Пимекролимус при иммунодерматозах

Профессор Н.Г. Кочергин, Е.Е. Румянцева, Г.В. Кондрашов, Л.В. Траксель
ММА имени И.М. Сеченова

Успешное развитие современной иммунологии приводит к тому, что при многих хронических кожных заболеваниях, встречающихся в ежедневной практике дерматолога, все более понятными становятся такие звенья патогенеза, которые позволяют относить их к иммунозависимым или иммуноопосредованным дерматозам. К самым ярким представителям этой группы иммунодерматозов можно отнести псориаз, экзему и атопический дерматит. Рост заболеваемости этими дерматозами, нередко резистентность к общепринятой терапии, непереносимость больными многих медикаментов делают разработку новых методов их лечения весьма актуальными.

Макролиды уже много десятилетий хорошо известны врачам различных специальностей как антибактериальное средство. Во время проводившихся в середине 80–х годов исследований по поиску природных иммуносупрессантов, из культуры Streptomyces tsukubaensis было выделено вещество с макролидной структурой и молекулярной массой 822 кДа, обладающее сильным ингибирующим действием на Т–лимфоциты [4]. Так макролиды стали известны, как эффективные иммуномодуляторы.

Среди прочих к ним относится и пимекролимус (П), являющийся клеточно–селективным ингибитором и принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов. Особая структура молекулы придает веществу липофильные свойства, что обусловливает его высокое сродство к коже и кожную селективность противовоспалительного действия [4]. Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором, макрофилином–12 и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу кальциневрин, необходимую для транслокации нуклеарного фактора активированных Т–лимфоцитов в ядро. В результате, блокируя транскрипцию ранних цитокинов, он подавляет активацию Т–лимфоцитов (рис. 1). В частности, в наномолярных концентрациях П ингибирует синтез в человеческих Т–лимфоцитах IL–2, IL–3, IL–4, IL–8, IL–10, INF_g, TNF_a и пролиферацию Т–лимфоцитов в ответ на стимуляцию Т–клеточных рецепторов. Это вещество также препятствует высвобождению из активированных тучных клеток таких медиаторов воспаления, как гистамин, триптаза, TNF_a [8].

Рис. 1. Механизм действия пимекролимуса

Следует отметить, что в отличие от пимекролимуса кортикостероиды не обладают клеточно–селективным механизмом действия, что и лежит в основе развития их известных побочных эффектов. Угнетение синтеза коллагена кортикостероидами вызывает атрофию кожи, а воздействие на клетки Лангерганса приводит к изменению местных механизмов иммунного ответа. Тогда как П (благодаря строгой селективности действия) практически не влияет на местные и системные иммунологические реакции, рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток [8,13,16]. Кроме того, in vitro после взаимодействия с комплексом антиген/IgE пимекролимус предотвращает антиген/IgE–опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. Скорость прохождении П через кожу в 60–110 раз меньше, чем у кортикостероидов [13,14], что лежит в основе его мощного местного действия.

Атопический дерматит (АД) является хроническим рецидивирующим заболеванием кожи, характеризующимся выраженным зудом, преобладанием в клинической картине папулезных элементов и лихенификации в сочетании с другими признаками атопии. АД встречается во всех регионах мира, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [2]. Заболеваемость, по сведениям различных авторов, колеблется от 6 до 15 на 1000 населения. Чаще болеют женщины (65%), реже – мужчины (35%), а заболеваемость АД в городах выше, чем в сельской местности. В современных условиях наблюдается рост заболеваемости АД во всем мире, что связано с загрязнением окружающей среды, аллергизирующим действием некоторых новых продуктов питания, укорочением сроков грудного вскармливания, вакцинацией и другими причинами [20].

Суть иммунопатогенеза АД заключается в гиперактивном кожном иммунном ответе на различные антигенные раздражения [3,17]. Имеется несколько типов доказательств, указывающих на ведущую роль Т–лимфоцитов в развитии АД. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях при отеке и зуде как в хронической, так и в острой фазе АД обнаруживается патологическая инфильтрация эпидермиса активированными Т–лимфоцитами и макрофагами.

Такой патогенез АД явился основанием для проведения исследований по оценке терапевтической эффективности 1% крема пимекролимус (крем Элидел) в серии исследований различной продолжительности у младенцев, детей и взрослых с использованием IGA (Investigator’s Global Assessment – общая исследовательская оценка), EASI (Eczema Area Severity Index – индекс распространенности и тяжести экземы) и индекса выраженности зуда [5,19]. В этих исследованиях Элидел назначали в рецидивах АД в качестве терапии первого выбора. При успешном купировании обострения кортикостероиды не применялись вообще, и только при усилении симптомов обострения больного переводили с Элидела на кортикостероиды.

В результате исследования оказалось, что Элидел эффективно контролирует симптомы острого состояния (зуд, эритема, отек) у младенцев и детей, больных АД: значительное угасание симптомов наблюдалось уже в течение первой недели терапии, причем этот эффект сохранялся на протяжении последующих 6 недель исследования, а снижение зуда и улучшение сна наступало через 2–3 дня от начала терапии [7]. У взрослых к 3 дню лечения наблюдалось достоверное уменьшение зуда, значительное снижение потребности в кортикостероидах и количества эпизодов обострения в течение 6 месяцев исследования по сравнению с традиционной терапией.

В одном многоцентровом исследовании эффективности и безопасности крема Элидел под длительным наблюдением находилось 713 больных атопическим дерматитом в возрасте от 2 до 17 лет со средней степенью тяжести заболевания [18]. По сравнению с контрольной группой стандартных методов терапии в группе Элидела в целом констатирована в два раза большая эффективность и сопоставимая с контролем безопасность. Основной результат исследования сводится к тому, что Элидел эффективно контролирует развитие воспаления при АД у большей части больных, в значительной степени уменьшая или полностью отменяя потребность в кортикостероидах. По сравнению с контролем Элидел в большей степени обеспечивал поддерживающий эффект на протяжении 12 месяцев.

Мета–аналитическая оценка результатов исследований, посвященных пимекролимусу, которые были представлены на 10–м Европейском конгрессе дерматологов, обнаруживает всю широту и глубину этих исследований [5]. В целом под наблюдением разных авторов находилось 2039 больных атопическим дерматитом от младенческого возраста до взрослых, страдающих как легкими, так и тяжелыми формами заболевания. Изучались эффективность и безопасность Элидела, качество жизни больных, участвовавших в исследование, кратковременное и продолжительное применение препарата,

как при обычном нанесении, так и под окклюзию, и другие параметры.

По результатам этого мета–анализа можно сделать основное заключение, что при раннем применении (с момента появления первых симптомов АД) у всех категорий больных Элидел является единственным не содержащим кортикостероидов кремом с клинически доказанной способностью вызывать абортивное течение обострений и улучшать долгосрочный контроль заболевания.

Особняком в группе атопических заболеваний стоит экзема кистей, нередко имеющая атопические особенности патогенеза, что оправдывает существование диагноза «атопическая экзема кистей». За последние 20 лет отмечается практически десятикратное увеличение распространенности экземы в мире вообще. Примерно один из пяти европейцев страдает от этого хронического воспалительного заболевания кожи, сопровождающегося интенсивным зудом и сухостью кожи. Причем у 90% больных первые симптомы заболевания появляются до 5 лет. В столь раннем возрасте широкое использование кортикостероидной терапии нежелательно. Около 70% больных, применяющих такую терапию, сами обеспокоены возможным развитием побочных эффектов и в трети случаев самостоятельно отменяют лечение. Поэтому появление местных нестероидных ингибиторов воспаления понятным образом приводит к логичной попытке замены этой традиционной терапии на новые виды лечения.

Основной жалобой пациентов с хронической экземой является зуд, который при терапии Элиделом уменьшается уже на 2–3 день лечения вне зависимости от возраста и тяжести заболевания. Около 40% больных отмечают регресс высыпаний через 8 дней терапии (причем 12% из них – полный регресс) и примерно 60% – через 2 месяца лечения, в сравнении с 10% пациентов в группе плацебо. Было также отмечено, что П способен абортировать рецидивы экземы и сокращать их частоту, что значительно улучшает качество жизни больных. По некоторым данным, у 61% детей в течение 6 месяцев и у 51% – в течение 12 месяцев наблюдения при лечении Элиделом не наблюдалось тяжелых рецидивов заболевания [2,19]. Наиболее частым побочным эффектом (у 10,5 % больных) может быть чувство жжения в месте аппликации препарата, которое появлялось в первые дни его применения и в дальнейшем проходило самостоятельно. Интересен тот факт, что сами пациенты спустя 6 месяцев после окончания терапии экземы оценивали результат лечения, как очень хороший в 83% случаев в группе Элидела, и только в 51% – при лечении кортикостероидными мазями [11,15].

Наконец, псориаз также становится предметом изучения возможности применения пимекролимуса при этом хроническом длительно протекающем дерматозе с генетической предрасположенностью и поражающим примерно 5% населения земного шара. В патогенезе псориатической болезни ведущая роль принадлежит генетически обусловленному нарушению кератинизации, вызванному гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов. При псориазе сегодня установлены специфические особенности функционирования многих звеньев иммунной регуляции кожи, приводящие к выделению активированными кератиноцитами, лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления: полиаминов, протеаз, цитокинов. Именно эти особенности иммунопатогенеза псориаза и могут представлять собой место приложения иммуномодулирующего эффекта пимекролимуса.

Имеющиеся сегодня пока немногочисленные исследования по изучению эффективности пимекролимуса при псориазе [12] показывают, что применение его в виде экспериментальной лекарственной формы – 1%-ной мази,

слегка уступая по силе и скорости действия кортикостероидам и кальципотриолу, обладает очевидными преимуществами с точки зрения возможности длительного пользования без развития привыкания и нежелательных побочных эффектов. Интерес представляют исследования возможности системного применения пимекролимуса при псориазе. В частности, геномный анализ клеток крови у 7 больных, получавших пимекролимус в дозе 30 мг дважды в день, подтверждает противовоспалительную активность препарата, обеспечивающую клиническую эффективность и безопасность его при псориазе [9].

В целом анализ современной литературы позволяет сделать следующие выводы: Элидел хорошо переносится взрослыми, детьми и младенцами с 3–х месячного возраста даже при аппликациях на чувствительные области лица и шеи [1]. Он не влияет на структуру кожи и в отличие от кортикостероидов не вызывает ее атрофии. Благодаря кожно–селективными свойствам П его концентрация в крови очень низка даже при применении на значительной площади поверхности тела. Крем Элидел обладает благоприятным профилем безопасности: во всех исследованиях не было зарегистрировано системных побочных эффектов у больных, леченных в течение 1 года. Редко отмечаются такие кожные инфекции, как импетиго, простой герпес, контагиозный моллюск, кожные папилломы и фурункулы. Элидел, однако, не следует наносить на участки кожи с герпетическими высыпаниями, так как это может быть связано с небольшим повышением риска развития герпетиформной экземы [10]. При использовании этого препарата следует принимать адекватные меры защиты от ультрафиолетовых лучей: сокращение времени пребывания на солнце, применение защитных кремов и ношение закрытой одежды, избегать повышенной экспозиции УФ лучей.

В целях накопления опыта по применению пимекролимуса нами было проведено собственное исследование по изучению эффективности крема Элидела при атопическом дерматите. Под наблюдением находилось 15 пациентов (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 16 до 34 лет, страдающих средней и легкой степени тяжести АД, включая атопическую экзему кистей. Все пациенты отмечали начало заболевания в детстве, волнообразное течение процесса, а также снижение частоты и силы рецидивов с возрастом. Клиническая картина у всех больных соответствовала известным критериям Rajka [6].

Крем Элидел (1% пимекролимус) наносили легким втиранием в очаги поражения два раза в сутки (утром и вечером). В остальное время больным разрешалось использовать индифферентные увлажняющие и питательные кремы, а по показаниям назначались антигистаминные средства. Лечение продолжалось до исчезновения симптомов заболевания на исследуемых участках или максимально в течение трех недель. Контроль эффективности осуществляли еженедельно по трем стандартным индексам: SCORAD, EASI, ДИШС (Дерматологический Индекс Шкалы Симптомов). К 3–5 дню терапии все пациенты отметили уменьшение зуда (на 47–89%), через 7–10 дней у большинства больных заметно уменьшались объективные симптомы воспаления в виде эритемы и лихенификации. После окончания терапии индексы SCORAD, EASI и ДИШС редуцировали в среднем на 54,3%, 47,2% и 68,7% соответственно, что можно считать адекватным частичной ремиссии и значительному улучшению (рис. 2,3,4,5,6,7). Каких–либо побочных действий препарата на протяжении всего срока исследования отмечено не было.

Рис. 2. Атопическая экзема кистей до лечения

Рис.

3. Тот же больной через 10 дней применения крема Элидел

Рис. 4. Сгибательная лихенификация при АД до лечения

Рис. 5. Тот же больной через 3 нед. применения крема Элидел

Рис. 6. Расчесы при АД до лечения

Рис. 7. Тот же больной через 1 неделю применения крема Элидел

Таким образом, по нашим данным, крем Элидел эффективно и быстро подавляет острые симптомы АД (средней и легкой степеней тяжести) у взрослых больных и не уступает в этом кортикостероидам, превосходя их по степени риска развития нежелательных побочных эффектов. Применение пимекролимуса при появлении первых симптомов рецидива заболевания предотвращает развитие обострения и улучшает качество жизни больных.

Литература:

1. Boguniewicz A., Eichenfield L. et al. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.110.

2. Bornhovd E, Burgdorf W, Wollenberg A. // J Am Acad Dermatol, – 2001. – Vol 45. – N. 5. – P.736–43.

3. Bornhovd E, Wollenberg A. // // J.Amer.Acad.Dermatol. – 2000. – Vol.43. – P. 536–538.

4. Bornhovd E. // J.Amer.Acad.Dermatol. – 2001. – Vol.45. – P.736–743.

5. De Prost Y., Wahn U. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.110.

6. Hanifin JM, Rajka G. // Acta Derm Venereol (Stockh) 1980. – Vol. 92. – P. 44–47.

7. Ho V., Halbert A., Takaoka R et al. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.110.

8. Jujo K, Renz H, Abe J, et al. // J Allergy Clin Immunol. – 1992. – Vol. 90(3 Pt 1). – P.323–31.

9. Kehren J., Cordier A., Ebelin M. et al. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.240–241.

10. Krafchik BR: Eczematous dermatitis. In: Schachner LA, Hansen RD, eds. Pediatric Dermatology. Vol 1. 2nd ed. Churchill Livingstone; 1998: 685–721. [9]

11. Kuster W, Petersen M, Christophers E, et al. // Arch Dermatol Res. – 1990. – Vol. 282. – N.2. – P. 98–102. [10]

12. Mrowietz U., Wustlich S., Hoexter G. et al. // JEADV – 2001. – Vol.15(Suppl.2) – P.244.

13. Nghiem P, Pearson G, Langley RG. // J Am Acad Dermatol. – 2002. – Vol. 46. – N.2. – P.228–4. [11]

14. Nilsson EJ, Henning CG, Magnusson J. // J Am Acad Dermatol. – 1992. – Vol. 27. – P.29–34. [12]

15. Shirakawa T, Hashimoto T, Furuyama J, et al. // Clin Genet. – 1994. – Vol. 46. – P. 228–32. [13]

16. Stuetz A., Grassberger M., Meingassner J.G. // Semin.Cutan.Med.Surg. – 2001. – Vol. 12. – P. 135–140. [14]

17. Vincent C., Ho V., Aditya G et al. // J.Pediatr. – 2003. – Vol. 142. – P. 265–273. [15]

18. Wahn U., Bos J.D., Goodfield M et al. // Pediatrics. – 2002/ – Vol.110. – N.1. – P.1–8. [16]

19. Williams HC, Pembroke AC, Forsdyke H, et al. // J Am Acad Dermatol. – 1995. – Vol. 32. – P.212–7 [17]

20. Williams HC. // Dermatol Clin. – 1995. – Vol. 13. – N.3. – P. 649–57. [18]

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.