Антиатеросклеротические средства — от гиполипидемической терапиик антиатеросклеротическому лечению

Д. Аронов,
ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ

Мечта нескольких поколений врачей — найти способ лечения атеросклероза — осуществилась. Конец прошлого века ознаменовался доказательством того, что с помощью новейших гиполипидемических средств (как они до сих пор еще называются многими авторами) можно затормозить атеросклероз жизненно важных органов человека и даже вызвать его частичный регресс, что в клиническом плане приводит к существенному снижению сердечно-сосудистой и общей смертности и благоприятному течению коронарного, мозгового и других локализаций атеросклероза.

Таблица 1.Липидокорригирующие медикаментозные средства и другие методы воздействия на липиды крови
Таблица 2.Влияние различных лекарственных средств на липиды крови 1
Таблица 3.Липидокорригирующая эффективность различных ингибиторов ГМГ КоА редуктазы
Таблица 4.Систематизация плеотропных эффектов статинов
Таблица 5.Сводные данные по результатам наиболее крупных исследований по первичной и вторичной профилактике коронарной болезни сердца
Таблица 6.Липидокорригирующая эффективность различных фибратов

Файл pdf >>


В таблице 1 представлен перечень липидокорригирующих средств и немедикаментозных методов. Как видно, целый ряд лекарств, хирургических и немедикаментозных методов лечения могут быть использованы для воздействия на гипер- и дислипидемию, но только часть из них обладает доказанным антиатеросклеротическим эффектом у человека.

Под антиатеросклеротическим эффектом понимают доказательства того, что при применении данного средства по результатам клинических проспективных рандомизированных двойных слепых исследований получены:

1. Доказательства торможения прогрессирования атеросклероза в венечных, мозговых, периферических артериях.
2. Доказательства снижения коронарной и/или общей смертности.

Для получения доказательств первого ряда (способность влиять на атероматоз) проводят исследования с повторным коронарографическим контролем с количественной оценкой коронарограмм у больных с коронарной болезнью сердца; у больных с мозговым и периферическим атеросклерозом используются ультразвуковые исследования с применением приборов, обладающих высокой разрешающей способностью. Подобные исследования возможны только в целях вторичной профилактики коронарного атеросклероза (неэтично производить повторные коронарографии у здорового человека).

Для доказательства второго требования организовываются крупные многоцентровые кооперативные исследования с включением нескольких тысяч больных, рандомизированных двойным слепым методом в группы получающих испытуемое средство или плацебо. Эти исследования проводятся с целью изыскания методов первичной (у практически здоровых людей с факторами риска) и вторичной профилактики.

Оба требуемых подтверждения антиатеросклеротической эффективности получены при исследовании статинов (ловастатин, симвастатин, правастатин), никотиновой кислоты, ионообменных смол (или секвестрантов желчных кислот — холестирамина, колестипола).

Только коронарографические доказательства антиатеросклеротической эффективности получены при применении флувастатина, безафибрата, операции шунтирования тонкого кишечника, длительных физических тренировок.

Только клинические доказательства (достоверное снижение смертности) получены при применении гемфиброзила и антиатеросклеротической диеты.

Наряду с их доказанными антиатеросклеротическими свойствами указанные средства и методы оказались безопасными не только в дорегистрационных исследованиях, но и после них. Таким образом, именно они без сомнений в отношении их безопасности могут считаться приоритетными в лечении и профилактике атеросклероза.

Не выявлены антиатеросклеротические свойства при исследовании антиоксидантов (пробукол, каротин, витамин Е, аскорбиновая кислота).

Но у них, а также у некоторых изученных пищевых добавок (растительных волокон, эссенциальных фосфолипидов, препаратов чеснока) обнаружены положительные клинические эффекты по отношению к отдельным проявлениям атеросклероза (улучшение функции эндотелия без влияния на атероматоз). Что касается сонма широко рекламируемых “антиатеросклеротических” средств, то они в научной медицинской печати не представлены.

Средства для лечения атеросклероза имеют единый объект воздействия — липиды крови. Причем воздействие на них оказывается разностороннее — снижаются уровни атерогенных липидов низкой плотности и их апопротеинов, повышается уровень липидов высокой плотности и апопротеина А1, принимающих активное участие в обратном транспорте холестерина, а также оказывается воздействие на так называемые модифицированные особо атерогенные липиды.

В таблице 2 представлена сравнительная характеристика лекарственных средств, корригирующих липиды крови.

Как видно из таблицы 2, наиболее сильным гипохолестеринемическим эффектом обладают статины и секвестранты желчных кислот. Они вполне оправданно считаются гипохолестеринемическими средствами, хотя умеренно могут влиять и на уровни ЛПВП и триглицеридов. Эти препараты назначаются при гиперхолестеринемии.

Фибраты оказывают выраженный гипотриглицеридемический эффект и весьма умеренный — гипохолестеринемический. Поэтому они назначаются при изолированной и комбинированной гипертриглицеридемии.

Никотиновая кислота является уникальным лекарственным средством, сочетающим в себе примерно равную гипохолестеринемическую и гипотриглицеридемическую активность. Она достаточно ощутимо увеличивает концентрацию ЛПВП и понижает уровень ЛП(а), что и делает ее незаменимым препаратом в случаях смешанной гипер- и дислипидемии.

Таким образом, каждая группа препаратов имеет свою нишу в спектре липидных расстройств, но абсолютная значимость на практике остается за статинами ввиду наибольшей распространенности среди населения именно гиперхолестеринемии.

Рассмотрим подробнее разные группы препаратов.

Статины

Они являются главными и наиболее употребляемыми антиатеросклеротическими средствами.

В таблице 3 представлена сравнительная липидокорригирующая активность разных статинов. По степени влияния на уровень ХС ЛПНП на первом месте стоит аторвастатин (до 54,3%), далее — симвастатин (до 38,5%) и правастатин (до 35%). По влиянию на триглицериды первенствует аторвастатин (снижение до 40%), далее — симвастатин (до 36,2%). Все статины примерно одинаково (до 9-10%) повышают уровень ХС ЛПВП. Исключение составляет симвастатин — он может увеличить концентрацию ЛПВП до 21%. Наибольшей гипотриглицеридемической активностью обладают аторвастатин и симвастатин.

Все статины обладают широким спектром плеотропных эффектов, придающих им свойства влиять не только на различные клинические проявления и осложнения атеросклеротической болезни как таковой, но на заболевания и синдромы совершенно иного происхождения (табл. 4). Так, они уменьшают частоту деменции у пожилых людей (включая болезнь Альцгеймера), предотвращают остеопороз и переломы костей, могут уменьшать насыщение желчи холестерином и вызывать растворение холестериновых камней в желчном пузыре, обладают иммуномодулирующими свойствами. Набор плеотропных свойств у разных статинов неодинаков, но все они в той или иной степени влияют весьма положительно на состояние эндотелия, в первую очередь усиливая ее вазодилатирующую активность за счет усиления образования окиси азота (NО). Кроме того, они влияют на проницаемость эндотелия, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Эти свойства важны для предупреждения инициации атеросклеротической бляшки.

Противовоспалительные, антитромботические свойства и способность усиливать продукцию матричного материала для укрепления фиброзной капсулы нестабильной атероматозной бляшки позволяют им эффективно воздействовать на нестабильную атерому, предупреждая острые сосудистые инциденты (инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, внезапную смерть). Если для предупреждения прогрессирования атерогенеза или появления новых случаев атероматоза и частичного регресса бляшек, осуществляемых за счет прямого гиполипидемического действия статинов, требуются годы, то для подавления активности нестабильной бляшки — месяцы, а для восстановления нормальной сосудорасширяющей функции эндотелия — недели. Этим объясняется быстрота снижения смертности за счет статинов при острых сосудистых инцидентах и достаточно продолжительный срок для выявления разницы в смертности при стабильном течении атеросклероза или при первичной профилактике атеросклероза у здоровых людей с факторами риска.

В таблице 5 суммированы основные результаты исследований на выживаемость при применении статинов. Впечатляет общее число исследовавшихся больных (более 30 тыс.) и продолжительность наблюдения за больными (более 5 лет, за исключением FLARE). При первичной профилактике КБС смертность от КБС снизилась на 33%, общая смертность — на 30%. При вторичной профилактике произошло снижение общей смертности на 23-30%, коронарной смертности — на 24-42%.

Дозировка. Дозировки статинов приведены в таблице 3; у большинства больных удается обойтись однократным вечерним приемом статина, лишь в случаях увеличения дозы более половины суточной максимально разрешенной назначают двукратный прием статинов.

Показания. Статины показаны для первичной и вторичной профилактики атеросклеротических заболеваний и их осложнений. Соответственно этим целям статины назначаются на многие годы, беспрерывно. Учитывается характер и выраженность нарушений липидного обмена — классическим показанием является гиперлипидемия IIа и IIb по Фредриксону и Леви любой выраженности. Титрование дозы производится в течение 6-12 недель до достижения целевых уровней общего и ЛПНП холестерина.

При острых коронарных инцидентах (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия,

хирургическое вмешательство на сосудах сердца) статины назначаются при поступлении больного в стационар независимо от уровня липидемии.

Противопоказания к назначению статинов: активные заболевания печени, повышенная чувствительность к какому-либо статину, беременность или период кормления грудью.

Относительные противопоказания: заболевания печени в анамнезе, хронический алкоголизм, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее
30 мл/мин.). Больным с выраженным нарушением функции почек дозы свыше 20 мг в сутки следует назначать с осторожностью.

Осторожность требуется при необходимости комбинирования статинов с фибратами (опасность миолиза с развитием острой почечной недостаточности).

Отрицательные побочные действия. Главное осложнение при применении статинов — миопатия, выражающаяся сильными мышечными болями, резкой слабостью и иногда острой почечной недостаточностью. Вероятность этого осложнения повышается с увеличением дозы препарата, при присоединении к лечению фибратов, реже — никотиновой кислоты, циклоспоринов, макролидных антибиотиков и противогрибковых средств.

Другое побочное действие статинов — дисфункция печени, маркером которой является рост ферментов, характеризующих функцию печени.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты, как и статины, относятся к гипохолестеринемическим средствам. Степень этого эффекта у секвестрантов сопоставима с эффективностью статинов. Но в отличие от последних они не влияют на уровень триглицеридов и оказывают лишь крайне слабое воздействие на ЛПВП (увеличение концентрации в пределах 3—5%). Механизм их действия заключается в связывании желчных кислот, необходимых для синтеза холестерина, и выведении их с калом. Поскольку секвестранты не всасываются, они не обладают никаким системным действием и не имеют плеотропных эффектов, исключая их способность уменьшать зуд и желтушность при желтухах.

В исследованиях по изучению регресса коронарного атеросклероза, организованных Национальным институтом сердца, легких, крови (США, 5-летнее лечение холестирамином) и в больнице Св. Фомы (Лондон, 3-летнее лечение холестирамином), была обнаружена стабилизация атеросклеротического процесса по данным повторной коронарной ангиографии.

Показания. II а тип гиперлипидемии, гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, характеризующейся полным дефектом рецепторной системы печени к ЛПНП, секвестранты желчных кислот бесполезны. Они могут быть применены для профилактики атеросклероза и обусловленных им поражений сердца, головного мозга, нижних конечностей у практически здоровых людей с различными факторами риска и при обязательном наличии гиперлипидемии IIа типа, а также при неполной коррекции липидных нарушений, требующих усиления терапии другим эффективным гиполипидемическим средством.

Другим показанием для секвестрантов желчных кислот является непроходимость желчных путей у больных с частичной обструкцией желчных путей, сопровождающаяся сильным зудом.

Противопоказания. Абсолютное противопоказание — гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, полная обструкция желчных путей, препятствующая секреции желчных кислот в кишечник. Относительным противопоказанием является хроническая патология кишечника, сопровождающаяся атонией, запорами, кровотечением (язвенный колит, геморрой).

Побочные действия, непереносимость. 68% больных при лечении секвестрантами испытывают те или иные неприятные ощущения в виде: запора (39%), скопления газов в животе (32%), отрыжки (27%), боли в животе (15%), поноса (10%), тошноты (16%). Иногда отмечается снижение уровня каротина в крови.

В настоящее время при большом выборе хороших гипохолестеринемических средств, необременительных в употреблении (статины), нужны достаточно весомые причины к применению в виде монотерапии и тем более в качестве второго средства секвестрантов желчных кислот. Они имеют ряд недостатков, которые делают их малопривлекательными (неприятный вкус, большая доза, необходимость 2-3-кратного приема в день, частые побочные эффекты).

Дозировка. Холестирамин (квестран) — 24 г/день (по 2 пакетика препарата 3 раза в день).

Колестипол (колестид) — гранулы по 5 г в упаковке; 2 раза в день по 5—10 г; предварительно готовится суспензия на воде, соке, молоке.

Фибраты

Фибраты являются гипотриглицеридемическим средством. Механизм их действия заключется в том, что они активируют в пероксисоме гепатоцитов рецепторы, усиливающие транскрипцию и экспрессию гена, активирующего липопротеинлипазу и подавляющие экспрессию гена апо СIII. В результате этого происходит снижение выработки печенью триглицеридов, усиление удаления ЛПНП, усиление продукции ЛПВП, апо АI и апо АII, что, в свою очередь, приводит к усилению обратного транспорта липидов в печень.

В таблице 6 представлены данные о дозировке и сравнительной липидокорригирующей активности фибратов.

Как видно, все фибраты выраженно снижают уровень триглицеридов, особенно при их высоких исходных значениях; наиболее высокий гипотриглицеридемический эффект отмечается при IV типе гиперлипидемии (снижение до 70%). Они умеренно снижают уровень ХС ЛПНП и также умеренно повышают уровень ЛПВП.

К сожалению, исследований по изучению антиатеросклеротической активности и выживаемости при применении фибратов явно недостаточно, а имеющиеся выполнены на небольшом числе больных.

Показания:

• Изолированные первичные гипертриглицеридемии, включая такие генетически обусловленные виды как гиперлипидемия IV и V типов;
• Вторичные гипертриглицеридемии, особенно при сахарном диабете II типа;
• Смешанные гиперлипидемии (IIb тип);
• Изолированное и смешанное снижение уровня ХС ЛПВП;
• Узловой ксантоматоз;
• Лечение и профилактика атеросклеротического поражения сердца, периферических артерий на фоне указанных выше расстройств метаболизма липидов.

Противопоказания к применению фибратов:

• первичный билиарный цирроз печени (применение фибратов может увеличивать уровень холестерина);
• желчно-каменная болезнь (повышен риск осложений);
• нарушение функции печени;
• гипотиреоз (может способствовать развитию миопатии);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• нарушение функции почек; таким больным нужно рекомендовать более низкие дозы фибратов. Однако снижать дозы при нефротическом синдроме, когда функция почек не нарушена, нет необходимости, поскольку стабильная концентрация несвязанного препарата не изменяется, несмотря на значительное уменьшение связывания с белками и периода полувыведения;
• повышенная чувствительность к фибратам;
• беременность и лактация.

Побочные действия. Наиболее реальным осложнением при лечении фибратами считается опасность образования камней в желчном пузыре. Усиление литогенности желчи, видимо, общегрупповое свойство этих препаратов.

Следующие по частоте побочные эффекты, связаны собственно с желудочно-кишечным трактом:

• боли в области желудка, метеоризм, изжога — встречаются часто, но практически не препятствуют продолжению лечения;
• диарея, тошнота и рвота — встречаются менее часто и также практически не служат причиной прекращения лечения.

К редким осложнениям относятся также кожная сыпь, необычная усталость.

К очень серьезным, но редким осложнениям относятся миопатия различной выраженности, нефротоксическое действие, лейкопения и анемия.

По разным данным, непереносимость фибратов не превышает 5%.

Дозировки приведены в таблице 6, принимаются препараты 1 раз в день, за исключением гемфиброзила.

Никотиновая кислота

Первое успешно закончившееся крупное многолетнее проспективное исследование по выживаемости больных, перенесших инфаркт миокарда, было проведено с использованием никотиновой кислоты. 1103 больных с КБС в течение 7 лет принимали никотиновую кислоту по 3,0-6,0 г/день, 2788 больных — плацебо. Через 5 лет было установлено достоверное уменьшение числа нефатальных инфарктов миокарда. Первые достоверные данные о снижении летальности у лечившихся больных были обнаружены через 6 лет. При этом у них произошло уменьшение содержания холестерина на 10,1%, триглицеридов — на 26,9%. Было решено продолжить наблюдение за больными обеих групп, но без приема плацебо и никотиновой кислоты до 15 лет в общей сложности. В конце этого срока у больных, получавших длительно никотиновую кислоту, общая смертность оказалась на 11,1%, а смертность от КБС на 11,2% меньше, чем в контрольной группе. Средняя продолжительность жизни больных, получавших никотиновую кислоту, за период наблюдения была больше на 1,63 года по сравнению с группой плацебо. Кроме того, в этой группе больных число несмертельных случаев инфаркта миокарда уменьшилось за указанный период на 27%, число инсультов — на 24%, госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — на 12% и операций на сердце в связи с обострением ишемической болезни сердца — на 46% по сравнению с группой плацебо.

Проведено несколько исследований по изучению регресса атеросклероза венечных и бедренных артерий при длительном приеме никотиновой кислоты с колестиполом (CLAS; JAMA, 1990, 264, 3013-3017), ловастатином (FATS, NEMJ, 1990, 323, 1289-1290), колестиполом + ловастатином (UCSF-SCOR, JAMA, 1990, 264, 3007-3012). Во всех этих исследованиях добавление никотиновой кислоты к другим гипохолестеринемическим средствам приводило к усилению гипохолестеринемического эффекта, к достоверно более выраженному регрессу коронарного атеросклероза, к большему торможению его прогрессирования.

Установлена универсальность антиатеросклеротического действия никотиновой кислоты. Было показано, что применение никотиновой кислоты у больных с перемежающейся хромотой на почве атеросклероза бедренных артерий приводит к торможению прогрессирования бедренного атеросклероза в 40% случаев против 24% в контрольной группе и, что более важно, к обратному развитию атеросклероза (29 и 0% соответственно в основной и контрольной группе, J Intern Med, 1990, 227, 381-390).

В одном из фрагментов исследования CLAS у части больных изучали в динамике толщину стенки сонных артерий под влиянием комбинированного лечения: колестипол + никотиновая кислота. Было установлено, что за 4 года толщина стенки сонных артерий у лиц основной группы стала меньше, а у лиц контрольной группы — больше.

Влияние никотиновой кислоты на атеросклероз не ограничивается воздействием только на липиды. Она обладает прямым сосудорасширяющим действием на артерии мышечного типа, в связи с чем она издавна широко применяется для лечения перемежающейся хромоты; подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток, что предохраняет эндотелий от повреждения и уменьшает миграцию гладкомышечных клеток медии; улучшает микроциркуляцию и усиливает кровоток в мелких сосудах, что позволяет применять ее для терапии при различных ангиопатиях — атеросклеротической энцефалопатии, сосудистых спазмах различных областей, синдроме Рейно, склеродермии и т. д. Кроме того, никотиновая кислота обладает профибринолитическим эффектом на гемостаз за счет угнетения синтеза ингибитора первого типа тканевого активатора плазминогена.

Гиполипидемический механизм действия никотиновой кислоты заключается в подавлении активности липаз в жировых депо, торможении синтеза ЛПОНП и ЛПНИ и усилении выведения из крови триглицеридов; препарат увеличивает пул ЛПВП за счет снижения скорости их распада. Снижение уровня ЛП(а) происходит за счет подавления синтеза апо В липопротеина.

К сожалению, все эти отличные свойства оставались в последние десятилетия невостребованнными из-за непереносимости больших доз обычной никотиновой кислоты (у более чем 50% больных; в основном из-за чувства жара, приливов, покраснения кожи лица и груди).

В последнее время разработаны новые формы препарата с медленным его всасыванием в кровь (никобид, слоу-найасин, эндурацин).

В России зарегистрирован и применяется Endur-Acin (США) — таблетки никотиновой кислоты, заключенные в восковую матрицу. Доза в 2 г этого препарата соответствует приему 3-6 г немодифицированной никотиновой кислоты, что привело к 10-кратному снижению случаев непереносимости препарата при сохранении всех положительных свойств. По данным Р.Г. Оганова и соавторов (1996), эндурацин снижал уровень атерогенных апо В липопротеинов на 28%, ЛП(а) — на 14%, увеличивал уровень антиатерогенного липопротеина апо АI на 12%, что соответственно приводило к снижению ХС ЛПНП на 21%, триглицеридов — на 14%, повышению уровня ХС ЛПВП — на 12%.

Таким образом, эндурацин является достаточно эффективным препаратом никотиновой кислоты, лишенным многих ее отрицательных свойств.

Показания. Никотиновая кислота показана при гиперлипидемиях IIb и IV типов, при изолированном снижении уровня ХС ЛПВП в крови, при высоком уровне липопротеина (а).

Клинические показания:

• все хронические формы ИБС;
• церебральный атеросклероз и энцефалопатия;
• атеросклероз артерий нижних конечностей с явлениями хронической артериальной недостаточности I-II степени;
• возможно ее назначение при диабетической ангиопатии.

Противопоказания:

• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• гастрит в стадии обострения;
• подагра и гиперурикемия;
• сахарный диабет (с учетом замечаний, высказанных выше);
• хронический гепатит или цирроз печени;
• повышенная чувствительность к никотиновой кислоте.

Побочные эффекты. К наиболее частым побочным эффектам никотиновой кислоты относится расширение сосудов кожи, сопровождающееся покраснением лица, шеи, реже — верхней части корпуса, иногда — чувством жара и покалыванием. Эти явления предупреждаются предварительным (за 1 час) приемом аспирина в дозе 0,25-0,35 г.

Другой относительно частой группой побочных эффектов являются желудочно-кишечные: тошнота, понос, реже — изжога, рвота, повышение или понижение аппетита.

К серьезным осложнениям относятся нарушение функции печени и повышение уровня глюкозы в крови.

Все эти побочные явления проходят после отмены или снижения дозы препарата.

Эндурацин выпускается в таблетках по 0,5 г. Доза препарата еженедельно увеличивается по 1 таблетке до достижения 3-4 таблеток /день (1,5-2,0 г).

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"