Паклитаксел и его новые возможности при лечении больных раком яичников

Д.м.н. А.Г. Блюменберг
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, РАМН

Высокая частота диссеминированных форм рака яичников (РЯ) при неуклонном росте заболеваемости определяет актуальность проблемы лекарственного лечения этой патологии. Высокая летальность больных РЯ обусловлена не только редкостью выявления болезни на ранних стадиях, но и недостаточным применением наиболее эффективных комбинированных и комплексных методов лечения. По последним статистическим данным,

в России только 70% больных РЯ получают необходимое комбинированное либо комплексное лечение, включающее не только хирургический метод лечения, но и современную противоопухолевую лекарственную и лучевую терапию. Роль химиотерапии при лечении РЯ уже хорошо изучена и имеет свои стандарты, что во многом объясняется высокой химиочувствительностью этой опухоли. Повышение эффективности лечения больных РЯ связано с поисками новых противоопухолевых препаратов. С середины 90–х годов это были препараты нового поколения – таксаны.

За 10 лет применения паклитаксела в области клинической химиотерапии опухолевых заболеваний уже разработаны основные показания и схемы при лечении больных раком молочной железы, легкого, яичников, слизистой полости рта, рото– и носоглотки, гортани. Столь широкий спектр противоопухолевой активности позволяет искать новые возможности применения паклитаксела при платинорезистентных формах рака яичников, а также исследовать его эффективность при новых локализациях и редких гистологических вариантах злокачественных опухолей. В результате создания новых и совершенствования «старых» режимов химиотерапии происходит постепенное повышение эффективности лечения и улучшение отдаленных результатов. Так, на рисунке 1 представлены данные ретроспективного анализа лечения диссеминированных больных РЯ в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1979 по 2000 год. При анализе эффективности комбинированного лечения в зависимости от применяемых схем химиотерапии мы можем проследить эволюцию лечения первичных больных распространенным РЯ за последние 20 лет. Однако мы должны подчеркнуть, что трактовка результатов проведенной химиотерапии несколько затруднена, поскольку больные лечились в разное время и получали разнообразные схемы. Так, при применении безплатиновых комбинаций лечение было эффективным в 54%, а число полных регрессий составило 25%. В 80–х годах появились препараты платины, которые сохраняют прочные позиции в комбинированной химиотерапии РЯ до настоящего времени. Их применение позволило достичь общей эффективности 64%, а число полных регрессий уже составило 35%. В 90–х годах в мировую клиническую практику были внедрены принципиально новые препараты для лекарственной терапии РЯ, такие как паклитаксел и доцетаксел. Введение таксанов повысило эффективность лечения до 79%, а число полных регрессий увеличилось до 46%.

Рис. 1. Эффективность комбинированного лечения больных раком яичников

Цель этой статьи состоит в обобщении уже накопленного опыта применения паклитаксела, а также определения перспектив исследовательских программ в комбинированной химиотерапии РЯ.

Паклитаксел – первый препарат из группы таксанов, продемонстрировавший высокую активность (16–50%) при лечении злокачественных опухолей яичников, резистентных к препаратам платины [1,2]. Его широкое применение в США у больных РЯ началось с декабря 1992 г., а уже в апреле 1998 г. в комбинации с карбоплатином он был одобрен FDA (Специализированной административной комиссией по разрешению новых лекарств для лрименения в клинической практике) для первой линии химиотерапии РЯ и прочно вошел в стандарты лечения. Все это время продолжалось изучение паклитаксела в различных комбинациях и дозировках, отрабатывались оптимальные режимы лечения для больных РЯ. Результаты наиболее крупных исследований представлены в таблице 1.

На основании данных рандомизированных исследований, паклитаксел с цисплатином или карбоплатином активно внедрялся в повседневную клиническую практику. Однако данные протокола ICON–3, проведенного в 1995–98 гг., показали, что схема САР и один карбоплатин в качестве 1–й линии не уступают по отдаленным результатам паклитакселу с карбоплатином, а при учете побочных эффектов даже предпочтительнее для больных РЯ с I–IIIа стадиями. Преимущество схем с паклитакселом проявилось только для пациенток с неблагоприятным прогнозом, то есть с остаточной опухолью более 1 см [11].

Результаты проведенных протоколов не отвечают на многие вопросы, волнующие клиницистов, поэтому проводятся новые исследования, преследующие конкретные узкие цели, например: GOG 157 и GOG 175 должны показать роль паклитаксела при ранних стадиях РЯ (I–II ст.) у больных с высоким риском развития рецидива заболевания; протоколы SWOG, GOG 178 и протокол итальянской группы должны продемонстрировать роль консолидирующей терапии паклитакселом в стандартном и еженедельном режимах при достижении полной ремиссии у больных с диссеминированным РЯ; исследование EORTC–GCG покажет эффективность нового режима паклитаксела с топотеканом, а также определит роль и место циторедуктивной операции при лечении паклитакселом и цисплатином.

Помимо расширения знаний при проведении III фазы клинических испытаний, в эксперименте был обнаружен терапевтический синергизм паклитаксела с гемцитабином, топотеканом, фторурацилом, цисплатином, циклофосфамидом, этопозидом, винкристином [12]. Указанное обстоятельство и высокая активность паклитаксела в режиме монохимиотерапии у больных РЯ послужили основанием для изучения новых схем лечения. Данные исследования, представленные в таблице 2, не были рандомизированными. Это, скорее, попытка оптимизировать лечение больных РЯ с неблагоприятными факторами прогноза.

Результаты применения паклитаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также и с другими препаратами у нелеченных больных превосходят эффективность стандартной комбинации цисплатина и циклофосфамида. Проводилось изучение более агрессивных режимов паклитаксела в сравнении с режимом: паклитаксел 175 мг/м² и карбоплатин AUC6.

Так, проведение двух курсов карбоплатина AUC9, а затем 6 курсов паклитаксела 135 мг/м²/24–часовой в/в инфузией и цисплатина 100 мг/м² внутрибрюшинно – продемонстрировало преимущество только по длительности сохранения эффекта [GOG 114]. Германо–франко–австрийское исследование сравнивает комбинации: паклитаксела 175 мг/м² с карбоплатином AUC6 – 117 больных и карбоплатин AUC6 + паклитаксел 175 мг/м² + эпирубицин (перед паклитакселом) 60 мг/м² – 111 больных. При оценке эффективности лечения достоверных различий не получено (ПР–42 и 48%, ЧР–30 и 38% – соответственно), токсичность была более высокой при лечении трехкомпонентной схемой [21].

Получены результаты лечения 35 больных распространенным раком яичников паклитакселом в 1–й день в дозе 200 мг/м²/3–часовая инфузия, цисплатином во 2–й день 70 мг/м² и в 1,2,3 дни ифосфамидом 1,5 г/м² . Эффективность этой комбинации – 86% (ПР–59%), медиана времени до прогрессирования составила 23 месяца [19].

Очень интересными и перспективными, на наш взгляд, являются режимы, сочетающие паклитаксел с гемцитабином. Так, схема: паклитаксел 175 мг/м² в 1–й день, карбоплатин AUC 5 в 1–й день и гемцитабин 800 мг/м² в 1 и 8 день, по предварительным данным, эффективна у 100% первичных больных РЯ с III–IV стадиями болезни [14]. Эта комбинация успешно изучается и при лечении больных с рецидивами рака яичников [20]. Новая комбинация топотекана по 0,75 – 1 мг/м² 1–3 дни, паклитаксела 175 мг/м²/3–х часовая инфузия в 3–й день, и карбоплатина AUC 5 в 3–й день продемонстрировала эффективность у 88,2% (ПР–23,5%) больных (оценивалось 17 пациенток). Основная лимитирующая токсичность этой схемы – гематологическая [17,18 ].

С учетом высокой эффективности паклитаксела при РЯ его необходимо включать в схемы первой линии химиотерапии, особенно при наличии нескольких прогностических неблагоприятных факторов у больной.

При прогрессировании или стабилизации болезни на стандартном лечении (СР) или при раннем рецидиве заболевания схемы химиотерапии 2–й линии обязательно должны включать паклитаксел. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН продолжает изучаться схема 2–линии лекарственной терапии при РЯ: паклитаксел (абитаксел) 120–135 мг/м²/3–часовая инфузия в 1–й день, карбоплатин AUC 5 в 1–й день и альтретамин per os 160 мг/м²/сутки 2–15 дни. Лимитирующая токсичность данной схемы – гематологическая (тромбоцитопения, лейкопения, анемия), поэтому на первый курс лечения больная получает паклитаксел 120 мг/м², а при хорошей переносимости дозировка может быть увеличена до 135 мг/м². Предварительные результаты применения данной комбинации показали ее перспективность и хорошую переносимость, а объективный клинический эффект составил 70,4%. Комбинация хорошо переносится пожилыми больными.

Таким образом, все кооперированные исследования продемонстрировали высокую эффективность паклитаксел–платиносодержащих режимов,

а также трехкомпонентных схем при проведении 2 линии лечения. Применение данных комбинаций может быть ограничено появлением миело– и нейротоксичности.

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ГУН НИИ Онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ и Свердловском областном онкологическом диспансере МНПЦ «Онкология» проводится клиническое исследование паклитаксела, выпускаемого компанией Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. Митотакс®, производства фармакологической компании Dr.Reddy’s. По строению он идентичен паклитакселу (Paclitaxel), противоопухолевому средству, и обладает аналогичной активностью. Препарат выпускается в удобной расфасовке: во флаконах 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл и 250 мг/41,7 мл. Состав: активное вещество: паклитаксел, 1 мл концентрата содержит 6 мг активного вещества. Вспомогательные вещества: полиоксил 35, касторовое масло, спирт абсолютный. При предварительном анализе опыта применения Митотакса у больных РЯ спектр противоопухолевой активности и токсичности полностью аналогичен паклитакселу, что позволяет рекомендовать препарат для широкого применения в клинической практике [21].

Литература:

1. Ten Bokkel Huinink W, Gore W., et al., J.Clin. Oncol. 1997; 15: 2183–2193.

2. Canetta R. The development of new citotoxic drugs for ovarian cancer: review of literature and methodological aspects. Forum 1994:4:702–720.

3. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C., et al. Updated analysis shows a highly significant improved overall survival (OS) for cisplatin–paclitaxel as first line treatment of advanced OC: mature results of the EORTC–GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG and Scottish Intergroup Trial. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol (ASCO) 1998: 17:361a (abs.1394)

4. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.P. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. N.Engl. Med., 1996,334:1–6.

5. Muggia F., Brady M., Sutton G., et. al. Phase III trial of cisplatin or paclitaxel vr their combination in suboptimal stage III and IV epithelial OC. Ginecologic Oncology Group study 132., Proc. ASCO, 1997 16:352a.

6. Ozols R.F., Bundy B., Fowler J., et al. Randomized phase III study of cisplatin vs carboplatin in optimal stage III OC: a GOG study. Proc. ASCO, 1999, 18: 356a

7. Ozols R.F. Ovarian Cancer (Current Status and Future Directions). In: Progress in Anti–cancer Chemotherapy. Ed. By D. Khayat and C.N. Hortobagye. Springer – Verlag. France, 2000, p.p. 135–144.

8. Neijt J.P., Hansen M., et al. Randomised phase III study in previously untreated epithelial OC FIGO stage IIb, IIc, III, IV comparing paclitaxel–cisplatin and paclitaxel–carboplatin. Proc. ASCO 1997: 16–352a (abs. 1259)

9. du Bois A., Richter B., et al. Cisplatin\Paclitaxel vs Carboplatin\Paclitaxel as 1–ts–line treatment in OC. Proc. ASCO, 1998,

17,(abs. 1395).

10. Colombo N., et.al. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin vs a control arm of carboplatin or CAP : the tial International collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3). Proc. ASCO 2000;19:379a (abs.1500).

11. Colombo N., et.al. ICON3., Lancet 2002.

12. Verweij J., Clavel M., Chevalier B. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of a kind. Ann Oncol. 1994, 5:495–505.

13. Kaern J., Trope C., et al. A stady of weekly taxol in patients with recurrent platinum resistant OC. 25–TH ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. vol.11,suppl.4, p.85 abs. 379p.

14. Hansen S.W., Anderson H., Boman K. Et al. Gemcitabine, Carboplatin and Paclitaxel as first–line treatment of ovarian cancer FIGO Stages IIB–IV. Proc. ASCO, 1999,v.18,a.1379.

15. Papadimitriou C., Colombo N., Ieda N., et. al. The addition of ifosfamide or epirubicin to paclitaxel/cisplatin regimen in epithelial OC: randomized phase II study. Proc. ASCO, 1999, abs.1396

16. Engelholn S., Hovarth G., et. al., Reverse–schedule oral topotecan, paclitaxel and carboplatin in primary advansed OC: A phase I dose–randing study. 25 ESMO Congress 13–17 oct.,2000– Ann. Onc. V.11., suppl.4., p.81., abs.361o.

17. Herben V.M., Panday V.R., et.al. Phase I and pharmacologic study of the combination of paclitaxel, cisplatin and topotecan administered intravenously every 21 days as first–line therapy in patients with advanced OC. J. Clin. Oncol. 1999,17 (3), p.747–755.

18. Bolis G., Scarfone G., Sciatta C., et al. A phasse II stady of Topotecan, Carboplatin and Paclitaxel as front line treatment in suboptimal advanced epitelial ovarian cancer (AEOC). Proc. ASCO 2000,abs.1543.

19. Papadimitriou Ch., Gergoulias V., et.al., First–line treatment of advansed, suboptimally debulked, epithelial OC with the combination of ifosfamide, paclitaxel and cisplatin: long–term results of a phase II stady. 25 ESMO Congress 13–17 oct.,2000– Ann. Onc. V.11., suppl.4., p.83., abs.371p.

20. Geertsen p., Hansen M., StrOyer J., et al. Combination chemotherapy with relapsed ovarian carcinoma. Proc. ASCO 1999, abs.1395.

21. Frickhofen N., Bunjes d., Berdel W. Et al. Two years of the German multicenter phase II trial of high–dose chemotherapy with stem cell support in advanced ovarian cancer. 25th ESMO Congress. –Annals of Onc., vol.11, suppl.4,Oct.2000,p.82,abs.363o.

22. Емельянов Д.Е., Фрейчко Н.В. Опыт применения препарата Митотакс в Свердловском областном онкологическом диспансере МНПЦ «Онкология»., Здравоохранение Урала 2002г № 8(14), стр.33–34.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.