Лечение тяжелых форм пубертатных маточных кровотечений

И.Б. Вовк, Т.Д. Задорожная, В.Ф. Петербургская, В.И. Одобецкая
Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, г. Киев

Здоровье женщины 2003, 1(13)

Резюме

Проведено исследование морфологических особенностей эндометрия и состояние его рецепторов к эстрогенам и прогестерону у девушек 13-15 лет с тяжелыми формами пубертатного маточною кровотечения (ПМК) и вторичной постгеморрагической анемией, которым проводилось лечебно-диагностическое выскабливание по жизненным показаниям. Отмечена различная экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону при различной степени гиперпролиферативных изменений эндометрия. Предложен метод противорецидивной терапии гестагенами (дидрогестероном), оказывающими лечебное воздействие на состояние эндометрия и нормализующими менструальный цикл у подростков с ПМК.

Ключевые слова: маточные кровотечения, подростки, морфология, рецепторы эндометрия, дуфастон (дидрогестерон).

Введение

Пубертатные (ювенильные) маточные кровотечения (ПМК) являются одной из наиболее частых форм нарушения менструальной функции в периоде полового созревания и составляют, по данным различных авторов, 20,0-38,2% в структуре гинекологической заболеваемости девушек [1,2].

Известно, что ПМК возникают вследствие нарушения регуляторных процессов в системе гипоталамус-гипофиз, что приводит к нарушению фолликуло- и стероидогенеза в яичниках [3]. При этом наблюдается относительная или абсолютная гиперэстрогения и дефицит прогестерона, который не обеспечивает нормальную секреторную трансформацию гиперплазированного эндометрия, возникшего вследствие монотонного воздействия на него эстрогенов.

Степень выраженности гиперпластических процессов в эндометрии определяет клиническое проявление ПМК у подростков, а именно интенсивность и длительность кровянистых выделений из половых путей, т.к. анатомическим субстратом кровотечения при ПМК являются очаги кровоизлияния и некроза в гиперплазированном эндометрии [4]. Кроме того, на интенсивность кровотечения влияют как общие, так и местные факторы гемостаза [5].

В последние годы все больше внимания уделяется состоянию специфических белков - рецепторов в органах-мишенях, чувствительных к определенным стероидам, посредством взаимодействия которых и обеспечивается реализация биологического эффекта стероидных гормонов в тканях-мишенях, в частности в эндометрии. Реализация гормонального эффекта в эндометрии зависит как от концентрации соответствующего стероида в крови, так и от содержания стероидов других классов и начинается с образования комплекса гормона со специфическим рецептором [6].

При этом известно, что в течение нормального менструального цикла содержание в эндометрии рецепторов к половым стероидам претерпевает закономерные колебания, синхронные с изменением эстрадиола и прогестерона в крови [7].

Цель настоящего исследования - изучение патогенетических механизмов ПМК и разработка методов терапии, способствующих нормализации менструальной функции.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленной задачи было проведено изучение морфологических особенностей эндометрия при ПМК и состояния эстрогенных и прогестероновых рецепторов (RE и RP) эндометрия.

Ткань эндометрия была получена при лечебно-диагностических выскабливаниях слизистой полости матки, которые были проведены 10 девушкам в возрасте 13-15 лет, госпитализированных в гинекологическое отделение с диагнозом ПМК и вторичной постгеморрагической анемией (ВПА) тяжелой степени. Выскабливание было проведено по жизненным показаниям под общим обезболиванием, без нарушения целостности девственной плевы, с согласия родителей пациенток. Материал для исследования набирался в течение 2-х лет, т.к. частота проводимых лечебно-диагностических выскабливаний у всех больных с ПМК, госпитализированных в специализированное отделение, составила от 1,25% (в 2000 г.) до 2,5% (в 2001 г.).

При изучении анамнестических данных обращало на себя внимание то, что у 4-х девушек (40%) данное нарушение возникло впервые, у остальных (60%) - нарушение менструального цикла отмечалось и ранее, хотя не носило столь угрожающего характера. До поступления в стационар эти больные амбулаторно принимали симптоматическую (утеротоническую и гемостатическую) терапию. 9 пациенток (90%) поступили в стационар впервые и лишь одна больная (10%) до поступления в стационар трижды получала симптоматическую терапию с временным эффектом в гинекологическом отделении по месту жительства.

Обращало на себя внимание то, что все обследованные девушки были гармонично развиты, менархе у всех наступило в возрасте 11-13 лет, что соответствует норме.

ВПА имелась у всех больных. Показатели гемоглобина (Hb), гематокрита (Ht), количества эритроцитов были низкими и соответствовали тяжелой степени анемии. Так, у больной Б., 13 лет, при поступлении в стационар содержание Hb составило 54 г/л, при Ht - 18,0% и количестве эритроцитов - 2,3х1012. У остальных больных содержание Hb находилось в пределах 68-72 г/л, при показателях Ht - 19,0-21,0% и количестве эритроцитов - 2,5х1012-2,9х1012.

У всех обследованных заболевание проявлялось обильными кровянистыми выделениями со сгустками из половых путей. Среди пациенток не было больных с врожденными или приобретенными дефектами системы гемостаза, включая латентные формы этих нарушений, что было подтверждено при проведении соответствующего обследования.

После проведения лечебно-диагностического выскабливания у всех 10 больных (100%) был достигнут гемостаз. Одновременно проводились общепринятые лечебные мероприятия, направленные на восполнение объема циркулирующей крови, ликвидацию гиповолемии, коррекцию биохимических и коллоидно-осмотических нарушений, лечение ВПА.

Результаты исследований и их обсуждение

При изучении морфологических особенностей эндометрия и состояния RE и RP выявлены различия экспрессии RE и RP при различной степени гиперпролиферативных изменений эндометрии (табл.

).

Таблица 1. Экспрессия RE и RP в эндометрии больных ПМК

Частота выявления, %	Морфологические особенности эндометрия	Экспрессия RE				Экспрессия RP
		Железы		Строма		Железы		Строма
		Ядра	Цито- плазма	Ядра	Цито- плазма	Ядра	Цито- плазма	Ядра	Цито- плазма
(50,0)	Раздифферен- цированный эндометрий (склероз стромы)	+	-	+	-	+	-	+	-
(30,0)	Железисто-кистозная гиперплазия Аденоматозная гиперплазия Очаговый микроаденоматоз	++ +	- ++	++	-	+	-	- +	-
(20,0)	Железисто-кистозная гиперплазия эндометрия Ворсинчатый железисто-фиброзный полип Хроническое воспаление	++++	-	+++	-	++	-	-	-

Как видно из таблицы, у 5-ти больных (50%) при гистологическом исследовании был выявлен раздифференцированный эндометрий (рис. 1) с преобладанием желез, соответствующих фолликулиновой фазе менструального цикла, о чем свидетельствовало наличие в препаратах псевдостратификации цилиндрического эпителия. Отмечался неравномерный отек стромы с преобладанием склеротических участков, в которых призматический эпителий желез был без псевдостратификации.


Рис.1. ПМК, раздифференцированный эндометрий. Окраска пикрофуксином по Ван Гизону, микрофото (увеличение х 100)

При изучении состояния рецепторов у этих пациенток отмечалась выраженная экспрессия RE в ядрах эпителия желез эндометрия и стромальных клеток (рис. 2).


Рис. 2. ПМК, раздифференцированный эндометрий.
Часть желез с выраженной экспрессией RE в ядрах эпителия. Иммуногистохимический стрептавидин - пероксидазный метод на парафиновых срезах тканей с использованием кит-моноклональных антител против RE (Дако, Дания), микрофото (увеличение х 200)

Уровень экспрессии RP в ядрах стромальных клеток был снижен и местами не определялся (рис. 3), он был низким также в ядрах эпителия желез эндометрия.

У 3-х больных (30%) выявлена железисто-кистозная гиперплазия эндометрия и участки аденоматоза и микроаденоматоза (рис. 4). У этих пациенток имелась умеренная экспрессия RE как в ядрах эпителия желез эндометрия, так и в стромальных клетках, на фоне низкой экспрессии RP в ядрах желез эндометрия (и отсутствие ее в стромальных клетках). В очагах аденоматозной гиперплазии экспрессии RE и RP были резко снижены.


Рис. 3. ПМК, раздифференцированный эндометрий. Негативная экспрессия RP. Иммуногистохимический стрептавидин - пероксидный метод с использованием кит-моноклональных антител против RP (Дако, Дания), микрофото (увеличение х 200)


Рис. 4. ПМК, аденоматозная гиперплазия эндометрия - окраска пикрофуксином по Ван Гизону, микрофото (увеличение х 200)

У 2-х больных (20%) выявлена железисто-кистозная гиперплазия эндометрия в сочетании с железисто-кистозными ворсинчатыми полипами на фоне хронического эндометрита. У этих пациенток имелся высокий уровень экспрессии RE в ядрах эпителия желез и стромальных клеток (рис. 5) и снижение экспрессии RP (рис. 6).


Рис. 5. ПМК, железисто-кистозная гиперплазия эндометрия.
Выраженная экспрессия RE. Иммуногистохимический стрептавидин - пероксидазный метод с использованием кит-моноклональных антител против RE (Дако, Дания), микрофото (увеличение х 200)


Рис. 6. ПМК, железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Негативная экспрессия RP. Иммуногистохимический стрептавидин - пероксидазный метод с использованием кит-моноклональных антител против RP (Дако, Дания), микрофото (увеличение х 200)

Таким образом, у обследованных больных, в основном, преобладали гиперпластические процессы эндометрия с высокой или умеренной экспрессией RE и сниженной экспрессией RP, особенно в ядрах стромы.

Учитывая полученные данные, после достижения гемостаза больным с целью регуляции менструального цикла и профилактики рецидивов ПМК показана терапия гестагенами. Назначался дуфастон (дидрогестерон), представляющий собой аналог натурального прогестерона. Выбор данного перорального препарата обусловлен тем, что он, вызывая секреторную трансформацию эндометрия и не подавляя гонадотропную функцию гипофиза, способствует ритмичной секреции гонадотропинов, что особенно важно для пациенток, находящихся в периоде полового созревания. Важной особенностью дуфастона является то, что он связывается только с RP и не связывается с эстрогенными, андрогенными, кортикотропными рецепторами, вследствие чего лишен андрогенного, анаболического, тромбогенного воздействия на организм.

Дуфастон назначался по 1 таблетке (10 мг) два раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 15-го дня "создаваемого" менструального цикла. Лечение проводилось в течение трех менструальных циклов. Больные в течение всего периода терапии находились под наблюдением с обязательным ежемесячным ультразвуковым исследованием (УЗИ) внутренних гениталий на 21-25 день цикла, что позволяло контролировать толщину эндометрия, размеры яичников и фолликулов в них с целью своевременного выявления гиперплазии эндометрия и нерсистенции фолликулов в яичниках.

У всех больных было достигнуто восстановление менструального цикла. При УЗИ проявления гиперплазии, персистенции фолликулов в яичниках отсутствовали. Дальнейшее (в течение 8-12 мес) наблюдение показало, что ни у одной из пациенток не было рецидивов ПМК. Изучение гормонального статуса указывало па нормализацию функционального состояния гипофиза и яичников, что также подтверждает адекватность проведенной терапии.

Выводы

ПМК до настоящего времени являются одной из наиболее тяжелых форм нарушения менструальной функции в периоде полового созревания.

Изучение особенностей состояния рецепторного аппарата эндометрия (RE и RP) выявило высокую или умеренную экспрессию RE и сниженную экспрессии RP.

При тяжелых формах ПМК с ВПА и угрозой для жизни показано проведение лечебно-диагностического выскабливания слизистой полости матки с обязательным общим обезболиванием и сохранением целостности девственной плевы.

Для восстановления менструальной функции и профилактики рецидивов заболевания показаны гестагены в течение не менее 3-х мес под врачебным контролем (с учетом полученных данных патогистологического исследования соскобов эндометрия) и ежемесячным УЗИ состояния матки и яичников.

Высокоэффективным препаратом для противорецидивной терапии тяжелых форм ПМК является дуфастон (дидрогестерон), который позволяет обеспечить полноценную трансформацию эндометрия, предупреждая развитие гиперпролиферативных процессов в нем. При этом, не подавляя гонадотропную функцию гипофиза и обладая избирательным действием на RP, дуфастон лишен андрогенного и прочих нежелательных побочных эффектов, что делает его одним из наиболее приемлемых препаратов в практике подростковой гинекологии для лечения ПМК.

Литература

1. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков - М, МИА, 2000 - 332 с.
2. Вовк I.Б., Петсрбурзька В.Ф., Хомшська З.Б. До питания про лжуванняювешльних маткових кровотеч у перюда статевого дозршання //Педштрш, акушерство та пнекол -2002 - №2-С 125-128.
3. Кузнецова М.Н. Патология репродуктивной системы в периоде ее становления: Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред Е.М. Вихлясвои - М. МИА, 2000 - 332с.
4. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей - СПб' СОТНС, 1995 - 224с.
5. Саидова Р.А., Макацария А.Д. Патогенез ювенильных и маточных кровотечений у больных латентными формами нарушений системы гемостаза // Вести Ассоц. акушеров-генекол России -2000 - №3 - с34-37.
6. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акушерство и гинекол - 2000.- №3.- с.5-8.
7. Сметник В.П., Карелина С.Н., Самойлова Т.Е. Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов альтернатива заместительной гормонотерапии // Акушерство и гинекол. - 2001, № 3, с.10-12