Консервативная терапия обострения хронического обструктивного заболевания легких

С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

Введение

Термин “хроническое обструктивное заболевание легких” (ХОЗЛ) появился около 30 лет назад и был предложен для обозначения медленно прогрессирующей и необратимой обструкции дыхательных путей, как правило, у курящих больных. Обычно выделяют две основные причины такой обструкции: сужение бронхов за счет воспаления, склероза (хронический бронхит) и потеря эластического каркаса легких за счет деструкции периферических воздухоносных пространств (эмфизема) (N. Pride, 1995). Однако в большинстве случаев бывает практически невозможно определить конкретный вклад бронхита и эмфиземы в развитие обструкции дыхательных путей у данного пациента , поэтому термины “хронический бронхит” и “эмфизема” часто заменяют термином ХОЗЛ.

ХОЗЛ занимает одно из лидирующих мест среди всех причин смерти в промышленно развитых странах. В то время как за последнее десятилетие смертность от всех
заболеваний снизилась на 22%, а от сердечно-сосудистых - на 23 %, смертность от ХОЗЛ выросла на 28 % [1]. В Северной Америке ХОЗЛ стоит на 4-м месте среди всех причин летальности и этот показатель не имеет тенденции к снижению [2]. В Европе
ХОЗЛ, бронхиальная астма и пневмония стоят на 3-м месте среди основных причин летальности [3]. Обострение ХОЗЛ является одной из наиболее частых причин обращения пациентов за медицинской помощью. Тяжесть обострения заболевания может значительно варьировать: от легкой, при которой достаточна терапия в домашних условиях, до тяжелой, жизнеугрожающей дыхательной недостаточности, требующей интубации трахеи и искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии. Общая летальность при обострении ХОЗЛ около 5% [2]. Терапия данного состояния остается одной из самых сложных проблем современной медицины и ее методы пока далеко не совершенны. Так, примерно у 28% больных, выписанных из стационара после лечения обострения ХОЗЛ, в течение ближайших 14 дней вновь повторяется обострение, а 17% пациентов нуждаются в повторной госпитализации в стационар (С. Emerman и соавт., 1990).

Задачами терапии обострения ХОЗЛ являются выяснение и устранение причин обострения, снижение нагрузки на аппарат дыхания (повышение проходимости дыхательных путей), повышение силы и выносливости дыхательной мускулатуры, мобилизация и удаление бронхиального секрета (М. Aubier,1988). Обострение ХОЛЗ может быть вызвано следующими причинами:
инфекции трахеобронхиального дерева; пневмонии;
сердечная недостаточность, аритмии;
легочная эмболия; спонтанный пневмоторакс;
неконтролируемая кислородтерапия; использование лекарственных средств (седативных, диуретиков);
хирургические операции; метаболические нарушения (диабет, электролитный дисбаланс, нарушения питания); аспирация.

В нашей статье мы рассмотрим только методы консервативной (медикаментозной) терапии больного с обострением ХОЗЛ, не касаясь вопросов респираторной поддержки - неинвазивной и традиционной вентиляции легких, которая требуется больным в наиболее тяжелом состоянии, при развитии острой дыхательной недостаточности.

b2-Агонисты

b2-Агонисты являются эффективными бронхорасширяющими препаратами при терапии обострения ХОЗЛ. Механизм действия b2-агонистов опосредуется через повышение внутриклеточного цАМФ, что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и повышению бронхиальной проходимости.
b2-агонисты стимулируют мукоцилиарный транспорт за счет увеличения частоты биения ресничек клеток эпителия (R. Santa Cruz и соавт., 1974; G. Conhrane,
1990). Симпатомиметики оказывают также выраженное воздействие на сердечно-сосудистую систему: они способны улучшать систолическую функцию миокарда, снижать сосудистое сопротивление в большом и малом круге кровообращения, приводя к снижению бивентрикулярной постнагрузки (Н. Berger и
соавт.,1978). Доказано действие b2-агонистов на функцию дыхательной мускулатуры: у здоровых добровольцев и больных ХОЗЛ b2-агонисты повышали глобальную силу и
выносливость респираторных мышц, уменьшали проявления утомления диафрагмы (L. Martineau и соавт.,1992; J. Suzuki и соавт.,1996; F. Gigliotti и соавт., 1993). При ХОЗЛ бронходилатирующий эффект не такой выраженный, как при бронхиальной астме, однако даже небольшая бронходилатация может вести к снижению
сопротивления дыхательных путей и уменьшению работы дыхания (L. Rosen и R. Bone,1990; Scorodin M.S.,1993).
Основой ингаляционной техники при обострении ХОЗЛ является использование небулайзеров (распылителей). Их преимущества становятся особенно ценными у тяжелых больных с выраженным снижением функциональных резервов дыхания: обеспечивается хорошая координация вдоха больного с освобождением препарата, не требуется выполнения форсированных инспираторных маневров, гарантирована адекватная депозиция лекарственного вещества в дыхательных путях (S. Pedersen,1996). Альтернативой небулайзерам является применение объемных насадок для дозированных ингаляторов - спейсеров, они также существенно улучшают координацию вдоха, однако гораздо дешевле небулайзеров и экономнее расходуют
лекарственный препарат. Исследования, сравнивавшие ингаляционные техники с использованием спейсеров и небулайзеров, показывают, что небулайзерное применение b2-агонистов более эффективно при обострении ХОЗЛ, если учитывать прирост ОФВ1 и ФЖЕЛ (R. Berry и соавт., 1989; G.P. Maquire и соавт.,1991). Ведется дискуссия об адекватной дозе и кратности применения b2-агонистов при обострении ХОЗЛ. При использовании небулайзеров доза наиболее часто применяемого симпатомиметика сальбутамола (альбутерола) составляет 2,5- 5 мг (1-2 ампулы).
Для дозированного ингалятора однократная адекватная доза, по данным разных авторов, колеблется от 400 мкг (D. Bellamy и D. Hutchinson, 1981) до 1000 мкг
(A. Vathenen и соавт.,1988; К. Blake, 1992). Так называемый “режим больших доз” способен дать существенный положительный эффект, не вызывая побочных реакций. Такое различие поведения b2-агонистов при обострении ХОЗЛ по сравнению с
периодом стабильного течения заболевания объясняется усилением метаболизма препаратов и увеличением их клиренса, уменьшением периода их полужизни. Кратность введения симпатомиметиков также существенно увеличивается - возможен прием препаратов каждые 30 - 60 мин [2] до достижения клинического эффекта. Дозы и продолжительность действия основных симпатомиметиков представлены в табл. 1.

Таблица 1. Ингаляционные симпатомиметики
ПрепаратДоза, мгДлительность, ч
дозированный ингаляторнебулайзер
Сальбутамол (альбутерол)0,12,5 - 54 - 6
Метапротеренол (алупент)0,6510 - 151 - 3
Тербуталин (бриканил)0,20,25 - 0,53 - 6
Фенотерол (беротек)0,21 - 24 - 6
Битолтерол (торналат)0,370,5 - 25 - 8
Пирбутерол (максаир)0,2-3 - 6


Обычно развитие побочных реакций лимитирует дальнейшее применение препаратов. Следует помнить, что, кроме часто упоминаемых (тахикардия, тремор, головная боль), b2-агонисты могут вызывать реакции, особенно значимые у больных с дыхательной недостаточностью, - гипоксемию и гипокалиемию. Гипоксемия развивается за счет вазодилатации в малом круге кровообращения, что приводит к повышению перфузии плохо вентилируемых регионов и усугублению
вентиляционно-перфузионного дисбаланса. Снижение парциального напряжения кислорода (раО2) обычно в пределах 8 - 12 мм рт. ст., что существенно для больных с исходной гипоксемией (раО2 < 60="" мм="" рт.="" ст.).="" гипокалиемия="" связана="" с="" перераспределением="" калия="" внутри="" и="" вне="" клетки,="" снижение="" уровня="" калия="" может="" вести="" к="" нарастанию="" слабости="" респираторной="" мускулатуры="" и="" ухудшению="" вентиляции="" (n.="" saifakas="">
Антихолинергические препараты
Антихолинергические препараты в течение нескольких веков используются для лечения заболеваний легких (В. Gandevia,1975). Атропин и близкие к нему соединения в настоящее время практически не применяются в пульмонологии из-за системных побочных реакций (тахикардии, приливов, нарушения аккомодации, задержки мочеиспускания, возбуждения, галлюцинаций и др.). Однако появление четвертичных аммониевых соединений (ипратропиум бромид и др.) позволяет почти
полностью избежать мускариноподобных реакций, так как эти препараты не всасываются со слизистой дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
при проглатывании. Антихолинергики признаны препаратами первой линии при терапии ХОЗЛ [4]. Назначение их является патогенетически обоснованным, так как практически единственным обратимым компонентом бронхоконстрикции при ХОЗЛ остается повышенный вагусный бронхомоторный тонус (Р. Barnes, 1986). Эффект антихолинергических препаратов опосредуется через стимуляцию мускариновых
рецепторов. В настоящее время известно три типа рецепторов: М1, М2, М3. Бронходилатирущее действие вызывает активация М1- и М3-рецепторов. Мускариновые
рецепторы в отличие от адренорецепторов преобладают в центральных дыхательных путях, и их число не меняется с возрастом. Наиболее широкое распространение
получил ипратропиум бромид (атровент). Достоинством препарата является его безопасность. Число побочных реакций после использования двух стандартных доз
фенотерола из дозированного ингалятора сравнимо с 30 (!) стандартными дозами атровента (А.

Ikeda и соавт.,1995). Редкими побочными действиями ипратропиума бромида являются сухость во рту и металлический привкус. Возможно обострение
глаукомы при попадании препарата в глаза. Атровент не снижает активность мукоцилиарного транспорта, отмечено уменьшение количества мокроты без изменения ее вязкостных свойств (М. Ghafouri и соавт.,1984). Антихолинергические препараты не приводят к развитию гипоксемии и гипокалиемии, снижают потребление кислорода тканями и повышают физическую работоспособность больных ХОЗЛ (А. Ikeda и
соавт.,1994). Ипратропиум оказывает более длительное действие, чем симпатомиметики, общая продолжительность его действия в среднем 6-8 ч, начало
действия через 10 мин, а пик действия наступает через 1 ч. Однократная доза атровента при использовании небулайзера составляет 0,25- 0,5 мг, при использовании дозированного ингалятора - от 0,08 мг (4 ингаляции) до 0,2 мг (10 ингаляций). Частота дозирования при обострении ХОЗЛ практически не отличается от обычно используемых режимов - каждые 6-8 ч. Таблица 2. Рекомендуемые дозы внутривенного аминофиллина при обострении ХОЗЛ [7]
Клиническое состояниеУдарная доза, мг/кгПоддерживающая доза, мг/кг в час
Курящие5,60,8
Некурящие5,60,6
Тяжелое течение ХОЗЛ5,60,4
Сердечная недостаточность, легочное сердце, болезни печени5,60,2


В нескольких исследованиях продемонстрировано превосходство антихолинергических препаратов над симпатомиметиками (N. Gross.,1984) при ХОЗЛ, однако последующие работы показали, что при увеличении дозы b2-агонистов достигается практически такой же эффект (J. Karpel,1991). Имеются данные, что комбинация b2-агонистов и антихолинергических препаратов более эффективна, чем каждый из них в отдельности (J. Wilson и соавт.,1996). Доказано подобное преимущество при использовании фиксированной комбинации альбутерол/ипратропиум в виде препарата Combivent при стабильном течении ХОЗЛ (Combivent® Inhalation Aerosol Study Group.,1994). Комбинированное использование симпатомиметика изоэтарина и ипратропиума бромида в исследовании М. Shresta и соавт. (1991), посвященном терапии обострения ХОЗЛ в условиях приемного отделения, позволило сократить время пребывания больных в отделении. В исследовании А. Fernandez и соавт. (1994) комбинация фенотерола и ипратропиума у пациентов с острой дыхательной недостаточностью на фоне обострения ХОЗЛ оказалась значительно эффективнее в плане влияния на показатели механики дыхания, чем каждый из препаратов в отдельности. И в работе R. Cydulka, C. Emerman (1995), посвященной сравнению комбинации препаратов - антихолинергика гликопирролата и симпатомиметика альбутерола - с каждым из них в отдельности при обострении ХОЗЛ, также было показано превосходство комбинированной терапии по влиянию на показатель ОФВ1. Таким образом, в настоящее время при обострении ХОЗЛ рекомендуется назначение комбинации симпатомиметиков и антихолинергиков. Преимущества комбинированной терапии следующие:аддиктивное действие препаратов;
действие на различные отделы трахеобронхиального дерева; различная пенетрация в легочную ткань; различная продолжительность действия; меньшая доза препаратов; снижение частоты побочных реакций.

Теофиллин

Впервые бронходилатирующий эффект теофиллина был показан Hirsch в 1922 г. у 4 больных с бронхиальной астмой (Н. Magnussen, 1996). На протяжении последующих десятилетий теофиллин считался основным препаратом для терапии обструктивных заболеваний легких. Однако в последнее время роль этого препарата при ХОЗЛ ставится под сомнение, так как теофиллин является слабым бронходилататором по сравнению с симпатомиметиками и антихолинергиками, имеет небольшую широту терапевтического действия, дает выраженные побочные реакции (в том числе и потенциально летальные), взаимодействует с большим количеством лекарственных препаратов (М. Newhouse,1990). Таблица 3. Коррекция режимов кислородотерапии в зависимости от газового состава аретериальной крови (Carter, 1991; [2])
раО2, мм рт. ст.раСО2рНТактика
> 60НормаНормаОставить поток О2 без изменения
> 60Небольшой рост“Оставить поток О2 без изменения, мониторирование ГАК
> 60Высокое“То же
> 60Значительный ростНизкийМаска Вентури/вентиляция легких
< 60норманормаувеличить="" поток="" о2,="" мониторирование="">
< 60небольшой="" рост“то="">
< 60значительный="" ростнизкиймаска="" вентури/вентиляция="">


Точный механизм действия теофиллина до сих пор полностью не изучен. Долгое время считалось, что теофиллин является неселективным ингибитором фосфодиэстеразы (ФДЭ), подавление которой приводит в свою очередь к повышенному внутриклеточному накоплению цАМФ. Доказано , что блокада ФДЭ 3-го и 4-го типов приводит к расслаблению гладкой мускулатуры (С. Page ,1996) . Эффект теофиллина опосредуется также неспецифическим антагонизмом препарата к аденозиновым рецепторам. Считается, что этот механизм ответствен за проявление практически всех небронходилататорных свойств теофиллина (Р. Barnes,1994). В 80 - 90-х годах был проведен ряд исследований, посвященных влиянию теофиллина на функцию дыхательной мускулатуры. М. Aubier и соавт. (1981) показали, что теофиллин увеличивает силу дыхательной мускулатуры у здоровых добровольцев и у больных ХОЗЛ. Остается открытым вопрос, является ли эффект препарата результатом прямого стимулирующего воздействия (инотропный эффект) или результатом снижения сопротивления дыхательных путей и легочных объемов. В недавних работах было показано, что метилксантины оказывают влияние на диафрагму только при наличии определенных условий - теофиллин повышает трансдиафрагмальное давление только при утомлении диафрагмы (Т. Wanke и соавт,1994). А в исследовании А. Gauthier и соавт. (1995) таким условием являлось не утомление, а уплощение диафрагмы: при легочных объемах, близких к общей емкости легких, аминофиллин при концентрации в сыворотке 12 - 15 мг/л удваивал трансдиафрагмальное давление до и после развития утомления.
Новый всплеск интереса к теофиллину связан с открытием иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств препарата. Было показано, что теофиллин в относительно небольших дозах ( при сывороточных концентрациях менее 10 мг/л) оказывает влияние на активацию и перераспределение лимфоцитов (М. Zocchi и соавт.,1985; С. Schudt,1992), снижает число активированных эозинофилов и их дегрануляцию в дыхательных путях (А. Greening и соавт., 1981; Р. Barnes и соавт., 1982), вызывает снижение высвобождения цитокинов ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли a - TNF-a (M. Giembycz и соавт., 1995; Endres S. и соавт.,1991; Р. Seldon и соавт., 1995). Большинство этих работ было проведено на модели бронхиальной астмы, однако нельзя исключить, что подобные реакции имеют место и при хроническом бронхите.
Теофиллин дает выраженный гемодинамический эффект - повышает сердечный выброс, снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает перфузию ишемизированного миокарда (R. Matthay и соавт.,1978). Эти качества препарата дают преимущества при его использовании у больных с cor pulmonale. Необходимо также упомянуть и другие небронходилататорные свойства теофиллина, которые имеют немаловажное значение при обострении ХОЗЛ: повышение мукоцилиарного клиренса (Е. Cotromanes и соавт., 1985), стимуляция центрального инспираторного драйва (Р. Easton, 1988), снижение пропотевания плазмы в дыхательные пути (I. Erjefalt, G. Person, 1988).
Теофиллин и b2-агонисты оказывают аддитивное бронхорасширяющее действие. Так, в исследовании Р. Thomas и соавт. (1992) комбинация теофиллина и сальбутамола оказалась более эффективной в плане влияния на диспноэ, чем каждый из этих препаратов в отдельности. При использовании теофиллина необходимо помнить о том, что препарат имеет очень узкий терапевтический интервал, т.е. токсические эффекты (дисфункции ЖКТ, центральной нервной системы, судороги, аритмии) ассоциированы с концентрацией препарата, ненамного превышающей терапевтические. Теофиллин способен вызывать снижение мозгового кровотока у больных ХОЗЛ в среднем на 26% (D. Bowton и соавт., 1988). Для эффективности и безопасности сывороточная концентрация препарата должна поддерживаться в пределах 10 - 15 мг/л, при отсутствии возможности определения концентрации теофиллина его суточная доза не должна превышать 10 мг/кг. Теофиллин удаляется из организма путем биотрансформации в печени, и его метаболизм зависит от многих факторов. Необходимо строгое соблюдение назначения нагрузочных и поддерживающих доз (табл. 2).

Кортикостероиды

Число исследований, посвященных изучению эффективности кортикостероидов при обострении ХОЗЛ, очень мало. Наиболее известной и наиболее часто цитируемой является работа R. Albert и соавт. [5]. Авторы провели двойное слепое плацебо-контролированное исследование у пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОЗЛ. В дополнение к терапии, состоявшей из антибиотиков и бронходилататоров, пациентам назначали либо плацебо, либо метилпреднизолон в дозе 0,5 мг/кг каждые 6 ч в течение 3 сут. Существенная положительная динамика ОФВ1 была отмечена только у пациентов, получавших стероиды, причем эффект наблюдался уже при первом обследовании через 12 ч после начала терапии и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. У 12 из 22 пациентов, получавших метилпреднизолон, ОФВ1 увеличился более чем на 40 %, в то время как подобное увеличение ОФВ1 наблюдалось лишь у 3 из 21 больного, получавшего плацебо. Авторы не смогли показать зависимость ответа на кортикостероиды от таких факторов, как данные спирометрии при поступлении, реакция на бронходилататоры и эозинофилия крови. В исследовании G. Murata и соавт.(1991) проводился анализ 877 случаев обострений ХОЗЛ у 269 больных и было сделано заключение, что у пациентов, получавших стероиды, риск рецидива обострений в ближайшие 14 дней после выписки из стационара был ниже.
Следует помнить о побочных реакциях, наблюдаемых при использовании стероидных препаратов, особенно о тех, которые могут появиться даже на фоне кратковременного их использования - психозы, кровотечения из ЖКТ, задержка жидкости и натрия, гипокалиемия, острые стероидные миопатии. Последнее осложнение было описано сравнительно недавно (W. van Marle,1980; T. Williams и соавт., 1988; С. Shee,1990) и в основном у больных бронхиальной астмой во время астматического статуса. В отличие от хронической стероидной миопатии это осложнение развивается относительно редко, однако характеризуется драматическим течением - наступают выраженные парезы мышц конечностей и диафрагмы (Р. Dekhujzen, 1994), что требует вентиляционного пособия и существенно осложняет процесс “отучения” пациентов от респиратора. Острая стероидная миопатия описана при применении гидрокортизона, дексаметазона и бетаметазона. Развитие миопатий в основном наблюдалось при назначении кумулятивной дозы гидрокортизона более 5,4 г в течение 6 дней (С. Shee,1990), что приблизительно составляет среднюю терапевтическую дозу для терапии обструктивных болезней легких. Предвидеть развитие острой стероидной миопатии практически невозможно, но, оценивая соотношение риск/польза, на сегодняшний день многие ведущие ученые [3, 6, 7] рекомендуют использование кортикостероидов при обострении ХОЗЛ. Наиболее часто
предлагается использование следующих доз: метилпреднизолон 0,5 - 0,75 мг/кг или гидрокортизон 1,5 - 2,5 мг/кг внутривенно каждые 6-8 ч.
Мобилизация и удаление секрета
Гиперсекреция и нарушение мукоцилиарного клиренса часто наблюдаются у больных ХОЗЛ, особенно при хроническом бронхите. Было показано, что, несмотря на слабую связь между количеством трахеобронхиального секрета и выраженностью бронхиальной обструкции, существует достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета и числом госпитализаций в стационар (J. Vestbo и соавт., 1988) и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций (F. Speizer,1989).
При обострении ХОЗЛ гиперпродукция мокроты и изменение ее реологических свойств могут быть как результатом воздействия самого преципитирующего фактора обострения (бактериальные и вирусные инфекции), так и следствием изменения дыхательного паттерна (учащение дыхания приводит к дегидратации слизистой бронхов). Наиболее известное Национальное муколитическое исследование, проведенное в США [8] у стабильных больных ХОЗЛ, показало, что мукорегуляторы (исследовался йодированный глицерол - органидин) способны приносить субъективное облегчение больным, однако не было получено объективных доказательств эффективности препаратов. Исследование по изучению перорального N-ацетилцистеина, проведенное Шведским обществом легочных заболеваний, показало, что муколитические препараты способны снижать число обострений у больных хроническим бронхитом (G. Bogan и соавт.,1993). На сегодняшний день также практически не существует убедительных доказательств эффективности муколитических или мукорегулирующих препаратов в период обострения ХОЗЛ (N. Gross 1990; [2]). Тем не менее в странах Европы муколитики и экспекторанты применяются довольно широко. Особенно популярен N-ацетилцистеин (флуимуцил, мукосолвин, АЦЦ). Кроме муколитического действия, связанного с деполимеризацией межмолекулярных дисульфидных связей гликопротеинов мокроты, N-ацетилцистеин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, так как является предшественником глутатиона - одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты организма (I. Ziment, 1986). N-ацетилцистеин также ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов TNF-a и ИЛ-1b (Р. Redondo, 1996). Препарат обычно назначается в дозе 600 - 1200 мг/сут в виде таблеток или порошков или вводится при помощи небулайзера в дозе 300 - 400 мг 2 раза в сутки. Другим распространенным мукорегулирующим препаратом является амброксол (ласальван). Кроме влияния на продукцию слизи в дыхательных путях, амброксол также обладает противоспалительными и антиоксидантными свойствами (К. Winsel, 1992), но наибольшим его достоинством является стимулирующее действие на альвеолоциты 2-го типа, что приводит к повышению образования сурфактанта (М. Lusuardi и соавт.,1992). Амброксол может назначаться перорально, внутривенно и при помощи небулайзера, средняя терапевтическая доза - 30 мг 3 раза в сутки. В настоящее время проводятся испытания нового муколитика - ферментного препарата рекомбинантной дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), способного уменьшать вязкость гнойной мокроты за счет деполимеризации ДНК - продукта разрушения лейкоцитов (R. Picot и соавт., 1978). ДНКаза является эффективным препаратом при лечении муковисцидоза как при стабильном течении, так и при обострениях бронхолегочного процеcса (М. Hodson, Р.Shan,1995). Препарат вводят при помощи небулайзера в дозе 2,5 мг 2 раза в день.