Клинико-патогенетические особенности и лечение менингитов у детей первого года жизни

И.Б. Ершова
Профессор, д.м.н., заведующая кафедрой факультетской педиатрии ЛГНУ
Н.П. Скородумова
К.м.н., доцент, заведующая кафедрой детских инфекций ДГМУ
А.В. Кузнецов
Инфекционист, г. Луганск
Т. А. Гончарова
Невропатолог, г. Донецк

На основании отдельных клинических наблюдений ранее высказывалась мысль о существовании различных типов иммунной реактивности у человека, определяющих многообразие клинических проявлений одной и той же инфекционной нозологии. Не вызывает сомнения актуальность такого подхода при изучении иммунопатогенеза конкретных инфекционных заболеваний у детей, в частности, менингита (1, 2, 3).

Для интегративной оценки реактивности иммунокомпетентных клеток (ИКК) в клинической иммунологии давно и успешно применяется реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на фитогемагглютинин (ФГА). Угнетение реактивности ИКК в ФГА-РБТЛ у инфицированных вирусами людей и животных считают проявлением неспецифической иммуносупрессии (НИС) как основы для суперинфекции и развития вторичных иммунодефицитов. Требуют дальнейшего изучения вопросы о том, является ли гипореактивность Т-лимфоцитов обязательным звеном патогенеза менингита и есть ли зависимость между ними и уровнем важнейших гуморальных факторов иммунной защиты.

Использование цитокинов и нейроспецифических ферментов в качестве маркеров воспалительных процессов в ЦНС - одна из перспективных направлений современной клинической иммунологии.

Повышение уровней интерлейкина-6 (ИЛ-6) и нейроспецифической енолазы (НСЕ) обусловлено особенностями их участия в воспалительных иммунологических реакциях организма. При выбросе цитокинов происходит быстрое и, в некоторых случаях, неконтролируемое развитие воспалительных реакций ЦНС, что определяет нарушение ликвородинамики, затруднение резорбции спинномозговой жидкости.

Инициируя процессы, приводящие к повышению проницаемости клеточных мембран, гибели нейронов и глиальных клеток вследствие некроза и/или апоптоза, НСЕ и ИЛ-6 способствуют попаданию в системный кровоток мозговых антигенов, стимулирующих выработку иммунной системой аутомозговых антител. В свою очередь, антигенная стимуляция приводит к повышению выброса цитокинов. Это обусловливает длительное сохранение их высокого уровня в сыворотке крови и ликворе.

Нам не удалось обнаружить результаты изучения уровней и взаимосвязи содержания ИЛ-6 и НСЕ при менингите у детей. Кроме того, исследование уровня провоспалительных цитокинов расширяет возможности комплекса лабораторных тестов для изучения тяжести поражения ЦНС, объективного контроля за эффективностью проводимой терапии и целенаправленного назначения иммунотропных препаратов.

Несовершенство и быстрая истощаемость адаптационно-приспособительных механизмов у детей первого года жизни обусловливает наиболее тяжелое течение инфекционного процесса (4, 5). Именно поэтому нас заинтересовала эта возрастная группа детей.

Целью настоящего исследования явилось изучение диагностической и прогностической информативности содержания НСЕ и ИЛ-6, возможных взаимосвязей с реактивностью ИКК у детей первого года жизни, больных менингитом, и на основе полученных данных - разработка показаний для назначения Гропринозина, как мощного инициатора цитокиновых реакций.

Для достижения цели нами решались следующие задачи.

1. Определение содержания НСЕ и ИЛ-6 в ликворе детей с менингитом.
2. Изучение реактивности ИКК в РБТЛ с ФГА при менингите у детей.
3. Выявление взаимосвязи между уровнем цитокинов в ликворе, реактивностью ИКК и клиническими проявлениями болезни.
4. Разработка дополнительных критериев отмены антибактериальных средств.
5. Разработка рациональной иммуномодулирующей терапии.

Под наблюдением находилось 80 детей первого года жизни. На основании клинических и лабораторных исследований у 38 (47,5%) из них выявлен менингит, обусловленный грамотрицательной флорой, у 19 (23,75%) - грамположительной. У 23 (28,75%) детей этиологический фактор не идентифицирован. Всем больным проведено инструментальное, клинико-иммунологическое и бактериологическое обследование.

Исследование ликвора и крови проводили дважды - при поступлении (острая фаза) и накануне выписки (реконвалесценция).

Определение уровней НСЕ и ИЛ-6 проводили на базе иммунологической лаборатории кафедры факультетской педиатрии Луганского государственного медицинского университета. Уровень НСЕ в ликворе выявляли ИФА методом «DELFIA» с помощью реактивов Хоффман Ля-Рош (Швейцария). Определение концентрации ИЛ-6 в ликворе проводили с использованием иммуноферментных тест-систем НПО «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург). Для постановки РБТЛ использовали цельную кровь, учет результатов проводили морфологическим методом. Статистическую обработку результатов исследований осуществляли с использованием c2 и U-критерия Манта-Уитни методом компьютерной обработки.

Анализируя данные ФГА-РБТЛ, мы обнаружили вариабельность динамики реакции, заключающейся в неодинаковой выраженности и временных различиях развития супрессии пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на ФГА. Мы разделили детей в зависимости от типа иммунного ответа (табл.1).

У 33 (41,25%) детей иммунный ответ (ИО) характеризовался достаточно высокими значениями ФГА-РБТЛ в оба периода обследования (І вариант ИО), у 18 (22,5%) - супрессией реакции только в острый период заболевания («ранняя» НИС (ІІ)), у 19 (23,75%) - супрессией ФГА-РБТЛ только в период выздоровления («поздняя» НИС (ІІІ)), у 10 (12,5%) - угнетением ответа Т-лимфоцитов в оба периода обследования («пролонгированная» НИС (IV)).

Мы определили существенную разницу уровней НСЕ и ИЛ-6 в ликворе детей, больных менингитом, в зависимости от этиологического фактора болезни. Были получены следующие результаты (табл.2).

Уровни НСЕ и ИЛ-6 при менингитах, вызванных грамотрицательной флорой, были достоверно выше, чем при вызванных грамположительной.

Установлена коррелятивная связь между уровнем ИЛ-6, НСЕ и реактивностью ИКК в ФГА-РБТЛ: сравнительно высокие концентрации цитокинов при І и ІІІ типах, сопряженных с высоким ответом на ФГА, и низкие - у детей с манифестацией «ранней» супрессии реактивности лимфоцитов (ІІ и IV типы ИО).

Исследование показало снижение уровня ИЛ-6 у детей с IV типом ИО как в острый период, так и при выписке, по сравнению со всеми остальными типами.

У 20 (71,4%) детей со II и IV типом ИО менингит сопровождался различными осложнениями и остаточными явлениями. Из них у 4 (44,4%) детей со ІІ типом ИО, получавших традиционную терапию, менингит осложнялся вентрикулитом, который был диагностирован на основании нейросонографического исследования при минимальных клинических проявлениях. При этом в первые 5 суток болезни уровни ИЛ-6 и НСЕ были незначительно повышены (506±19,6 пкг/мл и 14,1±2,5нг/мл соответственно), тогда как на 14-е сутки болезни превышали значения у других детей и составляли соответственно 24727±2921 пкг/мл и 41,9±4,8 нг/мл. Аналогичная динамика цитокинов наблюдалась и у других детей с остаточными явлениями. Это, на наш взгляд, свидетельствует о позднем включении иммунореактивных процессов и более медленном восстановлении целостности поврежденных клеточных мембран, а также интегративной деятельности ЦНС. Назначение специфической антибиотикотерапии в дозах, превышающих традиционные в 1,5-2 раза, позволило добиться разрешения воспалительного процесса и снижения уровня цитокинов почти в два раза. Видимо, сохранение к 10 суткам заболевания высокого уровня цитокинов и НСЕ при минимальных клинических проявлениях можно считать неблагоприятным прогностическим признаком, требующим продолжения курса антибиотикотерапии.

У всех детей с IV типом ИО при назначении традиционной терапии менингит сопровождался осложнениями, у 2 из них заболевание закончилось летальным исходом.

В связи с изложенным, актуальным является поиск эффективных схем дифференцированного применения препаратов, обладающих иммуностимулирующим действием. На наш взгляд, наиболее оптимальным у детей со ІІ и IV типом ИО является использование Гропринозина (таблетки, 500 мг), который, с одной стороны, оказывает иммуностимулирующее действие, с другой - подавляет репродукцию вирусов и бактерий.

Механизм действия препарата заключается в модуляции клеточного и стимуляции гуморального звеньев иммунного ответа путём:

• увеличения продукции лимфокинов;
• стимуляции процессов фагоцитоза и других клеточных и гуморальных факторов защиты организма;
• стимуляции дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, ведущей к усилению активности иммуноцитов, а также к увеличению синтеза иммуноглобулинов различных классов;
• активации синтеза эндогенного интерферона и ингибирования синтеза вирусной РНК и ДНК.

У 14 (50,0%) из наблюдаемых детей ІІ и IV группы мы использовали иммуномодулятор Гропринозин по 50 мг/кг в сутки в течение 10 дней. Применение препарата в комплексе с антибактериальной и иной общепринятой терапией положительно сказывалось на динамике обратного развития клинических и лабораторных показателей: на 1,5 - 2 дня раньше, чем в контрольной группе, нормализовывалась температура, исчезали признаки интоксикации, менингеальный симптомакомплекс и воспалительные изменения спинномозговой жидкости (табл.3).

Таким образом, при менингите у детей первого года жизни наблюдались 4 типа иммунного ответа, характеризующиеся разной функциональной активностью лимфоцитов и уровнем цитокинов.

Сохранение в ликворе к 10 дню лечения высокого уровня этих провоспалительных цитокинов может служить маркером воспалительного процесса и основанием для продолжения антибиотикотерапии. Низкий уровень цитокинов и функциональной активности лимфоцитов, как и сверхвысокий их уровень, на фоне функциональной гиперреактивности (в течение всего заболевания) свидетельствуют о несостоятельности адекватного иммунного ответа на инфекционный процесс и являются неблагоприятными прогностическими признаками развития осложнений и летальных исходов.

Дифференцированное использование Гропринозина в случаях исходно относительно низкого содержания цитокинов способствовало ускорению восстановления клинико-иммунологических показателей, профилактике осложнений и летальности.

Литература

1. Дашо М.Б. Особливості гнійного менінгіту у дітей першого року життя.// Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999, #4, с. 53-54.
2. Кожемяка А.І., Сіренко Т.В. Клініко- параклінічна характеристика менінгіту у новонароджених.//Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999, #4, с.54-55.
3. Крамарев С.А. Подходы к антибиотикотерапии гнойных менингитов у детей.//Сучасні інфекції. 2000, с.84-89.
4. Коржинський Ю.С., Омельченко О.В., Голік Р.Г. Сучасна стратегія діагностики та лікування бактеріального менінгіту у новонароджених дітей.//Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999, #4, с.55-56.
5. Руденко А.О., Муравська Л.В., Громашевська Л.Л. Клініко-біохімічні, генетичні та імунологічні особливості вірусних і вірусно-бактеріальних менінго-енцефалітів.//Інфекційні хвороби. 1999, #2, с.32-35.

Таблица 1. Показатели бласттрансформации лимфоцитов с ФГА у детей первого года жизни
Таблица 2. Содержание НСЕ и ИЛ-6 в ликворе детей с менингитом (острый период)
Таблица 3. Влияние Гропринозина на клинические показатели у больных менингитом детей с низким содержанием цитокинов

Статья опубликована на сайте http://medolina.ru