Клинико-экспериментальное изучение глаукомной нейроретинопатии, перспективы медикаментозной терапии

We compared methods of diagnostic and treatment of open-angle glaucoma, and chosed the most perspective for using in ambulatory practice.

Конец XX века характеризовался лавинообразным накоплением знаний о сущности глаукомного процесса, в котором выявлялись все новые и новые факторы риска, исследовались новые патологические механизмы, как в переднем, так и в заднем отделах глазного яблока, изучались молекулярные уровни клеточного метаболизма, разрабатывались новые методы исследования, дающие уникальные возможности неинвазивного изучения различных структур, что до этого было доступно только экспериментаторам или морфологам. Этот список можно продолжать, но достаточно сказать, что в мире ежегодно публикуется порядка 2000 работ, посвященных глаукомному процессу. Объем информации увеличивается в геометрической прогрессии, но вот, что парадоксально реальной подвижки в результатах лечения ПОУГ он не принес.

В штате Миннесота (1999) провели ретроспективное исследование качества лечения больных ПОУГ. Авторами было выделено две группы больных: в первую были включены больные только с офтальмогипертензией; во вторую пациенты с ПОУГ, где кроме повышенного ВГД отмечались начальные изменения диска зрительного нерва и отдельные дефекты центрального поля зрения. В итоге через 20 лет наблюдения в первой группе потеряло зрение на один глаз 27% больных, на оба глаза 10%, во второй 55% и 23% соответственно.

Особого комментария приведенные данные не требуют. Так обстоит дело в одной из благополучных стран мира США, где, по данным KobeltNguen G. et all (1998) прямые медицинские затраты на одного больного глаукомой в год составляют 2 109 долларов США.

Такое положение дел может быть объяснено только тем, что объем новой, полезной и крайне интересной информации о развитии глаукомного процесса ни каким образом не трансформируется в реальные рекомендации для практических врачей о конкретных мероприятиях по контролю за течением глаукомной нейроретинопатии.

Для более углубленного изучения данного вопроса мы провели исследование состояния первичного звена диспансеризации в одной из поликлиник города. Выбор наш был абсолютно случайным, так что полученные нами данные могут быть спокойно экстраполированы на состояние дел в практическом здравоохранении в целом, в любом регионе России.

Поликлиника, в которой проводилось наше исследование, обслуживает район, где проживает 138 тыс. жителей в возрасте от 18 лет и старше. Поскольку глаукома это заболевание, которое характерно для лиц старше 40 лет, то мы выделили данную возрастную группу отдельно. Жители района этого возраста составили 82 379 человек (60% от общей численности). При этом отмечено подавляющее преобладание женского населения (52 688 человек) над мужским (29 691 человек).

Число больных глаукомой, проживающих в данном районе, составило 518 человек (6,28 на 1000 населения). По поводу ПОУГ в данной поликлинике на диспансерном учете состоит 421 человек, что составило 81,3%, с закрытоугольной глаукомой 43 человека, что составило 8,3%, остальные пациенты (10,4%) были отнесены к смешанной форме глаукомы.

Дальнейший анализ относится лишь к пациентам с ПОУГ 421 человек (5,1 на 1000 населения): из них 230 женщин и 191 мужчина.

Полностью сохраняется отмеченная другими авторами зависимость заболеваемости от возраста пациентов. Так, в возрасте до 59 лет распространенность ПОУГ составляет 0,88 на 1000 человек, от 60 до 69 лет отмечено ее существенное увеличение до 6,44 на 1000, а в возрасте 70 лет и старше до 17,3 на 1000 человек. Таким образом, количество больных с ПОУГ с возрастом растет практически в геометрической прогрессии, увеличиваясь в старшей возрастной группе в 20 раз.

И так, первый вывод, который может быть сделан из приведенных данных, указывает на несомненный рост распространенности ПОУГ, а самое главное, утяжеление течения болезни, что может быть четко прослежено по динамике и структуре первичной инвалидности по зрению за последние годы.

При постановке на диспансерный учет начальная глаукома была отмечена в 74,5% глаз, развитая в 18,4%, далекозашедшая в 5,6% и лишь в 1,5% терминальная. Данные в определенной степени обнадеживающие, ведь практически три четверти глаз (74,5%) имели начальную стадию заболевания, а далекозашедшую и терминальную всего 7,1% глаз.

К сожалению, такая благоприятная картина рушится, если проследить дальнейшую динамику глаукомного процесса у данной группы больных.

Наиболее показательная картина возникает при сравнении данных, полученных при установлении диагноза ПОУГ при постановке на диспансерный учет, с данными, полученными при изучении амбулаторных карт с длительностью глаукомного процесса более 10 лет. А ведь, это значит, что если диагноз устанавливался в возрасте между 40 и 50 годами, то этим пациентам нет и 60 лет и большая их часть не достигла пенсионного возраста.

За 10 лет произошли кардинальные изменения в худшую сторону (см. гистограмму). Количество глаз с начальной глаукомой уменьшилось более чем в 9 раз, да и оставшиеся больные (8,1%) подлежат дальнейшему обследованию а не было ли там гипердиагностики, глаукома ли это? С другой стороны доля далекозашедшей и терминальной глаукомы возросла с 7,1% до 64,9%, что составило практически две трети больных, находящихся на диспансерном учете.

Такое положение дел, когда более 90% больных имеют отрицательную динамику течения глаукомного процесса, никак не может быть названо удовлетворительным. Объяснить его можно только практически неконтролируемым прогрессированием глаукомной нейроретинопатией гибелью ганглиозных клеток сетчатки.

Гибель любой клетки в организме может происходить как путем апоптоза, так и путем некроза. На наш взгляд, при рассмотрении вопроса патогенеза глаукомы должны учитываться оба механизма. Ускорение апоптоза при глаукоме приводит к повышению концентрации внеклеточного глутамата и связанного с этим некроза прилежащих клеток (вторичная клеточная смерть) (Schwartz M., Belkin M., Yoles E et al.,1996).

Считается, что путем апоптоза в норме в глазу ежегодно погибает 5 тысяч ганглиозных клеток (Jonas J., Schmidt A., MullerBergh J et al., 1990), при глаукоме это количество может увеличиваться вдвое (Jay J., 1997). Как указывают некоторые авторы (Хьюбел Д., 1990), в сетчатке имеется один миллион ганглиозных клеток. Ежедневно здоровый глаз теряет 0,014% популяции, а глаз с ПОУГ 0,028%. Учитывая толщину среза гистологического препарата (35 мкм) в норме апоптоз может быть зарегистрирован с вероятностью 0,0006%, а при глаукоме 0,0012%, что практически невозможно обнаружить даже в серийных срезах.

Мы провели исследование сетчатой оболочки глаз кроликов с экспериментальной адреналининдуцированной глаукомой (АИГ), которая воспроизводилась по применяемой в нашей стране методике (Липовецкая Е.М., 1966).

Гистологическое, гистохимическое и иммуногистохимическое исследования сетчатки проводились в светооптическом микроскопе МИКМЕД1 при различном увеличении, иммуногистохимическое исследование проводили в микроскопах МИКМЕД1, Axioskop Zeiss, морфометрические показатели оценивались с помощью окуляр и объект микрометров "Reichert". Толщина слоя аксонов ганглиозных клеток сетчатки оценивалась при увеличении 400 на расстоянии 350 мкм от края решетчатой пластинки, а количество и распределение ганглиозных клеток в сетчатке при увеличении от 400 до 750. Математическую обработку полученных морфологических данных проводили методами вариационной статистики на персональном компьютере IBMPC Pentium II i 440 LX с пакетом прикладных программ и использованием программы "Microsoft Excel". Кролики выводились из опыта через 3 месяца после начала эксперимента. Исследовалась назальная часть сетчатки кролика от цилиарного тела до решетчатой пластинки. Она была менее подвержена артефициальной отслойке и фрагментации в процессе изготовления гистологических препаратов. Исследования были проведены у 10 интактных животных и у 10 с адреналининдуцированной глаукомой.

В группе кроликов АИГ наблюдалось разрежение клеток в ганглиозном слое: они значительно дальше располагались друг от друга, на некотором протяжении слой выглядел, как безъядерный, цитоплазма клеток не визуализировалась. Общее количество ганглиозных клеток было статистически достоверно снижено (р<0,001) по сравнению с группой интактных кроликов и составило 279,00±5,18. Из них количество мелких 93,50±2,74, средних 123,83±1,82, крупных 61,67±3,91. Выяснилось, что при развитии глаукомы снижение количества ганглиозных клеток сетчатки происходило за счет мелких, что согласовывалось с данными отечественной литературы (Фельдман Н.Г., 1951), но противоречило исследованию некоторых зарубежных авторов (Osborne N., Cazevieille C., Carvalho A., 1996). Резкая атрофия клеток в ганглиозном слое с потерей их аксонов заметно отразилась на толщине слоя аксонов, формировавших зрительный нерв. Его толщина статистически достоверно (р<0,001) снижена по сравнению с нормой и составляла 78,85±1,86 мкм. Важно заметить, что при развитии глаукомы и атрофии ганглиозного слоя не страдал слой биполярных клеток и фоторецепторов, что признается некоторыми авторами (Фельдман Н.Г., 1951; Мартынова Е.Б., Аничков Н.М., Алексеев В.Н. и др., 2000).

Таким образом, потеря ганглиозных клеток в нашем эксперименте за три месяца составила 45,3%, что соответствует 0,5% ежедневно. Эти данные существенно превышают расчетные данные для здоровых (0,014%) и глаукомных (0,028%) человеческих глаз. Такая большая разница может объясняться только "форсированным" формированием экспериментального глаукомного процесса на фоне введения значительных доз адреналина. Формирование ПОУГ идет значительно медленнее, что очень хорошо известно из клинической практики.

Попытка выявить апоптоз в сетчатке гистохимически по методу Мозер не удалась. Для обнаружения апоптоза был применен TUNELметод (Terminal desoxynucleotidyl transferase mediated desoxyuridine triphosphate (UTP) nick end labeling), который позволял регистрировать межнуклеосомные повреждения ДНК с помощью меченных нуклеотидов. Наши исследования, проведенные в объеме 30 парафиновых гистологических срезов, позволили выявить следующее: только в группе АИГ были обнаружены 2 ганглиозные клетки в разных препаратах, гибнущие путем апоптоза. В группе интактных животных этого явления зарегистрировано не было. Следовательно:

1) апоптоз в ганглиозных клетках при хроническом течении такого заболевания, как глаукома, пусть даже и экспериментальная, явление чрезвычайно трудно регистрируемое;

2) возможно, что интенсивность апоптоза при глаукоме, вопреки данным литературы, имеет большие показатели, чем увеличение его в 2 раза;

3) основная часть ганглиозных клеток гибнет вследствие вторичной клеточной смерти, причиной которой может быть избыточная концентрация глутомата при апоптозе, избыточная концентрация активных форм кислорода в межтканевой жидкости,

Эти процессы могут быть замедлены только при активном использовании нейропротекции с первых дней установления диагноза, не дожидаясь начала распада зрительных функций.

Одним из возможных нейропротекторных путей воздействия на глаукомную нейроретинопатию является нормализация процессов перикисного окисления.

Проведенный многофакторный сравнительный анализ комплексного медикаментозного лечения больных ПОУГ с применением биоантиоксиданта из эритроцитов человека (эрисод) и рекомбинантной ее формы в сочетании с альфатокоферолом и некоторыми препаратами "метаболической" терапии (кавинтон, никотиновая и аскорбиновая кислота) показал его значительную терапевтическую эффективность для стабилизации глаукомного процесса (Е.Б. Мартынова, 1996). Было установлено, что особенно эффективен эрисод, применяемый путем форсированных (каждые 5 минут на протяжении 30 минут) инстилляций раствора в конъюнктивальный мешок. Процедуру проводят утром и вечером в течение 10 дней. Через 13 месяца курсы лечения целесообразно повторять. Раствор эрисода готовят ex tempore; 4 мг ампулированного сухого вещества (около 2 млн. ед) растворяют в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида.

В дальнейших исследованиях было показано значительное преимущество сочетанного применения препаратов бетоптик С и эрисод, обладающих минимальными побочными эффектами и имеющих достаточное гипотензивное и нейропротекторное действие по сравнению с наиболее распространенными местными гипотензивными препаратами.

Другой перспективной группой нейропротекторных препаратов является группа пептидных биорегуляторов включающая в себя ретиноламин, кортексин, эпиталамин. Использование этих препаратов курсами по 10 инъекций позволило у ряда больных получить существенное расширение поля зрения и повышение остроты зрения.

Пытаясь добиться сохранения зрительных функций и по возможности уменьшить количество применяемых препаратов в комплексном лечении больных ПОУГ с нормализованным уровнем ВГД Т.Н. Медведникова и В.И. Садков (2002) разработали и успешно внедрили в офтальмологическую практику метод корпоральной иглорефлексотерапии (ИРТ). Авторами установлено, что под влиянием данного метода лечения повышаются функциональные возможности нейрорецепторного и проводящего аппарата глаза. Разработанная и патогенетически обоснованная схема ИРТ, как метод физиологического немедикаментозного воздействия, является эффективным элементом комплексного лечения больных ПОУГ и позволяет существенно уменьшить лекарственную нагрузку на организм.

Предложенные методы лечения в полной мере соответствуют концепции нейропротекции, предполагающей проведение терапии, направленной на сохранение зрительных функций у больных ПОУГ.