Артериальное давление и частота сердечных сокращений на фоне физической нагрузки у пациентов с артериальной гипертензией после четырех недель терапии бисопрололом или метопрололом: рандомизированное двойное слепое исследование BISOMET
Р. Хаас, Г. Бейж
В рандомизированном, двойном слепом, четырехнедельном исследовании 87 пациентов с артериальной гипертензией получали либо 10 мг бисопролола (В), либо 100 мг метопролола (М) один раз в сутки. Эффекты b-блокаторов в отношении систолического артериального давления, частоты сердечных сокращений на фоне физической нагрузки через 24 часа (Е2) и через 3 часа (Е3) после введения препарата сравнивались с соответствующими исходными показателями, полученными на фоне физической нагрузки (Е1). Через 24 часа после приема препарата эффект В оказался значимо больше, чем эффект М (Е1–Е2: В vs М; p < 0,01), в то время как через 3 часа после приема статистически значимых различий между препаратами не наблюдалось. У бисопролола остаточный эффект через 24 часа по отношению к 3–м часам (Е1–Е2/Е1–Е3) был больше (86–93%), чем у метопролола (53–66%).
В отличие от приема 100 мг М 1 раз в сутки, однократный прием 10 мг В
гарантирует надежное снижение артериального давления и частоты сердечных
сокращений на фоне физической нагрузки в течение всего 24часового интервала
после приема препарата. Введение Частота сердечных сокращений является хорошо известным параметром оценки
эффективности
Только в небольшом количестве исследований изучались эффекты
Бисопролол имеет время полужизни в плазме, равное 1012 часам, и
биодоступность, равную 90% [911]. Время полувыведения из плазмы для метопролола
составляет 3-4 часа, а биодоступность его равна 50% [12]. Ни один из этих
Пациенты Нами было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое
исследование с верификацией комплаентности (BISOMET). В нем
приняли участие пять центров по лечению артериальной гипертензии и 15
врачейтерапевтов. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом. В исследовании приняли участие 113 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с
эссенциальной артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести (I и II
стадии по ВОЗ) с уровнем диастолического давления > 95 до Ј 115 мм рт.ст.,
измеренного сидя в покое (на 24 неделях в конце фазы плацебо). Пациенты исключались из исследования при следующих условиях: наличие типичных
противопоказаний к назначению
У 26 из 113 пациентов эффективность препаратов не была установлена: 6
пациентов выбыли из исследования в фазе плацебо (5 изза развития побочных
эффектов); 2 пациента закончили прием
Характеристики 87 подходящих пациентов (44В, 43М) представлены в таблице 1.
Между двумя сравнивавшимися группами не было значимых различий.
Схема исследования
Рандомизированному двойному слепому исследованию предшествовала начальная фаза продолжительностью 24 недели, в течение которой все пациенты получали плацебо при "двойном слепом" условии. До начала инициальной фазы для проверки критериев включения и исключения все пациенты подверглись сбору анамнеза и тщательному медицинскому обследованию. Кроме этого, проводились измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений в положении сидя, регистрация ЭКГ, анализы мочи и крови. Минимум через 2 недели и максимум через 4 недели после начала приема плацебо началась основная фаза исследования, после того как 3е значение диастолического давления, измеренного у пациента в покое в положении сидя (три измерения проводились с интервалом в 1 минуту), попадало в интервал от > 95 до Ј 115 мм рт.ст. В этой точке, через 24 часа после приема последней таблетки плацебо, были проведены следующие тесты: измерение артериального давления и пульса после 5 минут покоя и на фоне нагрузки (Е1), ЭКГ в покое, лабораторные анализы, подсчет возвращенных капсул, регистрация спонтанно возникших симптомов. Измерение артериального давления и регистрация ЭКГ в покое и при физической нагрузке были повторены через 3 часа. Поскольку некоторые пациенты к этому времени уже приняли первую капсулу активного препарата, их данные не приводятся.
Пациенты были рандомизированно разделены на две группы: первая группа получала капсулы, содержащие 10 мг бисопролола; другая группа получала капсулы, идентичные по форме и цвету и содержащие 100 мг метопролола. Пациентам выдавалось достаточное для двух недель количество капсул. Принималось по одной капсуле внутрь утром вместе с завтраком. Через 2 недели терапии проводились следующие исследования: измерение артериального давления и пульса в положении сидя, измерение массы тела, регистрация любых побочных реакций, проверка комплаентности путем подсчета оставшихся капсул и количественного анализа содержания
b-блокаторов в моче. Затем пациентам выдавались капсулы на оставшиеся две недели. В конце 4х недельного периода утром, через 24 часа после приема последней таблетки b-блокатора, проводились следующие исследования: измерение давления и пульса сидя в покое и на фоне физической нагрузки (Е2), ЭКГ в покое, лабораторные анализы, регистрация какихлибо побочных реакций и проверка комплаентности. Затем следующая таблетка принималась в присутствии врача. Через 3 часа повторялись все сердечнососудистые исследования в положении пациента сидя в покое и на фоне физической нагрузки (Е3).
Методы исследования
Все измерения артериального давления проводились одним врачом в одно и то же время дня с использованием обычного сфигмоманометра. Регистрация систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) проводилась по появлению первого тона Короткова (I фаза) и по исчезновению тонов Короткова (V фаза) соответственно. Во время измерения давление манжетки уменьшалось со скоростью не более чем 23 мм в секунду.
В соответствии с рекомендациями Франца (Franz) [19] тесты с нагрузкой проводились на регулярно калибруемом электрическом или механическом велоэргометре при скорости 50 об/мин. Нагрузка начиналась с 2 минут при 50 W, сменялась 2-мя минутами при 75 W и 2мя минутами при 100 W. Систолическое артериальное давление измерялось в течение последних 20 секунд каждого уровня нагрузки, а частота сердечных сокращений определялась по ЭКГ, регистрируемой в последние 10 секунд. После окончания нагрузки артериальное давление и пульс продолжали измеряться с интервалом в 1 минуту до 5й минуты восстановления, при этом пациент продолжал сидеть на велоэргометре. Данные ЭКГ расшифровывались централизованно.
Побочные реакции и симптомы, спонтанно сообщавшиеся пациентами, оценивались по тяжести, продолжительности и частоте возникновения, а также по возможной взаимосвязи с принимаемыми
b-блокаторами.
Содержание
b-блокаторов в 2мл порциях мочи определялось с помощью метода HPLC (жидкостная хроматография высокого давления) [20]. До проведения анализа пробы мочи хранились в условиях глубокой заморозки при температуре 20ｰС.
Анализ данных
Основной целью исследования являлось сравнение эффектов
b-блокаторов в отношении систолического давления (САД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и произведения "ЧСС-давление" (ПЧД) после 4х недельного периода терапии. Указанные эффекты исследовались через 24 (Е2) часа и через 3 часа (Е2) после приема препарата на фоне нагрузки велоэргометром, в конце 2й минуты нагрузки в 100 W (сравнительный статистический анализ применялся для САД в точках Е1Е2 и Е2Е3).
Кроме этого, с позиций описательного статистического анализа различия между следующими параметрами рассматривались, как обусловленные препаратами: ЧСС и ПЧД различия Е1Е2 и Е2Е3, различия в САД, ЧСС и ПЧД при 100 W, различия в площадях (Е1 к Е2 и Е1 к Е3) между восходящими кривыми САД, ЧСС и ПЧД на протяжении всех 6 минут нагрузки, 24-часовые остаточные эффекты на фоне велоэргометрии (при 100 W и в течение всего периода нагрузки): расчет соотношений Е1Е2/Е1Е3 в процентах (соотношения остаточной активности, приведенные в результатах, были рассчитаны из различий средних значений, и таким образом являются только ориентировочными значениями этот метод расчета был выбран для облегчения сравнения параметров в обсуждении), давление и ЧСС в покое через 24 и 3 часа от приема препарата после 2 и 4 недель терапии (ответившими на терапию считались те пациенты, у которых в покое уровень ДАД был ниже 95 мм рт. ст.; учитывалось третье значение из трех измерений, проводившихся с интервалом в 1 минуту).
Запланированный размер выборки составлял 2 х 45 пациентов. Различиями между группами считалась разница САД в минимум 10 мм рт.ст. после 2 минут нагрузки в 100 W через 24 часа. Стандартное отклонение (SD) при расчете составило от 5 до 10 мм рт. ст. (SD для различий Е2-Е3). Для оценки различий был применен тест Вилкоксона для суммы рангов. В качестве ошибки первого рода была принята
a = 5%. Поскольку два теста (различия САД Е1-Е2 и Е2-Е3 при 100 W) должны были применяться для сравнительного статистического анализа, для достижения цели исследования один из двух тестов должен был бы отвергать нулевую гипотезу при a = 2,5%. Если бы другой тест привел к pзначению, меньшему чем a = 5%, обе нулевые гипотезы могли бы быть отвергнуты при a = 5%. Это хорошо согласуется с последовательной процедурой ХолмБонферрони.
Результаты
Систолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений и произведение ЧССдавление на фоне физической нагрузки
В 24часовой точке при физической нагрузке для В были получены меньшие значения САД, ЧСС и ПЧД, чем для М. Сравнение показателей В и М показало, что различия САД Е1-Е2 и Е2-Е3 при 100 W были статистически значимы (p< 0,01 и p< 0,05 соответственно) (табл. 2). Статистически значимые различия между В и М были также получены и для ЧСС и ПЧД при 100 W (табл. 2), и для различий между площадями. В 3часовой точке между эффектами В и М не было статистически значимых различий в отношении САД, ЧСС и ПЧД на фоне нагрузки в 100 W (табл. 2). Этот относится и к различиям между площадями (отдельно не показаны).
В то время как 3–часовые эффекты двух b-блокаторов в отношении САД, ЧСС и ПЧД оказались сопоставимы как при нагрузке в 100 W, так и на протяжении всего 6–минутного периода нагрузки, остаточные эффекты через 24 часа после приема препаратов для В были больше, чем для М (86–93% и 53–66% соответственно) (табл. 3).
Артериальное давление и частота сердечных сокращений в покое
В то время как значения САД, ЧСС и ПЧД в начале и в конце начальной фазы плацебо были сопоставимы между собой, на фоне приема В наблюдалось значительно большее снижение САД (р < 0,05), ДАД (р < 0,01), и ЧСС (р < 0,05) в покое через 24 часа после приема препарата, чем на фоне приема М (после всего двух недель терапии). По истечении 4 недель все еще наблюдался более выраженный эффект В в отношении ДАД и ЧСС, в то время как различия между показателями САД в этой точке были уже статистически не значимы. Через 3 часа после приема препарата показатели в покое (х ｱ SD) у пациентов, получавших В и М, были следующие: САД 137ｱ19 и 141ｱ18 мм рт.ст. соответственно (р < 0,05), ДАД 82ｱ9 и 86ｱ8 мм рт. ст. соответственно (р < 0,05), ЧСС 63ｱ8 и 67ｱ10 уд./мин соответственно (незначимо).
Через 4 недели лечения диастолическое артериальное давление в покое через 24 часа после приема препарата менее 95 мм рт.ст. было у 86,4 % пациентов, получавших бисопролол, и у 69,8% пациентов, получавших метопролол. Эти различия между группами оказались статистически не значимы (р = 0,0526) (рис. 1).
Рис. 1. Изменение систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления и ЧСС в покое до лечения и через 4 недели приема бисопролола (10) и метопролола (100) через 24 часа после приема последней дозы
Переносимость
По 13 пациентов в каждой группе сообщили по крайней мере об одной побочной реакции на фоне терапии указанными
b-блокаторами. Симптомы, о которых сообщили минимум трое пациентов одной или двух групп, приведены в таблице 4. В начальной фазе плацебо головную боль и головокружение отметили 7 и 3 пациента соответственно. Во время терапии b-блокаторами доминирующими симптомами являлись головная боль для метопролола и тошнота для бисопролола. Эти симптомы в основном оценивались, как легкие/умеренные и кратковременные/преходящие. Один пациент из группы бисопролола выбыл из исследования в связи с возникшими у него после 1 недели терапии тошнотой и рвотой. Один пациент из группы метопролола перенес симптомы стенокардии на фоне лечения; у него последние тесты не проводились. В отличие от тех симптомов, которые могли быть связаны с другими заболеваниями, у этих пациентов за весь 4х недельный период терапии b-блокаторами не было выявлено отклонений в лабораторных анализах. Таким образом, в целом b-блокаторы показали хорошую переносимость.
Обсуждение результатов
Настоящее исследование показало, что по результатам измерения САД, ЧСС и ПЧД на фоне физической нагрузки до 100 W у пациентов с артериальной гипертензией действие 10 мг биспопролола сохраняется на протяжении 24 часов. Остаточный эффект через 24 часа после приема препарата составляет 86-93% от острого эффекта, проявляющегося через 3 часа после приема.
Несмотря на то, что метопролол и бисопролол обладали сходными 3часовыми эффектами в отношении ЧСС, САД и ПЧД, эффекты, наблюдавшиеся через 24 часа у 100 мг метопролола, были значительно менее выражены, чем у 10 мг бисопролола. Остаточный эффект через 24 часа после приема метопролола составил 53-66% от острых эффектов (через 3 часа). В отличие от результатов, полученных с 10 мг бисопролола, 100 мг метопролола не гарантируют неизменное снижение артериального давления и ЧСС при физической нагрузке на протяжении 24-часового промежутка времени.
Наши результаты для метопролола подтверждают данные предыдущих исследований у пациентов с артериальной гипертензией, где тесты с физической нагрузкой после нескольких недель терапии 100-200 мг метопрололом показали,
что эффекты в отношении артериального давления и ЧСС через 24 часа после приема препарата были значительно меньше, чем через 14 часов [13, 57]. Значения для 14-го часа отчетливо ниже, чем значения для 24го часа, что свидетельствует о недостаточной блокаде b-рецепторов и о недостаточном контроле артериального давления при нагрузке в конце периода действия препарата.
В пяти из шести исследований, в которых 100 мг атенолола сравнивались со 100-200 мг метопролола в обычной форме, блокада
b-рецепторов была более продолжительной на фоне приема атенолола, чем на фоне метопролола. При приеме атенолола через 14 часа на фоне нагрузки наблюдались более низкие значения ЧСС и артериального давления, чем при приеме метопролола, что свидетельствует о том, что и однократный прием 100 мг атенолола не обеспечивает блокаду b-адренорецепторов на протяжении 24 часов.
Даже после приема 200 мг метопролола в форме с замедленным высвобождением активного вещества в течение 24 недель, различия между 0 и 24м часом обычно относительно небольшие, и между 24-м и 24 часом они являются ощутимыми [4,6-8]. Таким образом, даже в форме с постепенным высвобождением метопролол не оказывает эффективной 24часовой блокады
b-адренорецепторов и эффективного контроля артериального давления и пульса при физической нагрузке.
По опубликованным исследованиям, в которых измерялись ЧСС на фоне нагрузки как через 24 часа, так и через 14 часа, можно рассчитать из средних значений соответствующих максимальных ЧСС [1,35,7] остаточный эффект через 24 часа (см "Анализ данных"). Остаточным эффектом в отношении ЧСС при физической нагрузке может считаться степень адреноблокирующего действия через 24 часа. Требуемые дозы препарата опре деляются аффинностью
b-блокаторов к адренорецепторам, временем полувыведения из плазмы от которого зависит концентрация b-блокатора в месте действия, а также относительной степенью симпатической активности [2,18].
Кажется, что существует взаимосвязь смежду остаточными эффектами 100-200 мг метопролола, (50) 100 мг атенолола, 10 мг бисопролола и соответствующими периодами полувыведения из плазмы. Бисопролол обладает максимальным из этих трех адреноблокаторов временем полувыведения (10-12 часов) и самым выраженным остаточным эффектом (около 90%) в отношении частоты сердечных сокращений при нагрузке.
В состоянии покоя после нескольких дней терапии, через 24 часа после приема 10 мг бисопролола его концентрация в плазме составляла 8-10 нг/мг [10, 21]. В этой временной точке, после максимальной концентрации бисопролола в плазме 45-55 нг/мл, измеренной через 23 часа [21] прошел 21 час, то есть около двух периодов полувыведения препарата из плазмы. К этому времени, концентрация бисопролола в плазме снизилась на 20-25 % от своего максимума, фармакодинамические эффекты в отношении ЧСС при нагрузке в 100 W оставались на уровне 90% от 3-часовых значений. Фармакодинамическое время полужизни 10 мг бисопролола при этих условиях оказывается явно длиннее его фармакокинетической полужизни.
Более продолжительные фармакокинетические эффекты блокаторов
b-адренорецепторов при сравнении со временем полувыведения из плазмы часто связывают с глубокой фрагментацией, активными метаболитами или прочной связью с рецептором вследствие высокой аффинности. В отличие от этих гипотез взаимоотношение "концентрацияэффект" (аналог закона действия массы) является слишком упрощенным, и им нельзя объяснить указанные эффекты [22].
Тем не менее взаимоотношение изменений концентрации
b-блокатора в крови, с одной стороны, и продолжительности его эффекта, с другой, как следует из вышеприведенных объяснений Палма (Palm et al.) [22], с количественной точки зрения является абсолютно действенным только после приема однократной дозы препарата в случае максимально возможной конкуренции антагониста и агониста на b-адренорецепторе, то есть только при максимальной физической нагрузке с максимумом симпатической активности. В случае с нагрузкой в 100 W (что соответствует повседневной физической нагрузке), выбранной в настоящем исследовании, блокада b-адренорецепторов продолжает наблюдаться через 24 часа после приема 10 мг бисопролола (у пациентов с артериальной гипертонией после 4 недель терапии) и составляет 90% от 3часового эффекта. Соответствующий показатель для метопролола составил 53%.
В отличие от явно различающихся эффектов этих двух
b-блокаторов на САД, ЧСС и ПЧД на фоне нагрузки, различия по воздействию на САД и ДАД в покое были совсем несущественные. Это наблюдение свидетельствует о том, что на фоне терапии адреноблокаторами гомеостаз аортериального давления в условиях покоя, то есть при низкой симпатической активности и после длительного лечения артериальной гипертонии, имеет небольшую зависимость или отсутствие таковой от превалирования агонистов или антагонистов на адренорецепторах и, скорее всего, регулируется другими факторами, которые только косвенно связаны с более продолжительной блокадой b-рецепторов. Другими словами, кажется, что у пациентов с длительной терапией артериальной гипертонии время полувыведения b-блокатора из плазмы имеет относительно небольшое значение для снижения артериального давления в покое. Тем не менее, этот вывод должен рассматриваться в качестве терапевтических рекомендаций по следующим причинам.
Пациенты с эссенциальной гипертонией должны придерживаться правильного образа жизни.
Между тем, они подвергаются воздействию многочисленных, часто непредвиденных психических и физических нагрузок, сопровождающихся высвобождением эндогенных катехоламинов. Уровень физической нагрузки в 100 W, выбранный в настоящем исследовании, соответствует ежедневному физическому напряжению. При этих условиях лечение пациентов с артериальной гипертонией должно учитывать три следующих пункта:повышение артериального давления и пульса при нагрузке должно предотвращаться эффективно и, по возможности, на протяжении всего периода действия однократной дозы препарата;
с учетом общего отсутствия адекватной комплаентности у части пациентов с гипертонией, которая еще более уменьшается при увеличении количества принимаемых таблеток, интервал действия препарата должен составлять 24 часа;
если выбран
b1селективный адреноблокатор, его b1селективность должна быть гарантирована даже на ранних сроках действия препарата при максимальных концентрациях в плазме (рис. 2).
Рис. 2.
b1-селективность различных b-блокаторов Wellsten A, 1987
По аналогии с гипотезой о том, что продолжительность эффектов b-блокаторов определяется соотношением «концентрация – (доза) – эффект», которое, в свою очередь, базируется на законе действия массы, первые два терапевтических пункта теоретически могут быть достигнуты любым b-блокатором вне зависимости от времени его полувыведения из плазмы при условии, что используются адекватно высокие дозировки. Тем не менее увеличение дозировки при однократном приеме b1–селективного b-блокатора с коротким временем полувыведения из плазмы с целью достижения адекватной блокады адренорецепторов в течение 24 часов (не учитывая экономические аспекты) приведет к очень высокой начальной концентрации вещества с возможным развитием дозозависимых побочных реакций и уменьшением b1–селективности [15,17,18].
При однократном приеме концентрация бисопролола в плазме на протяжении 24 часов флюктуирует в пределах 45 факторов [9,10], в то время как концентрация метопролола в пределах 30-40 факторов [2,7]. Единственным
b-блокатором, который подходит для однократного приема с объективной блокадой b-адренорецепторов до 24 часов, является b-блокатор с большим периодом полувыведения из плазмы. Более того, единственным b-блокатором, который может гарантировать ту концентрацию в плазме, при которой в начале и в конце периода действия препарата блокируются только b1адренорецепторы, является адреноблокатор с высокой b1селективностью. Бисопролол сочетает в себе как продолжительное время полувыведения из плазмы, так и ярко выраженную b1селективность [1317], и таким образом может идеально подходить для терапии эссенциальной артериальной гипертензии с однократным приемом препарата.
Надежная блокада
b-адренорецепторов особенно желательна и необходима при наличии ишемической болезни сердца (ИБС). Многие из пациентов с артериальной гипертонией несомненно страдают и от явной или бессимптомной ИБС. У этой группы пациентов постоянное снижение произведения "ЧСС-давление" в условиях физической нагрузки является полезным в профилактике приступов стенокардии, поскольку эти приступы развиваются при достижении одного и того же определенного показателя произведения "ЧСС-давление", вне зависимости от вида нагрузки. Некоторые свойства b-блокаторов представлены на рисунках 3 и 4.
Рис. 3. Процент изменений холестерина ЛПВП через 36 мес терапии пропиналолом, атенололом, бисопрололом и мепиндололом
Рис. 4. Оба препарата показали эквивалентный эффект по уменьшению фатальных и нефатальных осложнений (%) на фоне сахарного диабета Bz med J 1998; 317: 713-19
Снижение артериального давления при терапии b-блокаторами в конечном итоге (вне зависимости от механизма действия) является прямым или непрямым следствием блокады b1–адренорецепторов в различных тканях. Таким образом, блокада b1–адренорецепторов на протяжении всего интервала действия дозировки, возможно, гарантирует постоянные прямые и косвенные положительные эффекты в отношении давления, чем блокада адренорецепторов, варьирующая на протяжении времени действия однократной дозы препарата. С этой точки зрения могут быть интерпретированы более выраженные эффекты бисопролола на диастолическое давление в покое, которые наблюдались в этом исследовании. Не только количество, но и качество или постоянство артериального давления на протяжении времени действия препарата может быть важным для обратного развития гипертрофии левого желудочка, являющейся следствием артериальной гипертонии.
Данное исследование проводилось с использованием оригинального препарата бисопролола (Конкор, Мерк КГаА, Германия).
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Ваш комментарий