Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры

Н. Ю. Каширская
Научно-клинический отдел муковисцидоза МГНЦ РАМН, Москва

Русский медицинский журнал, 2000, №13-14

Проблема микроэкологии кишечника в последние годы привлекает большое внимание не только педиатров, но и врачей других специальностей (гастроэнтерологов, неонатологов, инфекционистов, бактериологов). Известно, что микроэкологическая система организма, как взрослого, так и ребенка, - очень сложный филогенетически сложившийся, динамичный комплекс, включающий в себя разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продукты их биохимической активности (метаболиты) в определенных условиях среды обитания [4]. Состояние динамического равновесия между организмом хозяина, микроорганизмами его заселяющими и окружающей средой принято называть "эубиоз", при котором здоровье человека находится на оптимальном уровне [2].

Существует множество причин, из-за которых происходит изменение соотношения нормальной микрофлоры пищеварительного тракта. Эти изменения могут быть как кратковременными - дисбактериальные реакции, так и стойкими - дисбактериоз.

Дисбиоз представляет собой состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей - организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания. Под дисбактериозом кишечника (ДК) понимают качественные и количественные изменения характерной для данного биотипа нормофлоры человека, влекущие за собой выраженные клинические реакции макроорганизма или являющиеся следствием каких-либо патологических процессов в организме [1]. ДК следует рассматривать как симптомокомплекс, но не как заболевание. Совершенно очевидно, что ДК всегда вторичен и опосредован основным заболеванием. Именно этим объясняется отсутствие такого диагноза, как "дисбиоз" или "дисбактериоз кишечника" в Международном классификаторе заболеваний человека (МКБ-10), принятом в нашей стране, как и во всем мире [5].

В период внутриутробного развития жедудочно-кишечный тракт плода стерилен. Во время родов новорожденный колонизирует ЖКТ через рот, проходя по родовым путям матери. Бактерии Е. Coli и стрептококки можно обнаружить в ЖКТ через несколько часов после рождения, причем они распространяются ото рта к анусу. Различные штаммы бифидобактерий и бактероиды появляются в ЖКТ спустя 10 дней после рождения. Дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание лактобактерий, чем появившиеся естественным путем [23]. Только у детей, находящихся на естественном вскармливании (грудное молоко), в микрофлоре кишечника преобладают бифидобактерий [10,30,37,31], с чем связывают меньший риск развития гастроинтестинальных инфекционных заболеваний. При искусственном вскармливании у ребенка не формируется преобладание какой-либо группы микроорганизмов [9]. Состав кишечной флоры ребенка после 2 лет практически не отличается от взрослого: более 400 видов бактерий, причем большинство - анаэробы, плохо поддающиеся культивированию. Все бактерии попадают в ЖКТ оральным путем. Плотность бактерий в желудке, тощей, подвздошной и ободочной кишках соответственно равна 1000, 10 000, 100 000 и 1 000 000 000 в 1 мл содержимого кишечника [6].

Некоторые типичные представители кишечной флоры у взрослых основной путь метаболизма
протеолитический	сахаролитический
(* потенциально патогенные микроорганизмы) Bacteroides Proteus Clostridium* Ristella Escherichia coli*	(** полезные микроорганизмы) Bifidobacterium (различные виды)** Lactobacillus (различные виды** Streptococcus faecalis

К факторам, влияющим на разнообразие и плотность микрофлоры в различных отделах ЖКТ, в первую очередь относятся моторика (нормальное строение кишечника, его нервно-мышечного аппарата, отсутствие дивертикулов тонкой кишки, дефектов илеоцекального клапана, стриктур, спаек и т.д.) кишечника и отсутствие возможных влияний на этот процесс, реализуемых функциональными расстройствами (замедление прохождения химуса через толстую кишку) или заболеваниями (гастродуоденит, сахарный диабет, склеродермия, болезнь Крона, язвенно-некротический колит и др.). Это позволяет рассматривать нарушение микрофлоры кишечника как следствие "синдрома раздраженной толстой кишки" - синдрома функциональных и двигательно-эвакуаторных расстройств ЖКТ с/без изменений биоценоза кишечника [6]. Другими регуляторными факторами являются: рН среды, содержание в ней кислорода, нормальный ферментный состав кишечника (поджелудочной железы, печени), достаточный уровень секреторного IgA и железа. Рацион питания ребенка старше года, подростка, взрослого не имеет такого большого значения, как в период новорожденности и первый год жизни [3,6,7].

В настоящее время биологически активные вещества, применяемые для улучшения функционирования пищеварительного тракта, регуляции микробиоценоза ЖКТ, профилактики и лечения некоторых специфических инфекционных заболеваний подразделяют на диетические добавки, функциональное питание, пробиотики, пребиотики, синбиотики, бактериофаги и биотерапевтические агенты [2]. По данным литературы, первые три группы объединяются в одну - пробиотики. Применение пробиотиков и пребиотиков приводит к одному и тому же результату - увеличению числа молочнокислых бактерий, естественных обитателей кишечника (табл.1). Таким образом, эти препараты в первую очередь должны назначаться детям грудного возраста, пожилым людям и тем, кто находится на стационарном лечении [14].

Таблица 1. Примеры обычных пробиотиков и пребиотиков

1. Пробиотики
   • Lactobacilli
     • L. acidophilus
     • L.casei
     • L. delbrueckii subsp. Bulgaricus
     • L. reuteri
     • L. brevis
     • L. cellobiosus
     • L. curvatus
     • L. fermentum
     • L. plantarum
   • Gram-positive cocci
     • Lactococcus lactis subsp. cremoris
     • Streptococcus salivarius subsp. thermophilus
     • Enterococcus faecium
     • S. diaacetylactis
     • S. intermedius
   • Bifidobacteria
     • B. bifidum
     • B. adolescentis
     • B. animalis
     • B. infantis
     • B. longum
     • B. thermophilum
2. Пребиотики
   • Фруктозо-олигосахариды
   • Инулин
   • Галакто-олигосахариды
   • Лактулоза
   • Лактитол

Пробиотики

Пробиотики - живые микроорганизмы: молочнокислые бактерии, чаще бифидо - или лактобактерии, иногда дрожжи, которые, как следует из термина "пробиотик", относятся к нормальным обитателям кишечника здорового человека.

Препараты-пробиотики на основе этих микроорганизмов широко используются в качестве питательных добавок, а также в йогуртах и других молочных продуктах. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсичны, содержатся в достаточном количестве, сохраняют жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт и при хранении [15, 20]. Пробиотики не считаются лекарственными препаратами и рассматриваются как средства,

полезно влияющие на состояние здоровья людей.

Пробиотики могут включаться в питание в качестве диетических добавок в виде лиофилизированных порошков, содержащих бифидобактерии, лактобактерии и их комбинации, используются без назначения врача для восстановления микробиоценоза кишечника, для поддержания хорошего состояния здоровья, поэтому разрешение на производство и применение пробиотиков в качестве диетических добавок от государственных структур, контролирующих создание лекарственных препаратов (в США - Food and Drug Administration: FDA, а в России - Фармакологический комитет и Комитет медицинских и иммунобиологических препаратов МЗ РФ) не требуется [12, 26, 32].

Пребиотики

К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке [21]. Чтобы компонент пищи был классифицирован как пребиотик, он не должен подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, не должен абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта, однако должен являться селективным субстратом для роста и/или метаболической активации одного вида или определенной группы микроорганизмов, заселяющих толстый кишечник, приводя к нормализации их соотношения [21, 35].

Ингредиенты питания, которые отвечают этим требованиям, являются низкомолекулярными углеводами. Свойства пребиотиков наиболее выражены во фруктозоолигосахаридах (ФОС), инулине, галакто-олигосахаридах (ГОС), лактулозе, лактитоле [15]. Пребиотики находятся в молочных продуктах, кукурузных хлопьях, крупах, хлебе, луке репчатом, цикории полевом, чесноке, фасоли, горохе, артишоке, аспарагусе, бананах и многих других продуктах. На жизнедеятельность микрофлоры кишечника человека в среднем расходуется до 10% поступившей энергии и 20% объема принятой пищи [8].

Несколько исследований, проведенных на взрослых добровольцах, доказали выраженное стимулирующее влияние олигосахаридов, особенно тех, которые содержат фруктозу, на рост бифидо- и лактобактерии в толстом кишечнике [19, 18, 27].

Инулин - полисахарид, содержащийся в клубнях и корнях георгинов, артишоков и одуванчиков. Он представляет собой фруктозан, так как при его гидролизе образуется фруктоза. Было показано, что инулин помимо стимуляции роста и активности бифидо- и лактобактерии, повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, т.е. снижает риск остеопороза, влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно-сосудистой системе и, возможно, предотвращая развитие сахарного диабета II типа, имеются предварительные данные о его антиканцерогенном эффекте [32, 36].

Олигосахариды, включая N-ацетилглюкозамин [22], глюкозу, галактозу, олигомеры фукозы или другие гликопротеины [16], которые в значительной пропорции составляют грудное молоко, являются специфичными факторами для роста бифидобактерий [33].

Лактулоза - синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана и-1,4-связью с молекулой фруктозы. Лактулоза попадает в толстый кишечник в неизмененном виде (лишь около 0,25-2,0% всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке) и служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий [25]. Лактулоза уже более 40 лет применяется в педиатрии для стимуляции роста лактобактерий у детей грудного возраста [28].

В процессе бактериального разложения лактулозы на короткоцепочечные жирные кислоты (молочная, уксусная, пропионовая, масляная) снижается рН содержимого толстой кишки. За счет этого же повышается осмотическое давление, ведущее к задержке жидкости в просвете кишки и усилению ее перистальтики [13, 25]. Использование лактулозы (Дюфалака) как источника углеводов и энергии приводит к увеличению бактериальной массы, и сопровождается активной утилизацией аммиака и азота аминокислот [34]. Эти изменения в конечном итоге ответственны за профилактический и терапевтический эффекты лактулозы: при запорах, портосистемной энцефалопатии, энтеритах (Salmonella enteritidis, Yersinia, Shigella), сахарном диабете [17] и других возможных показаниях.

До настоящего времени еще мало изучены свойства таких пребиотиков, как маннозо-, мальтозо-, ксилозо- и глюкозо-олигосахаридов.

Смесь пробиотиков и пребиотиков объединена в группу синбиотиков, которые оказывают полезный эффект на здоровье организма-хозяина, улучшая выживаемость и приживляемость в кишечнике живых бактериальных добавок и избирательно стимулируя рост и активацию метаболизма индигенных лактобактерий и бифидобактерий [29, 26].



Рис.1.Механизм действия при запоре (бедность бифидофлоры обуславливает усиленное газообразование и замедление эффекта, так как метаболизм протекает главным образом по "серому" пути).


Рис.2. Плотность популяций Clostridium и Bifidobacterium in vitro до, во время и после введения лактулозы.


Заключение

Таким образом, положительным следует считать тот факт, что в последнее время в России проблема дисбиоза (дисбактериоза кишечника) начала рассматриваться клиницистами с позиций, принятых в международной медицинской практике.

Важным фактом становится и то, что пересматриваются и научно обосновываются пути нормализации микрофлоры кишечника, где на первое место выходят прои пребиотики, а не биотерапевтические агенты, бактериофаги или антибиотики.

Литература

1. Беюп Е.А„ Куваева И.Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое значение. // Клин. мед. -1986. - Г П. - С.37-44.
2. Коршунов ВМ., Володин ВВ., Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника. // Детская больница. - 2000. - №1. - С.66-74.
3. Ленюшкин AM. Хирургическая копопроктология детского возраста. - М; Медицина, 1999, 366с.
4. Мазанкова Л.Н„ Запруднов A.M. Микроэкология кишечника у детей в нор-ме и при патологии. //Российские медицинские вести. - 1996. - №1. - С.34-43.
5. Международный классификатор заболеваний человека (МКБ-10). М., 1997.
6. Румянцев А.Г. Дисбактериоз как индикатор здоровья и показание к терапии у детей: национальный миф и научная реальность. //Детская больница. - 2000. - №1. - С.75-77.
7. Секреты гастроэнтерологии /Под ред. П.М. Мак Нелли. - М., 1999, гл. 44 и 65, с.437-444 и 664-673.
8. Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 (1) SuppI: S5-7.
9. Senna V. Sawada К, Mitsuoka Т. The intestinal microtlora of infants: composi-tion of fecal flora in breast-led and bottle-fed infants. Microbiol Immunol 1984; 28: 975-86.
10. Braun OH. Effect of consumption of human milk and other formulas on intesti-nal bacterial flora in infants. In: Lebenthal B. ed. Gasfroenterology and nutrition In infancy. New York: Raven Press, 1981: 247-51.
11. Collins M.D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clln Nutr 1999; 69 (suppi): 1052S-7S
12. Bmer G.W., Me Farland L.W„ Surawicz CM Biotherapeutic Agents and Infection Diseases. Human Press. 1999: 316р.
13. Ewe К, Ueberschaer В, Press AG et al. Effect of lactose, lactulose and bysaco-dyl on gastrointestinal transit studied by metal detector. Aliment Pharmacol ther 1995; 9 (1): 69-73.
14. Fuller R., ed. Probiotics: the scientific basis. London: Chapman S Hall, 1992
15. Fuller R„ Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: microtlora management for improved gut health. Clin Microbiol Infect 1998: 4: 477-480
16. Gauhe A.P., Gyorgy PA, Hoover J.R.E., et al.
    Bifidus factor. Preparations ob-tained from human milk. Arch Biochem 1954; 48: 214-24.
17. Genovese S, Riccardi G, Rivellese A.A. Lacfulose improves blood glucose response to an oral glucose test in non insulin dependent diabetic patients. DNM 1993; 5 (4): 295-297.
18. Gibson G.R. Dietary modulation of the human gut microflora using the prebiotics oligofwtose and inulin. J Nutr 1999; 129 (7) SuppI: 1438S-41S.
19. Gibson G.R., BeattyE.B., Wang X., Cummings J.H. Selective stimulation of bitidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin. Gastroenterology 1995; 108: 975-82.
20. Gibson G.R.. Fuller R. Aspects of in vitro and In vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use. J Nutr 2000: 130 (2) Suppl: 391S-395S.
21. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic micro-biota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995: 125: 1401-12.
22. Gyorgy PA Hitherto unrecognized biochemical differences between human milk and cow's milk. Pediatrics 1953: 11: 98-108.
23. HallM.A., Cole С.В., Smith S.L., Fuller R., RollesCJ. Factors influencing the presence of faecal lactobacilli in early infancy. Arch Dis Child 1990: 65:185-8.
24. Hansson H.B., Barkenius G., Cronberg S., Juhlin I. Controlled comparison ofnalidixc acid or lactulose with placebo in shigellosis. Scand J Infect Dis 1981:13:191-3.
25. Hoffmann К., Mossel D.A.A., Korus W., van de Camer J. Untersuchun-gen uber die Wirkungsweise der Lactulose. Klin Woshenschr. 1964:42: 126-130.
26. Kailasapathy K.A., Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. Immunol Cell Biol 2000: Immunol Cell Biol: 78: 80-8.
27. Kleesen В., Sykura В., Zunft H-J., Blaut М. Effects of inulin and lactose on fecal microflora, microbial activity, and bowel habit in elderly constipated persons. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1397-402.
28. MacGillivray P.C., Finlay H.V.L, BinnsT.B. Use of lactulose to create a preponderance of lactobacilli in the intestine of bottle-fed infants. Scott Med J 1959: 4:182-9.
29. Me Farland LI/., Elmer G.W. Biofherapeutic agents: past, present and future. Microecology Ther 1995; 23: p.. 46-73.
30. Modler H.W., McKellar R.C., Yaguchi М. Bitidobacteria and bifidogenic factors. Can Inst Food Sci Technol 1990; 23: 29-41.
31. Moreau M.C Thomassen М., Ducluzeau R., Raubaud P. Cinetique d'establissement de la micro/lore digestive cnez Ie nouveau-ne humain en fonction de la nature du lait. (Establishment of the digestive tract microflora in newborn infants as a function of milk type.) Reprod Nutr Dev 1986: 26: 745-53 (in French).
32. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am J Clin Nutr 2000: 71(6)Suppl: 1682-87.
33. Rowland I.R., Tanaka R. The effects of transgalactosylated oligosaccharides on gut flora metabolism in rats associated with a human faecal microflora. J AppI Bac-teriol 1993: 74: 667-74.
34. Stephen A.M., Cummins J.H. Mechanism of action of dietary fiber in the human colon. Nature 1980; 284: 283-4.
35. Tanaka R., Takayama H., Morotomi М. et al. Effect of administration TOS and B. breve 4006 on the human fecal flora. Bitidobacteria microflora 1983; 2: p.17-24.
36. Van Loo, J.A Cummings, J.A Delzenne, N.A Englyst ef al. Functional food properties of non-digestible oligosaccharides: a consensus report from the HVDO project (DGXII AIRII-CT94-1095). BrJNutr 1999: 81(2): 121-32.
37. Yoshita М., Fujita К., Sakata П., Muronon К., Iseki К. Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in Infants and children. Bifi-dobacteria Microtlora. 1991; 10: 11-27.