Гипотеза сосудисто-метаболической причины смерти ганглиозных клеток при глаукоме: возможное значение для лечения

Br J Ophthalmol 2001;85:1252–1259
Neville N Osborne, Jose Melena, Glyn Chidlow, John P M Wood

Перевод: Куликов А.П., студент VI курса МГМСУ
E-mail: doctor_ira@rambler.ru

Глаукома – прогрессивная оптическая нейропатия с характерными изменениями ДЗН и соответствующими дефектами поля зрения. Структура и прогрессия потери поля зрения вследствие смерти ганглиозных клеток различаются у пациентов с глаукомой, что предлагает наличие некоторой вариабельности величины повреждения, ответственного за гибель клетки. Смерть ганглиозных клеток с пространственным и временным распределением, типичным для "глаукомы" может быть экспериментально вызвана у животных. Один из способов имитировать глаукому у подопытных животных состоит в том, чтобы поднять внутриглазное давление (ВГД). Из такого исследования видно, что ганглиозные клетки гибнут не в одно и то же время. Кроме того, скорость повреждения ганглиозных клеток пропорциональна величине повреждения. Причина инициирования смерти ганглиозных клеток при глаукоме неизвестна, но множество гипотез было предложено, из которых наиболее широко принята вазогенная.

Возможные причины смерти ганглиозных клеток при глаукоме

Предполагают, что достаточная активация факторов риска вызывает снижение качества кровоснабжения в диске зрительного нерва, ведущее к его повреждению. Особенно подвержены повреждению астроциты, микроглия, аксоны ганглиозных клеток и в меньшей степени ретинальные артерия и вена. Такие повреждения, в конечном счете, ведут к смерти ганглиозных клеток.

Высокое ВГД – не единственный фактор, ответственный за глаукоматозное ретинальное повреждение, но один из самых важных. Только 10% пациентов с увеличенным ВГД (>22 мм рт. ст.) имеют глаукому, а 30-50% пациентов с глаукомой первоначально имело нормальное ВГД. Кроме того, у одной шестой части пациентов с глаукоматозным повреждением увеличения ВГД так и не происходит. Из этого ясно, что высокое ВГД не является синонимом глаукомы. Однако, высокое ВГД – возможно самый важный фактор риска, явно связанный со смертью ганглиозных клеток у пациентов с глаукомой.

Как недавно заявил Hayreh, “накопились доказательства, позволяющие предположить, что сосудистая недостаточность в головке зрительного нерва играет важную роль в патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии и что глаукоматозная оптическая нейропатия – многофакторная болезнь”. Альтерация качества кровоснабжения в головке зрительного нерва может вести к глаукоме. Основное кровоснабжение головки зрительного нерва происходит через перипапиллярную сосудистую оболочку и короткие задние реснитчатые артерии или круг Zinn-Haller. Качество кровоснабжения из этих сосудов страдает намного быстрее, чем кровоток в центральной ретинальной артерии. Альтерация качества кровоснабжения в капиллярах головки зрительного нерва могла быть косвенно запущена, в большей или меньшей степени, увеличенным ВГД, патологическим артериальным давлением, измененными реологическими характеристиками крови, локальным вазоспазмом, возможно микрокровоизлияниями, дефектами ауторегулирующих механизмов, или изменениями в физиологических и/или физических свойствах рассматриваемых кровеносных сосудов. Если это происходит, тогда ткани в головке зрительного нерва подвергаются локальному ишемическому и/или гипоксическому повреждению. Стоит обратить внимание, что в экспериментальном исследовании уменьшение глазного (особенно увеального) кровотока наблюдается при увеличении ВГД. Нет, однако, достоверного доказательства, что повышенное давление непосредственно влияет на кровоток в области решетчатой пластинки, хотя можно предполагать, что регулирующие кровоток механизмы могут быть дефектными в этой области при глаукоме. Это кажется приемлемым, чтобы выдвинуть гипотезу: альтерация качества кровоснабжения на уровне микроциркуляции головки зрительного нерва, вызванная прямыми и косвенными действиями комбинации факторов риска, ведет к ишемическому/гипоксическому повреждению. Это вносит вклад в смерть ганглиозных клеток (с начальным повреждением на аксональном уровне в головке зрительного нерва) у некоторых пациентов с глаукомой. К сожалению не существует метода, позволяющего измерить гемодинамику в головке зрительного нерва пациентов с глаукомой и определить имеется ли ишемия/гипоксия.

Гипотеза, объясняющая дифференцированную смерть ганглиозных клеток

И потеря поля зрения, и потеря нейроретинального пояска, характерные для глаукомы, подразумевают, что некоторые ганглиозные клетки более подвержены гибели, чем другие. Такая преимущественная потеря ганглиозных клеток в периферической сетчатке встречается при экспериментальной глаукоме у обезьян и крыс. Одно из объяснений этого то, что больший сдвиг или разрушение балок решетчатой пластинки происходит на периферии ДЗН, вследствие чего прогрессия потери поля зрения при глаукоме идет от периферии к центру. Однако существуют доказательства, что аксоны от периферических и центральных зон сетчатки могут беспорядочно проходить через периферические или центральные части зрительного нерва, что говорит против близкой корреляции между характером потери поля зрения при глаукоме и анатомическим положением аксонов ганглиозных клеток в головке зрительного нерва. Мы предположили, что изборочная смерть некоторых ганглиозных клеток при глаукоме, возможно, связана с определенным влиянием на их тормозные и возбуждающие рецепторы. В данном обзоре, мы выдвигаем гипотезу, что и аксональное повреждение в зрительном нерве и специфичный набор тормозных и возбуждающих рецепторов на каждой ганглиозной клетке играет главную роль в изборочной гибели определенных ганглиозных клеток характерной для глаукоматозной оптической нейропатии.

Гипотеза, объясняющая смерть ганглиозных клеток при глаукоме

Различные компоненты в головке зрительного нерва могут быть повреждены ишемией и гипоксией в результате альтерации микроциркуляции. В то время как в начальных стадиях поврежден только аксон ганглиозной клетки, страдать в конечном счете будет вся клетка, т.к. ей приходится существовать в более низком гомеостатическом состоянии, в частности из-за нефизиологически высвобождаемго во внеклеточное пространство глутамата. Астроциты и микроглиальные клетки, также вероятно, высвободят ряд веществ во внеклеточное пространство после некоторого периода альтерации. Некоторые из этих веществ могут иметь "защитные" свойства, в то время как другие будут оказывать неблагоприятные эффекты на нейроны. Кроме того, увеличенные уровни глутамата во внеклеточном пространстве являются потенциально токсичными для многих ретинальных клеток. Клетки Миллера становяться особенно активными пытаясь поддержать физиологические уровни внеклеточных нейромедиаторов. Однако, в конечном счете клетки Миллера истощатся и станут неэффективными. Это приведет к медленному постепенному повышению уровня глутамата и других нейромедиаторов (например, GABA) во внеклеточном пространстве. Ганглиозные клетки, находящиеся в более низком гомеостатическом статусе, чем другие ретинальные клетки потенциально более подвержены воздействию повышения внеклеточных нейромедиаторов. Предположительно, в некоторый момент глутамат инициирует гибель ганглиозных клеток. Видимо вероятность гибели каждой конкретной ганглиозной клетки зависит от степени ее возбуждения,

которое частично опосредовано количеством и соотношением тормозных и возбуждающих рецепторов у данного нейрона. Активация тормозных GABA рецепторов, например, гиперполяризует клетку, что позволяет противодействовать сверхвозбуждению.

Ишемия и гипоксия в головке зрительного нерва, вероятно, приведет к повреждению его компонентов: аксоны ганглиозных клеток, астроциты, микроглия и решетчатая пластинка. Стойкое (или периодическое) ишемически-гипоксическое повреждение этих компонентов может внести вклад в "глаукомную экскавацию". Важно обратить внимание, что глаукоматозным изменениям поля зрения предшествовали структурные изменения головки зрительного нерва и слоя нервных волокон. То, что структурные изменения в головке зрительного нерва происходят раньше полной потери функции ганглиозных клеток, подтверждает мнение, что начальное повреждение при глаукоме локализуется в головке зрительного нерва и что смерть сомы ганглиозных клеток не является причиной "глаукомной экскавации". Увеличение внутриклеточной концентрации кальция в аксонах ганглиозных клеток в результате ишемии и гипоксии может вызвать разрушение аксонального транспорта и распад цитоскелета, как это видно в выделенных зрительных нервах подвергшихся гипоксическим состояниями. Устойчивые или периодические повреждения астроцитов в области головки зрительного нерва могут вызвать их биохимическую активацию, изменение формы, возможно набухание и даже смерть. Астроциты в решетчатой пластинке и предламинарной области головки зрительного нерва обеспечивают структурную и опорную поддержку и участвуют в формовании внеклеточной матрицы. После ишемического повреждения в головке зрительного нерва происходит биохимическая активация астроцитов проявляющаяся рядом различных эффектов: нарушение аксоплазматического транспорта, изменения в физиологии и биохимии решетчатой пластинки, изменения в моделировании матрицы, выделение потенциальных токсинов (оксид азота, фактор некроза опухоли, трансформирующий фактора роста P, глутамат). Кроме того, D-серин может высвобождаться из «напряженных» астроцитов, оказывая агонистический глутамату эффект на NMDA рецепторы и усиливая таким образом повреждение ганглиозных клеток.

Нужно отметить, что имеются сообщения о наличии "глаукомной экскавации" ДЗН при других состояниях, ведущих к ишемии головки зрительного нерва, таких как компрессионная оптическая нейропатия, передняя ишемическая нейропатия и оптическая нейропатия Лебера, хотя это несколько противоречиво. Недавнее исследование популяции показало, что "глаукомная экскавация" головки зрительного нерва найдена в 92% глаз с артериитной и в 2% глаз с неартериитной передней ишемической оптической нейропатией. Причины низкой распространенности "глаукомной экскавации" при неартериитной передней ишемической оптической нейропатии неизвестны, но Hayreh предположил, что ишемический процесс при этом состоянии может быть менее массивным чем при артериитной передней ишемической оптической нейропатии. Возможно, что и при глаукоме (хронический медленно прогрессирующий путь) и при артериитной передней ишемической оптической нейропатии (острый быстро прогрессирующий путь) происходят сходные изменения в качестве кровоснабжения некоторых областей головки зрительного нерва, ведущие к сходным, хотя и не идентичным "глаукомным экскавациям" ДЗН.

Астроциты изобилуют в головке зрительного нерва, так же как и во всей сетчатке. Каждый астроцит связан с соседними астроцитами и клетками Muller’а. Таким образом, астроциты связаны с другими глиальными клетками по всей сетчатке. Следовательно, повреждение в форме снижения энергоресурсов в астроцитах головки зрительного нерва может передаваться многим другим ретинальным астроцитам.

Исследование культур астроцитов подтверждает это представление. Ишемическое/гипоксическое повреждение в головке зрительного нерва может вызвать деполяризацию "локальных" астроцитов, что, возможно, ведет к распространению депрессии. Распространение депрессии было первоначально описано Leao как стереотипная реакция нервной ткани на ряд вредных влияний. В изолированных сетчатках цыпленка распространение депрессии происходит со скоростью 1-10 мм/минуту, и сопутствующие изменения потенциалов могут быть обнаружены как в ганглиозных клетках, так и в фоторецепторах. Астроциты, как предполагается, играют главную роль в процессе распространяющейся депрессии в сетчатке. Распространение депрессии, как известно, увеличивает расход глюкозы и энергопотребление клетки (как в мозговой ткани при гипоксии). Таким образом, ишемия/гипоксия в головке зрительного нерва может привести к неэффективному функционированию астроцитов в этой области, т.е. они станут неспособны поддерживать физиологический ионный гомеостаз или сообщать информацию к областям сетчатки вне зоны головки зрительного нерва. Они могут также высвободить во внеклеточную среду активные вещества (оксид азота, простагландины, глутамат и другие), которые усиливают повреждение ганглиозных клеток и других соседних структур (микроглия и решетчатая пластинка). Подвергнутая напряжению микроглия также может высвободить ряд веществ. Все это, вероятно, закончится тем, что повреждение, возникшее в головке зрительного нерва, может за некоторый период времени перейти на большую часть сетчатки. Кроме того, вещества, высвобожденные астроцитами и микроглией, особенно в области головки зрительного нерва, могут усиливать повреждение ганглиозных клеток. Эти идеи базируются главным образом на исследованиях культур клеток, поскольку информации относительно интактной сетчатки недостает.

Дефицит энергии в аксонах ганглиозных клеток вследствие ишемии/гипоксии, постепенно распространится в ретроградном и ортоградном направлениях, а через какое-то время достигнет ганглиозных клеток; наибольший дефицит наблюдается в области головки зрительного нерва. Решетчатая пластинка головки зрительного нерва является зоной риска из-за перехода миелиновых аксонов в безмиелиновые. Это представление подтверждается гистохимическим исследованием человеческого зрительного нерва, безмиелиновые ламинарные и преламинарные части зрительного нерва имеют большие потребности в АТФ, чем миелиновый постламинарный сегмент и, следовательно, более подвержены повреждению при дефиците энергии. Это может быть причиной снижения мембранного потенциала покоя с нарушением гомеостаза ганглиозных клеток, что делает их более склонными к дальнейшему повреждению. Подобные процессы наблюдаются при старении. Так как ганглиозные клетки нагружены глутаматом, предполагается, что в более низком гомеостатическом состоянии будет иметься тенденция для некоторой утечки глутамата во внеклеточное пространство, скорость которой зависит от энергетического статуса клетки. Внеклеточный глутамат (из ганглиозных клеток, функционирующих в сниженном гомеостазе и также возможно из астроцитов), через какое-то время, станет токсичным для нейронов, содержащим определенные типы глутаматных рецепторов (ионотропные AMPA/kainate и NMDA рецепторы). Поглощение глутамата, его метаболизм и перераспределение клетками Muller’а должно быть ускорено, чтобы поддержать нетоксичные уровни глутамата во внеклеточном пространстве. Клетки Muller’а при этом функционировали бы сверхурочно, возможно ускоряя старение. Поглощение и метаболизм глутамата – процессы энергозависимые, и энергетические потребности клеток Muller’а будут значительны. Это постулирует, что через некоторое время функции клеток Muller’а станут менее эффективными и внеклеточная концентрация глутамата будет медленно повышаться.

В то время как небольшое повышение может быть нетоксично для здоровых ретинальных нейронов, но токсично для ганглиозных клеток уже находящихся в более низком гомеостатическом состоянии. Неэффективные процессы поглощения клетками Muller’а в конечном счете вызовут небольшое повышение внеклеточных уровней не только глутамата, но также и других нейромедиаторов таких как GABA. Со временем некоторые функции клеток Muller’а при глаукоме становятся неэффективными.

Полагается, что общая электроретинограмма, особенно амплитуда b-волны, у пациентов с глаукомой не изменена, что не противоречит этой идее. Однако стоит обратить внимание, что недавние отчеты показали уменьшение амплитуды a-волны и задержку b-волны у пациентов с далекозашедшей глаукомой. Интересно, что амплитуда b-волны ERG немного снижается с возрастом, а глаукома была описана как "болезнь старения".

Неэффективная функция клеток Muller’а и последующее повышение внеклеточных уровней нейромедиаторов может привести к нефизиологической стимуляции нейронных рецепторов. Также, внеклеточные нейромедиаторы могут открыть «дорогу» в жидкость стекловидного тела, хотя можно предположить, что повышенные уровни глутамата в жидкости стекловидного тела будут обнаруживаться только в далекозашедших стадиях глаукомы. Существуют экспериментальные доказательства (в модели глаукомы обезьяны) того, что клетки Muller’а повреждены.

Было установлено, что малое повышение внеклеточного глутамата вызывает гиперстимуляцию ионотропных глутаматных рецепторов, которые расположены по всей сетчатке. Часть ганглиозных клеток будет особенно подвержена этому нейротоксичному эффекту, т.к. они находятся в более низком гомеостатическом состоянии по сравнению с другими нейронами из-за ишемического/гипоксического повреждения их аксонов в области головки зрительного нерва. Стимуляция глутаматных рецепторов ведет к деполяризации, а бесконтрольная или чрезмерная деполяризация может вызвать смерть клетки. Малым, но продолжительным повышением внеклеточных уровней двух главных ретинальных нейромедиаторов, глутамата и GABA, можно просто объяснить колебание времени смерти ганглиозных клеток. Набор рецепторов ганглиозных клеток, как известно, разный у разных клеток. Активация двух из трех типов GABA рецепторов в ганглиозной клетке (GABAA и GABAB) вызывает ее гиперполяризацию, в то время как активация ионотропных глутаматных рецепторов (NMDA, kainate, и AMPA) ведет к деполяризации. Чрезмерная или бесконтрольная деполяризация нейронов ведет к смерти клетки, что обусловлено поступлением ионов кальция и натрия внутрь клетки. Кроме того, степень деполяризации каждой ганглиозной клетки в отдельности будет зависеть от количества и соотношения типов GABA и глутаматных рецепторов этой клетки. Мы предполагаем, что ганглиозные клетки, содержащие определенное количество глутаматных (возбуждающих) рецепторов будут более восприимчивыми чем подобные клетки, содержащие то же количество возбуждающих рецепторов плюс некоторое количество тормозных (например GABA) рецепторов. Тормозные и возбуждающие рецепторы ганглиозных клеток не обязательно только ГАМК-эргические и глутамат-эргические, соответственно. Тормозные рецепторы включают аденозиновые (A₁ тип), серотониновые (5-HT_1A тип), и норадреналиновые (альфа2-адренергический тип), в то время как возбуждающие рецепторы включают N-холиномиметический тип. Есть доказательства, позволяющие предположить, что ганглиозные клетки содержат холиномиметические, аденозиновые и альфа2-адренергические рецепторы.