Безопасность ибупрофена в клинической практике

Профессор Р.М. Балабанова, М.Е. Запрягаева
Институт ревматологии РАМН, Москва

Боль – основная реакция организма на любое повреждение ткани, поэтому её купирование является проблемой для врачей любой специальности.

Согласно современным представлениям о механизмах развития и передачи болевого сигнала обоснованным лечением боли считают комплексный подход с применением различных групп фармакологических средств, механизм действия которых прежде всего направлен на подавление синтеза медиаторов воспаления и ограничение поступления ноцицептивной информации с периферии в центральную нервную систему.

Анальгетики широко используются во всем мире. В Англии более 20 млн. человек получают рецепты на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), и за год (1999–2000) более 100 млн. рецептов было выписано на ингибиторы ЦОГ–2 [18].

НПВП наиболее востребованы в первую очередь при ревматических заболеваниях для купирования суставного синдрома, при травме, послеоперационных состояниях, почечной колике, мигрени, дисменорее, неврологических заболеваниях, а в последнее время обсуждается их профилактическое действие при раке толстого кишечника и болезни Альцгеймера. По данным опроса, проведенного в странах Западной Европы, НПВП выписывают более 80% врачей общей практики [5,18].

Лидирующее место по продажам занимают анальгетики, отпускаемые без рецепта, которые используются, как жаропонижающие и снимающие боль различного генеза: головную, зубную, при дисменорее и др.

В 1998 г. в США было продано 16,1 млрд. безрецептурных НПВП по сравнению с 2,9 млрд. рецептурных. Особую тревогу вызывает нарушение режима дозирования препарата (около 1/3 больных принимают рецептурные НПВП в больших, чем рекомендовано врачом, дозах).

Учитывая прогнозируемое «постарение» планеты, число лиц, нуждающихся в приёме НПВП, будет неуклонно возрастать. Это ставит перед врачами задачу обеспечения безопасности лечения НПВП. В США от медицинских ошибок ежегодно погибает больше, чем от уличных травм, рака легких и СПИДа [22]. Одна из причин этого – незнание механизма действия лекарств, особенно при сочетанном применении, возможных побочных реакциях.

В настоящее время на первое место ставится вопрос о безопасности НПВП. К возможным побочным эффектам при применении НПВП относятся поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, отрицательное влияние на сердечно–сосудистую систему. Желудочно–кишечные нарушения являются наиболее распространенными побочными эффектами при применении НПВП. Среди часто применяемых НПВП можно выделить особо неблагоприятные в этом отношении препараты – индометацин, пироксикам, флурбипрофен; относительно безопасные препараты – ибупрофен, диклофенак, кетопрофен, а также селективные ингибиторы ЦОГ–2 [4,9].

Клинический эффект и развитие побочных реакций ряд исследователей объясняют периодом полувыведения НПВП, при этом более опасными из них являются длительноживущие (табл. 1).

Развитие побочных эффектов часто носит дозозависимый характер, что представлено в таблице 2, из которой следует, что анальгетическая доза ибупрофена (1200 мг/сутки) столь же безопасна, как плацебо.

Основным механизмом, определяющим безопасность препарата, является его способность подавлять активность циклооксигеназы–2 (табл. 3). Однако прямой зависимости противовоспалительного и анальгетического эффекта с выраженностью ингибиции ЦОГ–2 не выявлено.

Наиболее частыми побочными эффектами, обусловленными ингибицией ЦОГ–1 и 5–липоксигеназы [19], являются поражение ЖКТ, нарушение функции почек, агрегации тромбоцитов и др. (табл. 4).

Считается, что желудочно–кишечные побочные эффекты являются одними из частых неблагоприятных явлений при применении НПВП [27]. Однако отмечено наличие четкой дозозависимости риска развития НПВП–гастропатии [14,16] (табл. 5).

Доза ибупрофена 1200 мг/сутки расценивается, как одна из самых безопасных в отношении ЖКТ–осложнений.

Особенно часто безрецептурные НПВП используются не только как анальгетики, но и антипиретики, конкурируя с ацетаминофеном. Сравнение эффекта 400 мг ибупрофена и 1000 мг ацетаминофена при терапии 113 больных с болями в горле, обусловленными тонзилло–фарингитом [10], показало, что ибупрофен значительно эффективнее, особенно в течение первых 6 часов. При кратковременном приеме этих препаратов переносимость была равной.

Во Франции и Англии с участием 1108 врачей общей практики было проведено рандомизированное исследование 3 анальгетиков: ацетилсалициловой кислоты (АСК), ацетаминофена, ибупрофена. В исследование включили 8677 взрослых пациентов с болями костно–мышечного генеза, горла, ОРЗ [23]. Лечение проводили в течение 1–7 дней в дозах: АСК и ацетаминофен 3 г/сут., ибупрофен до 1,2 г/сут. Частота значимых неблагоприятных явлений составила при приеме АСК – 18,7%, ибупрофена – 13,7%, ацетаминофена – 14,5%. Общее число ЖКТ осложнений отметили у 5,8% леченных ибупрофеном, у 7,3% – ацетаминофеном и у 10,6% – АСК. ЖКТ кровотечения отсутствовали у больных, получавших ибупрофен, но диагностированы у 4 больных на ацетаминофене (который не ингибирует ЦОГ–1) и у 2 – на АСК.

По времени развития ЖКТ–осложнений лечение АСК было самым неблагоприятным, т.к. они появлялись уже в первый день после приема 1–2 таблеток. Заключение комиссии: врачи общей практики должны отдавать предпочтение ибупрофену перед АСК и ацетаминофеном ввиду худшей переносимости АСК и потенциальной опасности передозировки ацетаминофена.

О высокой безопасности ибупрофена свидетельствует и тот факт, что он более 20 лет является препаратом, отпускаемым без рецепта в стране, где он был создан в 1962 г. S. Adams et al., работавшими в компании Boots (Великобритания) (рис. 1).

Рис. 1. Риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ, связанных с приёмом НПВП [17]

К числу нежелательных относят осложнения со стороны сердечно–сосудистой системы, в частности, сердечную недостаточность, риск которой выше у больных с артериальной гипертонией, заболеваниями сердца и почек (табл. 6) [24]. По данным АНА, частота этих явлений при использовании НПВП у больных с АГ превышает 25%. Вероятность развития сердечной недостаточности выше при использовании НПВП с длительным периодом полувыведения (пироксикам), чем с коротким (ибупрофен, диклофенак). Выше риск развития сердечной недостаточности у лиц старше 55 лет, особенно у принимающих диуретики.

Рандомизированное исследование на 8059 больных ревматоидным артритом и остеоартрозом,

получающих целекоксиб 400 мг/сут., ибупрофен 800 мг/сут., диклофенак 75 мг/сут. показало равную частоту осложнений со стороны ССС [1].

Изучение влияния НПВП на артериальное давление у 1213 гипертоников показало, что при приеме ибупрофена среднее АД снижается на 0,3 мм рт.ст. и повышается на 6,1 мм рт.ст. при приеме напроксена [25].

Ни классические НПВП, ни селективные ингибиторы ЦОГ–2 не обеспечивают кардиопротекцию, за исключением АСК в низких дозах, ингибирующего необратимо активность ЦОГ–1 в тромбоцитах. В работе [13] показано, что прием ибупрофена до АСК может блокировать ингибицию тромбоцитарной ЦОГ–1 и уменьшать агрегацию тромбоцитов, вызванную АСК, не влияя при этом на уровень сывороточного тромбоксана В2. Этот факт следует учитывать при лечении пациентов, получающих АСК для профилактики сосудистых осложнений, и рекомендовать его прием следует раньше ибупрофена, т.к. такая последовательность не отменяет эффект ацетилсалициловой кислоты.

С появлением нового класса НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ–2 – активно обсуждается вопрос об их анальгетической эффективности по сравнению с классическими НПВП [21]. Авторы этого обзора указывают, что в литературе клинические исследования эффективности селективных ингибиторов ЦОГ–2 при лечении заболеваний неартритического характера либо дают неоднозначные результаты, либо отсутствуют. Анальгезия постоперационной зубной боли рофекоксибом в дозе 50 мг была равной 400 мг ибупрофена, а 200 мг целекоксиба – слабее. В отношении острых тонических болей нет доказательств равенства этих двух групп НПВП. Авторы считают, что для достижения максимального анальгетического эффекта необходима ингибиция обоих изоформ ЦОГ, т.к. имеются данные о временной и динамической взаимосвязи ЦОГ–1 и ЦОГ–2 и их участии в образовании Pg E2 и последующих клинических проявлениях боли [23].

Относительный риск развития отека в клинической практике среди гипертоников США представлен на рисунке 2 [28]. Как видим, что ибупрофен имеет явное преимущество перед сравниваемыми препаратами.

Рис. 2. Относительный риск развития отеков в клинической практике [31]

В исследовании CLASS [14], где сравнивался эффект и переносимость целекоксиба и ибупрофена, показано, что ибупрофен уступает целекоксибу по частоте развития отеков и повышения АД, но безопаснее рофекоксиба (рис. 3).

Рис. 3. Гипертензия и отек [14]

В ревматологии НПВП назначают практически при всех заболеваниях, учитывая их тройной механизм действия. В зарубежной литературе широко дискутируется алгоритм лечения остеоартроза, в котором на первое место ставят ацетаминофен. Проведенное [11] двойное слепое рандомизированное исследование показало, что у больных гонартрозом противовоспалительная доза ибупрофена – 2,4 г/сут. была более эффективна, чем анальгетическая – 1,2 г/сут. и 4,0 г/сут. ацетаминофена, что подтверждено уменьшением суставной боли и улучшением двигательной функции.

Анализ данных Medline по влиянию различных анальгетиков (мелоксикама, напроксена, диклофенака, ибупрофена, целекоксиба, рофекоксиба, кодеина, морфина [8]) на выраженность боли при остеоартрозе (ОА) показал, что лучший клинический эффект достигнут при использовании ибупрофена, диклофенака и напроксена.

В обзоре [12] по лечению ОА представлены результаты двойного слепого исследования ибупрофена и беноксипрофена в 4–недельном исследовании,

свидетельствующие о снижении боли на 21% в обеих группах. Аналогичные результаты получены при сравнении фенопрофена кальция и ибупрофена.

Данные [15,26] свидетельствуют о равной эффективности при гонартрозе ибупрофена в дозе 1,2–2,4 г/сут. и трамадола 200–400 мг/сут., что еще раз подтверждает высокий анальгетический эффект ибупрофена.

Частой причиной обращения к врачу и не менее частым ограничением трудоспособности является боль в нижней части спины (БНС), при которой острая фаза боли, как правило, ограничивается 7–8 днями. НПВП являются лекарствами выбора для купирования этих болей [6]. Сравнительное рандомизированное исследование, в котором 48,3% больных страдали БНС, показало, что 1200 мг/сут. ибупрофена равноценны 3 г ацетаминофена, более эффективны, чем 3 г АСК и безопаснее, чем АСК и ацетаминофен [6].

Анальгетический эффект 1200 мг ибупрофена при БНС подтвержден в одном из исследований [2], где было показано, что средняя интенсивность боли по ВАШ уменьшилась более чем вдвое на второй день, а к шестому дню полностью или значительно уменьшилась у 73% больных.

В США до 30% обращений к врачу связано с лихорадочным состоянием у детей [7]. В качестве антипиретика разрешено использовать ибупрофен в дозе 5–20 мг/кг, что сопоставимо с действием ацетаминофена.

Вопросы эффективности и безопасности ибупрофена в детской практике освещены в обзоре проф. Геппе H.A. [3]. Педиатры считают ибупрофен лучшим по переносимости НПВП у детей. Проф. Antret–Leca [3] сделала следующее заключение: «По сравнению с ацетаминофеном и АСК ибупрофен имеет меньшую токсичность при передозировке и вследствие этого – более широкий терапевтический диапазон».

О безопасности ибупрофена говорит тот факт, что он разрешен для лечения детей до 2 лет. Анализ лечения (двойное слепое исследование) 84000 детей до 2 лет по поводу лихорадочного состояния ибупрофеном в дозе 5–10 мг/кг и ацетаминофеном 12 мг/кг показал, что ибупрофен не повышает риск госпитализации детей [20].

Представленные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен обладает высоким анальгетическим эффектом в дозе до 1200 мг/сут., хорошо переносится взрослыми и детьми, применяется у младенцев и недоношенных детей, не уступает по толерантности селективным ингибиторам ЦОГ–2.

Литература:

1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Влияние НПВП и парацетамола на сердечно–сосудистую систему. Клин. фармакологическая терапия, 2002, 5, 5–7

2. Вейн А.М., Данилов А.Б. Эффективность солпофекса в лечении болей в нижней части спины. Клин. фармакол. терапия, 1999, 8, 2, 47–78

3. Гeппe H.A. Первая международная конференция по применению ибупрофена в педиатрии РМЖ, 2002, т10, №18, 831–835

4. Насонов Е.Л. НПВП при ревматических заболеваниях: стандарт лечения. РМЖ, 2001, т9, № 7–8, 265–270

5. Насонов Е.Л. Применение НПВП: терапевтические аспекты. РМЖ, 2002, т10, №4, 206–212

6. Насонова В.А. НПВП при острых болях в нижней части спины. Consilium medicum, 2002, т4, №2, 102–106

7. Таболин В.А., Османов И.М., Длин В.В. Применение жаропонижающих средств в детском возрасте. Клин. фармак. терапия, 2002, т11, №5, 12–14

8. Babul N., Peloso P.M. Comparative Pharmacologic Response of analgetic agents on key outcome variables in osteoartritis.

X World Congress on Pain, USA, 2002 P 211

9. Biarnason I.T. The effects on NSAID on the small intestine: clinical implications. New Standarts in Arthritis Care, 1997, v6, N 2, p2

10. Bourean F., Pelen F., e a Evaluation of Ibuprofen is Paracetamol Analgesic Activity using a Sore Throat Pain Model. Clin. Drug Invest., 1999, 17(1), 1–8

11. Brodley I.D., Brandt K.D., Kats B.P. e a Comparison of anti–inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen and acetomenofen in the treatment of patients with osteoartritis. N. Eugl. J. med., 1991, 325, 87–91

12. Brandt K.D. The role of Analgesics in the Management of OA Pain Amer. J. Therapeutics, 2000, v7 N2, 75–90

13. Catella–Lawson F. E a Cyclooxygenase inhibitors and the Antiplatelet effects of Aspirin. The New Eugl. J.Med., 2001, v345, 25, 1809–17

14. CLASS Advisory Committee Briefing Document FDA Arthritis Advisory Committee Meeting 2001, Maryland, Gaithersburg

15. Dalgin P. Comparison of tramadol HCL and ibuprofen for the chronical pain of OA. Arthr. Rheum., 1997, 40, 586

16. Gabriel S.E., Iaakkimainen L. e a Risk for serious gasthrointestinal complications related to use of NSAID. A meta–analysis. Am. Yntern. Med., 1991, 115: 787–796

17. Guthann S., Rodrigues G., Raiford F.S. Individual NSAID–s and other risk factors for Upper gastrointestinal bleeding and perforation. Epidemiology, 1997, 8, 18–24

18. Hillis W.S. Areas of Emerging interest in analgesics: cardiovascular complications. Am. J. Therapeutics, 2002, 9, 259–69

19. Laufer S., Tries S. Pharmacological profile of a new pirrolizine derivative inhibiting the Enzymes COX and 5– lipoxygenase. Arzneim–Forsch Drug Res., 1994, 44: 629–636

20. Lesco S.M. The safety of acetaminophen and ibuprofen children less than two years old/ Pediatrics, 1999, 104, 4, 1–5

21. McCormack K., Twycross R. Are COX–2 selective inhibitors effective analgesics? Pain Reviews, 2001, 8, 13–26

22. Medical errors in the USA WHO pharmaceuticals Newsletter, 2000, N2, 13–14

23. Moore N. e a The pain study: paracetamol, aspirin, ibuprofen: New tolerability. Clinical Drug Invest., 1999, 18(2), 89–98

24. Page J., Henry D. Development of congestive heart failure in elderly patients: an under recognized public health problem. Arch. Int. Med., 2000, 160, 777–84

25. Pope J.E., Anderson I.I., Felson D.T.A meta–analysis of the effects of NSAIDs on blood pressure. Arch. Int. Med., 1993, 153, 477–84

26. Reid E. Tramadol in Musculoskeletal Pain– a Survey. Clin. Rheumat., 2002, v21(suppl. 1), 9–12

27. Singh G. Gasthrointestinal complications of prescription and over the counter NSAID; A view from the ARAMIS Database. Am. J. of Therapeutics, 2000, 7, 115–121

28. Zhao S. ea Comparison of edema clines associated with rofecoxib, celecoxib, and traditional NSAIDs among stable hypertensive patients in US insured population. Am. Rheum. Dis., 2002, v 61, suppl 1, p 346

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.