Антиагреганты - современное состояние вопроса

Профессор А.М. Шилов, профессор И.С. Святов, к.м.н. И.Д. Санодзе
ММА имени И.М. Сеченова

В патогенезе ишемической болезни сердца, мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают атеросклеротические поражения сосудов с нарушением целостности интимы, дисбаланс свертывающей–противосвертывающей системы крови и нарушения реологических свойств крови. Эти процессы тесно связаны друг с другом [1]. При повреждении эндотелия происходит формирование тромба и вследствие этого – критическое сужение или полное закрытие просвета сосуда. В нарушении реологии крови агрегация эритроцитов и тромбоцитов играет определяющую роль [2].

При атеросклеротическом поражении сосудов различной локализации имеют место гиперкоагуляционные изменения за счет повышения адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов, а также эритроцитов, увеличение плазменных прокоагуляционных факторов (уровня фибриногена, фибринстабилизирующего фактора, появление фибрин–мономерных комплексов), снижение активности антикоагулянтов и угнетение фибринолиза [1,2,9,16]. Эти процессы особенно ярко проявляются при дестабилизации коронарного кровотока (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда). В этих случаях имеет место внутрисосудистое макро– и микросвертывание. Образующиеся уже на ранних стадиях агрегаты тромбоцитов вызывают микротромбирование и нарушают коронарный кровоток [2,16]. Говоря об интимных механизмах тромбообразования, необходимо отметить, что чаще всего пусковую роль в процессе адгезии тромбоцитов играет повреждение интимы кровеносных сосудов, например, атеросклеротической бляшкой. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности, с главным стимулятором адгезии – коллагеном, набухают, образуют отростки и приклеиваются (адгезируют) на этих участках [6]. Наряду с адгезией происходит процесс агрегации тромбоцитов. Первичный стимул к агрегации также дает коллаген, выделяющийся из стенки поврежденного сосуда. В еще большей степени этому способствуют аденозиндифосфат (АДФ) из гемолизирующихся в зоне повреждения эритроцитов, катехоламины и серотонин [6,7]. Лабилизация мембраны тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агрегации, способствует выделению ими биологически активных веществ: АДФ, адреналина, норадреналина (так называемая реакция высвобождения А). Позднее секретизируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция высвобождения Б). В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, который даже в небольших дозах триггерно усиливает и завершает процесс агрегации. Одновременно происходит свертывание крови и тромбоцитарный сгусток покрывается фибрином. При этом АДФ играет ключевую роль в агрегации тромбоцитов под воздействием любых веществ. Когда АДФ соединяется со специфическим рецептором на поверхности тромбоцита, то одновременно активируются рецепторы фибриногена (глюкопротеины IIв–IIIа), что создает условия для соединения фибриногена и тромбоцитов. Активация тромбоцитов приводит к последующему высвобождению различных веществ (включая АДФ) из гранул, что вызывает вторую волну агрегации.

Данный обзор посвящен сравнительной характеристике различных препаратов группы «дезагрегантов». Наиболее распространенные в настоящее время препараты и их суточные дозы представлены в таблице 1.

Самым известным и до сих пор наиболее востребованным в этой группе препаратом является ацетилсалициловая кислота.

Вот уже более 100 лет этот препарат активно используется в медицинской практике. Наиболее широкое применение ацетилсалициловой кислоты, в частности, при остром коронарном синдроме (ОКС), началось с начала 80–х годов, однако еще в 1953 году Калган опубликовал первое сообщение о применении ацетилсалициловой кислоты для профилактики и лечения ИБС. Проведение нескольких значительных исследований (VA, RISC, ISIS–2 и др.) убедительно продемонстрировало его способность снизить риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и острой коронарной смерти на 41–70%. Самым убедительным было исследование ISIS–2 (Second International Study of Infarty Survival, 1988 г) с участием 17000 больных: изучалось влияние на смертность различных видов терапии в первые часы острого инфаркта миокарда – стрептокиназа, ацетилсалициловая кислота, ацетилсалициловая кислота + стрептокиназа и лечение без этих препаратов. Наибольшая эффективность была достигнута в группе, где одновременно использовались стрептокиназа и ацетилсалициловая кислота. В сравнении с контрольной группой смертность оказалась ниже на 42%. Однако и в группе больных, получавших ацетилсалициловую кислоту без стрептокиназы, смертность была ниже по сравнению с контрольной группой на 23%. В исследованиях VA, RISC, ISIS–2 использовались различные дозы препаратов (от 75 до 1500 мг в сутки). Исследование RISC 1990 г. продемонстрировало, что положительный эффект ацетилсалициловой кислоты не зависит от дозы и проявляется даже при назначении 75 мг в сутки. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты основывается на необратимом блокировании циклооксигеназы, участвующей в синтезе тромбоксана А₂ (Тх А₂), а поскольку тромбоцит не содержит ядра (нет способности к синтезу новых белков), такая блокада сохраняется на протяжении всей их жизни – от 8 до 10 дней (рис. 1). При использовании ацетилсалициловой кислоты нет синдрома отмены или развития толерантности к нему, достаточно редко встречаются кровотечения.

Рис. 1. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты

Необходимо отметить и некоторые отрицательные стороны применения ацетилсалициловой кислоты. Во–первых, около 30–40% пациентов с ОКС нечувствительны к назначению ацетилсалициловой кислоты. Во–вторых, у больных с гастритами и язвенной болезнью возрастает риск кровотечения, а при сопутствующей подагре развивается ее обострение. В–третьих, ацетилсалициловая кислота блокирует только один из путей активации тромбоцитов и не влияет на другие (прямую активацию гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa) тромбином, коллагеном, АДФ). Ацетилсалициловая кислота не блокирует первичную адгезию тромбоцитов к поврежденному эндотелию, как и присоединение фибриногена к его рецепторам на поверхности, являющееся необходимым компонентом для их агрегации.

Другим не менее известным препаратом, широко применявшимся еще 2–3 десятилетия назад, является дипиридамол. Дипиридамол – ингибитор фосфоди эстеразы, повышает содержание цАМФ и цГМФ в тромбоцитах, обладает сосудорасширяющим и антиагрегантным свойствами.

Как показали исследования (ESPS–1, ESPS–2), по эффективности снижения частоты развития ишемических транзиторных атак, инсультов и летальности при цереброваскулярной патологии дипиридамол близок к ацетилсалициловой кислоте; при совместном их применении результативность лечения повышается.

Однако необходимо отметить, что как и у ацетилсалициловой кислоты, у данного препарата есть и свои отрицательные стороны. Так, целесообразность назначения дипиридамола в дополнение к ацетилсалициловой кислоте или тиклопидину при ЧТКА, АКШ, установке стентов не подтверждается данными многоцентровых исследований (VACS). При стенозирующем атеросклерозе артерий и наличии значительного количества коллатералей дипиридамол может вызвать развитие синдрома обкрадывания, в результате чего его назначение при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда противопоказано.

В связи с имеющимися у обеих описанных групп препаратов недостатками, наибольший интерес для практической медицины в настоящее время представляет группа тиенопиридинов. Тиклопидин обладает наиболее полноценным антитромботическим действием [5,7].

Экспериментальные исследования механизма действия тиклопидина показали, что препарат высоко эффективен только in vivo. Изучение его эффекта на здоровых добровольцах показали, что тиклопидин является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая тормозит только вторую фазу АДФ–индуктором индуцированной агрегации, тиклопидин ингибирует обе фазы. Препарат также тормозит пластиночную агрегацию, каким бы индуктором она не была вызвана: арахидоновой кислотой, коллагеном, адреналином, тромбином или др. В результате тиклопидин действует на решающий конечный этап, общий для всех путей агрегации: он ингибирует образование фибриновых мостиков между тромбоцитами. При этом (в отличие от ацетилсалициловой кислоты) он не затрагивает метаболизма арахидоновой кислоты и таким образом не уменьшает производства простациклина стенками кровеносных сосудов. В то же время ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства действуют только на уровне синтеза простагландина. Это означает, что они только частично блокируют агрегацию тромбоцитов. Более того, ацетилсалициловая кислота угнетает производство простациклина, который сам по себе является естественным ингибитором агрегации тромбоцитов [7].

Кроме всего перечисленного, тиклопидин нормализует выживаемость тромбоцитов в тех случаях, когда она снижена (при ангиопатиях, после инфаркта миокарда), а также повышает пластичность (деформируемость) эритроцита, по–видимому, за счет улучшения клеточного резерва глюкозы.

Одновременно препарат понижает вязкость крови путем снижения уровня фибриногена плазмы (табл. 2).

Указанные эффекты улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию.

К настоящему времени накоплен значительный клинический материал по различным направлениям применения тиклопидина – сердечно–сосудистая патология, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, церебральные сосудистые нарушения.

Еще в 1990 г. в исследовании Balsano et al. (STAI), в котором тиклопидин назначался больным с нестабильной стенокардией (НС) на фоне приема b-блокаторов, нитратов и антагонистов кальция, было показано снижение частоты развития ОИМ более чем в 2 раза. Развитие инфаркта миокарда составило за полгода наблюдения 10,9% больных в группе получавших обычное лечение против 5,1% в группе получавших тиклопидин дополнительно к обычной терапии (снижение на 53,2%). При этом в группе тиклопидина количество инфарктов со смертельным исходом и случаев сосудистой смерти уменьшилось на 46,8% [19].

В другом большом исследовании CATS (Canadian– American Ticlopidine Studi), куда было включено 1053 пациента, которые недавно (в последние 4 месяца) перенесли тромбоэмболический инсульт, было продемонстрировано уменьшение риска развития инфаркта миокарда, повторного инсульта или сосудистой смерти на 30,2% [9].

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. et al., 1989 [14,15] и в шведском многоцентровом исследовании STIM [13]. Французские авторы наблюдали 169 пациентов, а в исследовании STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг два раза в день. В исследовании STIM количество острых инфарктов миокарда снизилось на 40% и смертность от ИМ уменьшилась в 2 раза в группе тиклопидина по сравнению с контролем. Количество сосудистых нарушений снизилось на 38%, причем они не имели тяжелых последствий и протекали более благоприятно. В исследовании Aican Y.C. et al., помимо улучшения периферического кровотока, было выявлено, что сердечно–сосудистые осложнения имели место лишь у 2 пациентов в группе тиклопидина, против 9 в контрольной группе. По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Study), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг/сут.) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг/сут.) у больных с временными ишемическими приступами, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов. Риск развития смертельного–несмертельного инсульта в группе тиклопидина был на 24% ниже. В первый год наблюдения количество инсультов на 48% меньше, чем в группе ацетилсалициловой кислоты.

Самым серьезным недостатком тиклопидина является постепенное развитие терапевтического эффекта: антиагрегантный эффект обычно проявляется через 24–48 часов и достигает максимума через 3–5 дней приема препарата. Для полного подавления АДФ–индуцированной агрегации трмбоцитов необходимо применять тиклопидин в дозе 500 мг/сут. не менее 5 дней. Кроме этого, нужно помнить о необходимости тщательного контроля уровня тромбоцитов и нейтрофилов крови для исключения риска развития цитопений. Таким образом, фармакологические характеристики тиклопидина не позволяют использовать его в неотложной терапии. В связи с этим в настоящее время более привлекателен препарат клопидрогел, который, как и тиклопидин, является производным тиенопиридина.

Клопидрогел близок по механизму действия к тиклопидину, однако обладает более быстрым фармакодинамическим эффектом, который регистрируется уже в первые часы применения. В настоящее время наибольший интерес вызывают два проведенных в этом направлении исследования:

– CAPRI – в этом исследовании изучалось 19000 больных с атеросклеротическим поражением сосудов различной локализации и были продемонстрированы его высокая безопасность при длительном приеме (от 1 до 3–х лет) в дозе 75 мг, а также достоверное снижение риска развития ОИМ на 19%.

– СURE – целью данного исследования было сравнение эффективности клопидрогела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и монотерапии ацетилсалициловой кислотой в лечении больных ОКС без подъема сегмента ST. Выявлены несомненные преимущества комбинации клопидрогела и ацетилсалициловой кислоты. Снижение относительного риска сердечно–сосудистых осложнений за 9 месяцев наблюдения составило 20%. Преимущества начинают прявляться уже через 2 часа после приема нагрузочной дозы 300 мг (S. Yusuf, ACC, 19/03/2001).

В последние годы были созданы новые группы антитромботических средств.

Блокаторы IIb/IIIa–рецепторов тромбоцитов являются самой молодой группой из всего класса антиагрегантных препаратов, используемых в кардиологии. Механизм действия средств этой группы заключается в торможении общего конечного этапа агрегации тромбоцитов – процесса построения тромбоцитарного тромба посредством образования мостиков между соседними активированными тромбоцитами из молекул фибриногена. При этом антиагрегационный эффект IIb/IIIa блокаторов неспецифичен в отношении действия каких–либо индукторов агрегации и теоретически должен превосходить эффект препаратов,

препятствующих агрегации тромбоцитов под влиянием одного или группы агонистов.

Первым представителем группы IIb/IIIa блокаторов, примененным в терапевтических целях у больных с острым коронарным синдромом, был препарат, изготовленный на основе моноклональных антител к IIb/IIIa гликопротеинам мембраны тромбоцитов – абсиксимаб. В настоящее время эта группа представлена несколькими препаратами (табл. 3).

Достаточно широко изучались различные типы блокаторов – моноклональные антитела (абсиксимаб), синтетические пептидные ингибиторы (эптифибатид), непептидные блокаторы (тирофибан, ламифибан) при ОКС. С этими препаратами связывались надежды на коренной переворот в лечении больных c ОКС, но ни один из них пока не внедрен в широкую практику.

Некоторые исследования (CAPTURE, инвазивная ветвь исследований PRISM–PLUS, PURSUIT), в которые включались больные с ОКС, подвергнутые чрескожной коронарной ангиопластике и стентированию, продемонстрировали положительные результаты при применении блокаторов рецепторов IIb/IIIa Тц (снижение риска смерти и ОИМ на 34%).

Одновременно проводились другие исследования (PARAGON, PRISM, неинвазивная ветвь PRISM–PLUS, PURSUIT и др.), где была показана эффективность кратковременного использования блокаторов рецепторов фибриногена при отсутствии интервенционных ангиологических вмешательств у больных, которых лечили ацетилсалициловой кислотой и гепарином. В приведенных исследованиях участвовали 18031 больной. Было отмечено достоверное снижение риска развития смерти и ОИМ в первые 30 дней наблюдения (с 13,3 до 11,7%, т.е. на 12%). Хотя в указанных исследованиях изучались препараты одного класса, все они имеют опре деленные различия в фармакокинетике и по разному влияют на рецепторы тромбоцитов. При повторном анализе результатов исследования PURSUIT (10948 больных) было показано, что эффективность эптифибатида (тестируемый препарат) различалась в разных странах – в США он был эффективнее, чем стандартная терапия (гепарин с ацетилсалициловой кислотой), в Канаде и странах Западной Европы эффективность сравниваемых методов была сопоставимой, а в ряде стран Восточной Европы число смертей и ОИМ в группе пациентов, получавших лечение эптифибатидом, было выше. Причины данных различий не ясны, однако не исключено влияние высокой частоты активных ранних интервенционных вмешательств в связи с сохранением болевых приступов в США (до 23,4%) – в отличие от Канады и Европы. Данные ангиографических исследований, проведенных в рамках указанного исследования в клиниках США, свидетельствуют о частом включении в исследование больных с минимальным сосудистым поражением коронарных артерий. Не исключено, что в данной ситуации в США из анализа были исключены прогностически значимые тяжелые больные. В условиях нашей страны, при отсутствии широких возможностей для проведения ургентной коронароангиографии и осуществления интервенционных вмешательств у больных с ОКС без подъема сегмента ST, эффективность применения данного класса лекарственных средств представляются сомнительной.

В дальнейшем исследовании GUSTO–IV ACS, проведенном недавно, подтвердились сомнения относительно блокаторов гликопротеиновых рецепторов Тц. Результаты этого исследования, в котором у 7800 больных с НС и ОИМ без зубца Q в первые 24 ч после приступа стенокардии покоя длительностью свыше 5 мин изучали эффект использования абсиксимаба на фоне стандартной терапии ацетилсалициловой кислотой, нефракционированным (85%) или низкомолекулярным (13%) гепарином, b-блокаторами (77%), нитратами (61%), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (36%), были доложены в Амстердаме в августе 2000 г. на Европейском конгрессе кардиологов. В исследовании изучали также различную продолжительность введения абсиксимаба (24 и 48 ч) по сравнению с плацебо. Особенностью исследования являлось включение в него только тех больных, которым в течение 30 дней не планировалось проведение плановой коронароангиографии и реваскуляризации миокарда. Были получены отрицательные результаты: ни на 7–е, ни на 30–е сутки наблюдения не получено эффекта препарата (смерть и ОИМ в группах, соответственно, составили 4,5 и 8,0% для плацебо, 4,0 и 8,2% в группе с введением абсиксимаба в течение 24 ч., 4,1 и 9,1% в группе с 48–часовым введением). Такие результаты связываются с достаточным эффектом базисной терапии.

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным с точки зрения эффективности и стоимости препаратов является использование группы тиенопиридинов в виде монотерапии или в комбинации с другими средствами,

так как они являются мощными ингибиторами агрегации тромбоцитов и, следовательно, эффективными современными антитромботическими средствами, применяющимися в клинике внутренних болезней.

Литература:

1. Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А. Практическая гемостазиология. – К: Здоровья, 1994.– 256 с.

2. Бокарев И.Н., Щепотин В.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. – К.: Здоровье, 1989.–240 с.

3. Максимов Ю.М. Коагулянты и антикоагулянты// Фармацевтдческий журнал.–1989. – №3. – С.19 – 22.

4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы.– М.: Медицина, 1988.–528 с.

5. Ticlopidine // Lаncet. – 1991 – Vol.337. – N8739.–P 459–460.

6. Аггрегация тромбоцитов: Торрент экспорт Лтд., 1990– 12 с.

7. Ticlid (liclopidine). Product Monograph., 1993. – 55р.

8. Nelson E. – Current Use of antplatelet drugs in stroke syndrome in the USA. Atherosclerosis II: Recent Progress in Atherosclerosis Research// Ann. Acad.Sci.– 1999.–N.–4. – Vol.598. – P.368–375.

9. Gent M, Easton Y.D., Hachinski V.C. et.al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in Tromboembolic stroke// Lancet. –1989.–Vol.1. – N8649. – P.1215–1220.

10. Harbisoa Y.W. – Ticlopidiae versus aspirin for the prevention of recurrent stroke// Stroke. – 1992.–Vol.23, – N12 – P. 1723–1727.

11. Hass W.K, Easton Y.D., Adams H.P. A Randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patinets// W.Engl.Med.J.– 1989.–Vol. 321.– P. 501–507.

12. Grctta Y.Y., Norris T.W., Kamm В. Prevention of stroke with tidopidine: Who benefits most?// Neurology.– 1992. – Vol.42. – P. 111–115

13. Jaizon L, Bergqvst D., Bobeig G. Prevention of myocardial infliction and stroke in patients vitli inteimittent claudication: effect of ticlodipine. Results from STIMS the Swedish Ticlopidine Multicenter Study//J. Iat.Med. – 1990. – Vol.227.– P.S01–308.

14. Aican Y.C., Blanchard Y., Boissel Y.P. Multicenter double – blind study of ticlopidine in the treatment of intermittent claudicaution and the prevention of its complications// Angiology. – 1988.– Vol.39. –N9. – P.802–811.

15. Aican Y.C., Panan E. Ticlopidine in the treatment of peripheral occlusive arterial disease//Seminars in Trombosis and Hemostasis – 1989. – Vol.5.–N2. – P.167–170.

16. Boossel Y.P., Peyrieux Y.F., Destors Y.M. Is it possible to reduce the risk of cardiovascular events in subjects suffering from intermittent claudication of the lower limbs?// Thrombosis and Haemostasis. – 1989. – Vol.62.– N2 – P.681–685.

17. Oster Y., Huse D.M., Licey M.I., Epstein A.M. Cost–effectiveness of ticlopidine in preventing stroke in high–risk patients//Stroke.– 1994. – Vol.25. –N6.– Р.1119–1156.

18. The Dutsh ТА Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30mg vs. 283mg a day) in patients after trancient ischemic attach or minor ishemic stroke// W.E.I.M. – 1991. – Vol.325. – N.18. –P. 1262–1266.

19. Balsano F., Rizzon P., Violi F. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angine. A controlled multicenter clinical trial// Circulation.– 1990. – Vol. 82. – N1. – P.17–26.

20. Easton Y.D. The role ticlopidine in the management of stroke// Ibid. – P.12–20.

21. Turpie A.YY. Strategies in the risk reaction for stroke. Highlights of lectures// Bulletin Sanofi. – 1991. – Adis Yut. – 6 p.

22. The Timad Study Group. Ticlopidine treatment reduces the progression of nonproliferative diabetic retinopathy// Arch. Ophthalmology. – 1990. –Vol.108. –N 11.– P.1577–1583.

23. Peto R., Gray R., Collins R. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors // Brit.Med.Y.– 1988.–Vol.296.– P.313–315.

24. Levy M., filler D.R., Kauffman D.W. et.al. Major upper gustrointestinal tract bleeding. Relation to the use of aspirin and other nonnarcotic analgetic//Arch. Intern. Med. – 1988. – Vol.48. – Р.281–285.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.