий в группе варфарина составляла 0,3% в год против 0,1% за год в группе плацебо.