Ведение больных с теофиллиновой интоксикацией*

* Обзор по материалам информационной системы UpToDate подготовил А.И. Шаваев (НИИ пульмонологии МЗ РФ).

Выраженная интоксикация теофиллином ассоциируется со значительной заболеваемостью и смертностью, прежде всего вследствие длительных и рецидивирующих судорожных припадков (часто с гипертермией), неуправляемой гипотензии и аритмий. Широкое распространение пролонгированных форм теофиллина создало возможность длительной интоксикации.

Клинические проявления

Теофиллин имеет низкий терапевтический индекс. Рекомендуемая плазменная концентрация составляет от 10 до 20 мг/л. При более высоких концентрациях возрастает частота побочных эффектов, однако четкой корреляции между концентрацией препарата в плазме и его токсическими эффектами нет. Приблизительно 30% пациентов с концентрацией теофиллина более 15 мг/л имеют признаки умеренной интоксикации, в то время как при уровне выше 25 мг/л умеренная интоксикация развивается у 75–80% больных, а у других 20–25% возникает тяжелая интоксикация (в виде судорожных припадков и аритмий), что в 5% наблюдений приводит к смерти.

Тип интоксикации – острый (чаще при намеренной передозировке) или хронический – также определяет выраженность симптоматики. При том же плазменном уровне хроническая интоксикация будет вести к более серьезным клиническим проявлениям, чем острая. Хроническая интоксикация происходит, когда пероральная или парентеральная доза препарата превышает его эндогенный метаболический клиренс. Например, такая ситуация может возникнуть, когда метаболизм снижен в результате сопутствующего заболевания (сердечная недостаточность или заболевание печени) или при совместном приеме некоторых лекарственных препаратов (эритромицин, циметидин, ципрофлоксацин, цефалексин, тетрациклин, пероральные контрацептивы, аллопуринол, пропранолол, тиабендазол). В раннем младенческом возрасте и у пациентов старше 60 лет клиренс теофиллина также снижен, что необходимо учитывать при его назначении. Судорожные припадки могут происходить и при концентрации теофиллина в плазме ниже 25 мг/л. Очень часто они бывают при уровне выше 40 мг/л, при хронической интоксикации и практически всегда возникают при уровне более 100 мг/л.

Риск меньше при острой передозировке. В одном из исследований было показано, что риск возникновения судорожных припадков при острой передозировке составляет около 50% при концентрации теофиллина в плазме 120 мг/л. При остром отравлении судороги могут возникнуть через несколько часов после пика концентрации теофиллина в плазме. Причина этой задержки неизвестна, но это дает резерв времени для подготовки к гемодиализу. Напротив, неожиданные судорожные припадки могут указывать на хроническую теофиллиновую интоксикацию.

Тахиаритмии – еще одна важная проблема, связанная с интоксикацией теофиллином. Аритмии могут проявляться при уровне теофиллина в плазме больше 20 мг/л, но сердечно-сосудистый коллапс и угнетение дыхания редки, если концентрация не превышает 50 мг/л при хроническом отравлении или 100 мг/л при острой передозировке.

Интоксикация теофиллином вызывает множественные метаболические нарушения; некоторые из них могут усиливать кардиотоксические эффекты. Это гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипергликемия, дыхательный алкалоз. Механизмы развития этих нарушений неясны, но повышенный адренергический тонус может быть ответствен, по крайней мере, за гипокалиемию (за счет вхождения калия в клетки) и гиперкальциемию. В отдельных случаях происходит некроз скелетных мышц, этому могут способствовать судороги и выраженная гипогликемия.

Фармакокинетика теофиллина

Примерно 50–65% теофиллина в плазме связано с белками, и его объем распределения относительно мал. Теофиллин в основном метаболизируется печеночным цитохромом Р_450, и лишь небольшая часть выводится с мочой. Клиренс теофиллина низок по сравнению с другими лекарствами,

составляя в среднем 0,7–1,0 мл/мин/кг у взрослого некурящего человека. Кроме того, острые отравления и хроническая интоксикация приводят к насыщению путей выведения теофиллина, и небольшое увеличение дозы препарата может привести к значительному повышению концентрации в плазме крови. Период полувыведения теофиллина у здорового взрослого некурящего человека составляет 8 ч, но увеличивается до 30 ч и более при хронических заболеваниях печени.

Лечение

Лечение теофиллиновой интоксикации направлено на поддержание функции дыхания, системы кровообращения и купирование аритмий.

Снижение кишечной абсорбции теофиллина

После промывания желудка пациенты с острой передозировкой или принимавшие пролонгированные формы теофиллина должны многократно принимать активированный уголь в сочетании со слабительными средствами: сорбитолом (75 мл 70% раствора), магния цитратом (4 мл/кг, не более 300 мл) или магния сульфатом (250 мл/кг, не более 30 г).

Активированный уголь назначают в дозе 1 г/кг массы тела (50–100 г) и затем по 15 г каждый час в течение 6–12 ч или по 20 г каждые 2 ч. Пероральный прием активированного угля продолжается до снижения уровня теофиллина в плазме ниже 20 мг/л.

Индукции рвоты необходимо избегать, так как рвота не дает возможности реализовать эффект перорального применения активированного угля. Противорвотные средства и Н2-блокаторы могут быть полезны в отдельных случаях. Прием активированного угля применяется и при интоксикации парентеральными препаратами для элиминации теофиллина, секретируемго из крови в кишечник.

Лечение аритмий

Аритмии при интоксикации теофиллином инициируются и поддерживаются адренергическим гипертонусом. Кардиоселективные бета-блокаторы (метопролол или эсмолол) могут урежать частоту сердечных сокращений и купировать аритмии без утяжеления течения астмы или другого обструктивного заболевания легких.

С другой стороны, неселективные бета-блокаторы (пропранолол) более эффективны для повышения артериального давления и снижения гипокалиемии, обусловленных бета2-адренергическими вазодилатацией и током калия в клетки. При необходимости лидокаин или фенитоин применяют для купирования желудочковых аритмий; верапамил – при мерцании и трепетании предсердий.

Лечение судорожных припадков

Теофиллин-индуцированные судорожные припадки тяжело купируются даже при адекватной терапии. Диазепам и барбитураты являются препаратами выбора, фенитоин в этой ситуации менее эффективен.

Гемодиализ и гемоперфузия

Небольшой объем распределения и низкий клиренс позволяют успешно выводить теофиллин кратким курсом гемодиализа или гемоперфузии. Гемодиализ приводит к экстракции 0,5 (50% теофиллина от исходно поступившего в диализатор удалено) и клиренсу 75–98%. Результат – удаление 40% теофиллина в течение 3 ч. Гемоперфузия даже более эффективна: индекс экстракции при ней от 0,6 до 0,9. БоKльшая эффективность связана с частичным выведением белково-связанного теофиллина. Однако гемодиализ имеет преимущество, так как корректирует сопутствующие электролитные нарушения. Гемоперфузия связана с дополнительными техническими сложностями, так как используемые сменные картриджи склонны к насыщению. Поэтому возникает необходимость смены картриджа каждые 2 ч с использованием последовательно гемодиализа и гемоперфузии. Этот режим использует преимущества каждой методики и замедляет насыщение гемоперфузионных картриджей.

Если гемодиализ и гемоперфузия недоступны, клиренс теофиллина может быть увеличен непрерывной артерио-венозной или вено-венозной фильтрацией. Однако этот метод требует длительной терапии, так как скорость кровотока здесь намного ниже. Перитонеальный диализ неприменим, так как при этом клиренс теофиллина не выше эндогенного клиренса.

Четких показаний для проведения экстракорпоральных методов лечения теофиллиновой интоксикации в настоящее время нет.

Предполагается, что наибольший риск представляют уровень теофиллина плазмы более 100 мг/л при остром отравлении и хроническая интоксикация при возрасте более 60 лет (независимо от уровня теофиллина).

Большинство авторов считают, что гемодиализ и/или гемоперфузия показаны при следующих условиях:

• пациент клинически нестабилен, или у него судорожный синдром, или угрожающая жизни гипотензия и/или аритмия;

• при остром отравлении уровень теофиллина плазмы выше 100 мг/л;

• при хронической интоксикации у пациента моложе 60 лет уровень теофиллина выше 60 мг/л (если уровень теофиллина около 60 мг/л и пациент клинически стабилен, диализ может быть отсрочен на 2 ч, за которые проводится терапия активированным углем per os; диализ проводится при неэффективности терапии);

• при уровне теофиллина плазмы ниже 60 мг/л пациент относится к группе высокого риска судорожных припадков при следующих ситуациях: сниженный метаболизм теофиллина на фоне хронической болезни печени, сердечной недостаточности, гипоксемии (рО2 < 40 мм рт. ст.);

• невозможность терапии активированным углем из-за тяжелой рвоты или непроходимости кишечника;

• сниженная толерантность к интоксикации у пожилых пациентов или при ишемической болезни сердца, тяжелой болезни легких, эпилепсии.

Экстракорпоральный клиренс теофиллина зависит от нескольких факторов, включая скорость кровотока в диализаторе. Гемоперфузия используется все чаще, с тех пор как было отмечено увеличение клиренса теофиллина примерно вдвое при совместном применении с гемодиализом.

Изолированный гемодиализ должен использоваться лишь в случае недоступности гемоперфузии. В зависимости от наличия факторов риска экстракорпоральная терапия продолжается, пока уровень теофиллина в плазме не снизится до 25–50 мг/л. Минимальная продолжительность – обычно 2 ч для гемоперфузии и 4 ч для гемодиализа.