Принципы выбора антибиотиков в клинике внутренних болезней

В. В. Омельяновский
Российский государственный медицинский университет

Назначение антибактериальных препаратов требует соответствующих знаний клинической фармакологии и изучения основ сравнительно новой дисциплины -- клинической микробиологии. Только тогда терапию инфекционных заболеваний можно будет отнести к истинно этиотропному виду лечения, в отличие от других видов фармакотерапии. Сталкиваясь с проблемой выбора антибактериального препарата, врач должен определить ряд факторов, связанных с пациентом (макроорганизм), возбудителем заболевания (микроорганизм) и с лекарственным препаратом.

В настоящее время проблема рациональной антибиотикотерапии представляет серьезные трудности и остается одной из самых сложных в практической фармакотерапии. Это связано во-первых, с огромным количеством существующих и вновь создаваемых лекарственных препаратов антибактериального действия (только одних цефалоспоринов известно около 2 тыс. соединений), во-вторых, изменением спектра возбудителей инфекционных заболеваний, а также увеличением и распространением их резистентности.

Следует отметить, что около 30-40% госпитальных больных терапевтического профиля нуждаются в проведении антибактериальной терапии и, по данным зарубежной статистики, 45-50% из них получают неадекватную терапию. По-видимому, это обусловлено тем, что для правильного выбора антибактериального препарата необходимо располагать не только данными анамнеза и результатами обследования конкретного пациента, но также уметь интерпретировать и применять на практике существующие представления о вероятном патогенном микроорганизме, что принципиально отличает антибактериальную терапию от фармакотерапии других видов.

Можно предположить, что в этом отношении в нашей стране ситуация еще хуже ввиду отсутствия единых подходов, руководств или стандартов по антибактериальной терапии. Микробиологическая служба практического здравоохранения слабо оснащена, а сложная экономическая ситуация в стране не всегда позволяет использовать действительно эффективные лекарственные средства из-за их дороговизны. В стационарных условиях — и это ни для кого не секрет — часто назначают не те препараты, которые действительно нужны больному, а лишь те, «что есть в отделении». Это, к сожалению, не только не требует каких-то особых знаний, но и снижает мотивацию практического врача к изучению современных терапевтических подходов и новых препаратов.

• Больной

Наличие инфекционного процесса. Как известно из курса инфекционных болезней, сами по себе термины «инфекция» или «инфекционный процесс» еще не говорят о признаках заболевания, а отражают лишь процесс попадания микроорганизма в организм человека и последующее взаимодействие с ним. К тому же далеко не всегда инфекционный процесс переходит в инфекционное заболевание. Вероятность его развития в данном случае определяется самыми разнообразными факторами (состоянием макроорганизма, патогенностью и вирулентностью, выраженностью бактериальной обсеминации и др.).

Из клинической практики хорошо известно, что показанием для назначения антибактериальных препаратов часто служит повышение температуры, необъяснимая слабость, утомляемость и некоторые другие, неспецифические признаки инфекционных заболеваний. В то же время причиной данной симптоматики могут быть и иные, не связанные с инфекцией заболевания, такие как ревматизм, аутоиммунные заболевания, опухоли, естественно не требующие назначения антибактериальных препаратов. Но и не редки случаи, когда в амбулаторных условиях при определении диагноза ОРВИ уже подразумевается вирусная этиология заболевания, что тем не менее не ограничивает применение антибактериальных препаратов. Их назначение при вирусной природе заболевания объясняется необходимостью профилактики присоединения бактериальной инфекции, однако это лишено каких-либо разумных обоснований. Говорить о целесообразности подобной профилактики можно лишь в случае крайне тяжелых вирусных заболеваний, в том числе гриппа, при тяжелой сопутствующей патологии, когда врач вправе ожидать у больного значительного снижения иммунитета. В случае легкого и среднетяжелого течения ОРВИ назначение антибиотиков и других антибактериальных препаратов может не только оказаться бесполезным, но и причинить больному вред. Таким образом, поводом для назначения антибактериальных препаратов должно служить наличие инфекционного процесса именно бактериального происхождения.

Надо ли назначать антибактериальную терапию в случае хронических заболеваний? В процессе эволюции хронических заболеваний инфекционный фактор может уже не быть ведущим в поддержании данной патологии, даже если его рассматривать в качестве «пускового механизма» возникновения заболевания. В случае хронизации процесса нарушается структура длительно воспаленной ткани, подавляется ее местная защита, патогенный возбудитель способен перейти в особую фазу жизненного цикла, что делает его менее чувствительным к проводимой антибактериальной терапии. Длительный воспалительный процесс и снижение местного и общего иммунитета приводят к повышению восприимчивости больного к инфекции. Циклический характер хронического инфекционно-воспалительного заболевания уже в большей степени будет зависеть от эндогенных факторов самого больного. В то же время стимулом к очередному обострению может послужить и экзогенная инфекция (респираторно-вирусная инфекция при обострении хронического обструктивного бронхита). В этом случае состояние больного уже следует расценивать как фазу обострения хронического заболевания. Именно подтверждение активности инфекционного процесса, т. е. обострение заболевания, является показанием для назначения антибактериальных препаратов. Только в эти периоды можно ожидать эффекта от такой терапии.

Состояние иммунитета, реактивность. Иммунодепрессия значительно повышает восприимчивость организма к инфекции, что в определенной степени может находить свое отражение в спектре возбудителей, которые являются причиной того или иного заболевания. Например, в амбулаторных условиях у пациента с нормальным состоянием иммунитета одной из наиболее вероятных причин респираторной инфекции являются Гр+ бактерии, и прежде всего пневмококк. У больных с иммунодепрессией значительно чаще приходится сталкиваться с Гр- бактериями, или со стафилококковой инфекцией, и с нетипичной для «здорового» контингента больных локализацией очагов инфекции. Оппортунистическая инфекция у этой категории больных — атипические бактерии, грибы, вирусы — также значительно чаще становятся причиной инфекционных осложнений. У больных с пониженным иммунитетом инфекционные осложнения значительно чаще являются причиной смерти — в связи с чем адекватность антибактериальной терапии приобретает особое значение.

Сопутствующие заболевания и неблагоприятный социальный профиль больного. Сопутствующие хронические заболевания можно рассматривать как фактор дополнительной иммунодепрессии, чаще всего требующей коррекции проводимой антибактериальной терапии. Такие заболевания, как сахарный диабет, недостаточность кровообращения, хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, особенно де- и субкомпенсированные формы, хронический алкоголизм, заболевания, требующие назначения стероидных препаратов, — типичные состояниями, влияющие и иногда определяющие течение инфекционного процесса. Больным с сопутствующими заболеваниями целесообразно рекомендовать антибактериальные препараты с большей активностью, особенно в отношении таких возбудителей, как E.coli, Proteus, Klebsiella, Staphylococcus, поскольку они чаще встречаются у данной категории пациентов. Асоциальный профиль больного (наркоманы, бомжи, проститутки и др.), длительный авитаминоз, угнетенный иммунитет извращают реакцию больного на инфекционный агент и значительно снижают эффективность традиционной антибактериальной терапии.

Таблица 1. Частота встречаемости возбудителей пневмонии у детей в зависимости от возраста.

Возбудитель	Возраст
	Менее 3-х мес.	От 3-х мес. до 5 лет	Более 5 лет
S. pneumoniae	+++	+++	+++
H. influenzae	+	+++	+
M. catarrhalis	+	+	+
S. aureus	++	+	+
Streptococcus gr.B	+++	-	-
Streptococcus gr.A	-	+	+
Enterobacteriacea	+++	+	+
M. pneumoniae	+	++	++
Chlamydia	+++	+	+

Возраст больного. Влияние возрастного фактора при выборе антибактериального препарата определяется, с одной стороны, фармакокинетикой препарата, с другой – изменяющимся с возрастом спектром вероятной микрофлоры, вызывающей те или иные заболевания (табл. 1). Назначение некоторых лекарственных препаратов противопоказано детям и новорожденным в связи с недостаточностью ферментов печени: левомицетин может вызвать развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности; сульфаниламиды — нарушение обмена билирубина, желтуху; тетрациклин и фторхинолоны — нарушение роста костной и хрящевой ткани. У пожилых и престарелых пациентов в связи с нарушением элиминации должно быть ограничено применение аминогликозидов и полимиксина. Возрастные изменения физиологии желудочно-кишечного тракта могут приводить к нарушению всасывания, метаболизма и других фармакокинетических процессов превращения лекарственных препаратов.

• Возбудитель

Среди свойств, характеризующих патогенный микроорганизм, следует особо отметить патогенность, чувствительность и резистентность. Под патогенностью и степенью ее выраженности — вирулентностью — подразумевают способность микроорганизма в результате инфекционного процесса вызывать развитие инфекционного заболевания. В связи с этим можно выделить две группы микроорганизмов: патогенные и условно-патогенные. К первой относятся некоторые виды Shigella, ко второй — Streptococcus группы A, E coli и ряд других. Следует отметить, что основная причина возникновения неспецифических инфекционных заболеваний в клинике внутренних болезней — именно условно-патогенная флора.

С точки зрения практикующего врача, больший интерес представляет чувствительность микроорганизмов и их резистентность к проводимой антибактериальной терапии. О чувствительных бактериях говорят тогда, когда рост возбудителя прекращается при создании терапевтических концентраций лекарственного препарата в крови. К резистентным относят те штаммы, антибактериальный эффект в отношении которых может быть достигнут лишь в условиях эксперимента при высоких концентрациях, неприемлемых для клинического применения. В случае когда группа или вид бактерий не чувствительны к антибактериальному препарату,

говорят о так называемой природной резистентности (устойчивость кишечной палочки к пенициллину, грибов к антибиотикам, атипических бактерий к цефалоспоринам). Все другие случаи развития устойчивости, связанные с мутацией и селекцией таких микроорганизмов, относят к приобретенной резистентности. О первичной резистентности в этом случае говорят, когда она возникает до начала проведения антибактериальной терапии у конкретного больного (нарастающая резистентность пневмококка к пенициллину, гонококка к ампициллину, гемофильной палочки к цефаклору). Вторичная развивается непосредственно в процессе конкретного курса проводимой антибактериальной терапии (устойчивость респираторных патогенов к макролидам). Именно проблема резистентности требует ограничения необоснованно широкого использования антибактериальных препаратов, разработки стандартов и алгоритмов проведения антибактериальной терапии.

Таблица 2. Наиболее часто встречающиеся возбудители неспецифической инфекции в клинике внутренних болезней.

Аэробы	Анаэробы	Атипические бактерии
Гр+ Staphylococcus Aureus b+лактамаза b-лактамаза Epider b+лактамаза b-лактамаза	Bacterioides Clostridium Fusobacterium Peptostreptococcus	Mycoplasma Legionella Chlamydia
Гр+ Streptococcus Pneumoniae Pyogenes (гр. А) Faecalis (гр. D или энтерококк)
Гр-Neisseria Кокки – gonococcus meningitis Moraxella Catarrhalis

Инфекции верхних и нижних дыхательных путей относятся к самым распространенным заболеваниям в амбулаторной практике (табл. 2). Среди бронхолегочных патогенов наибольший интерес представляют S.pneumoniae, а также другие стрептококки, H.influenzae и M.catarrhalis. Эти возбудители являются наиболее частой причиной отитов, синуситов, бронхитов, пневмоний и некоторых других бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Именно в отношении этих возбудителей прежде всего должны быть эффективны назначаемые антибактериальные препараты при эмпирическом выборе терапии. Следует отметить, что резистентность H. influenzae и M. catarrhalis к ним в основном связана со способностью этих возбудителей вырабатывать b-лактамазы. В то же время эволюция достаточно «благополучного» до сих пор в плане чувствительности к антибиотикам патогена — S. pneumoniae привела к появлению и распространению мутированных пенициллин-резистентных штаммов.

Последнее время в литературе особое внимание уделяется проблеме атипической инфекции и трудностям терапии заболеваний, вызываемых этими возбудителями. Еще 25—30 лет назад их удельный вес среди прочих патогенов был значительно ниже и не представлял серьезной проблемы. Сложности терапии такой инфекции (хламидия, микоплазма и легионелла) связаны с внутриклеточным расположением микроорганизмов, что диктует необходимость использования антибактериальных средств, проникающих внутрь клетки (например, тетрациклины, фторхинолоны, макролиды, в меньшей степени ко-тримоксазол). Однако следует отметить и тот факт, что реальный вес атипической флоры в этиологической структуре респираторных заболеваний не превышает 8—12% в течение календарного года. Если говорить об атипической инфекции как причине летальных исходов, то данная цифра не превышает 2—6% в год. В то же время в период эпидемий, описываемых каждые три-четыре года, частота такой инфекции достигает 25—35%. Хотя утверждать, что эти данные отражают истинную картину, трудно, так как на амбулаторном этапе микробиологические и серологические исследования, необходимые для этиологической диагностики, проводятся крайне редко.

По-видимому, именно в периоды верифицированной эпидемии, а также в соответствующие месяцы года следует внимательнее относиться к диагностике атипических инфекций (табл. 3).

• Препарат

Наиболее оптимальная ситуация возникает в случае верифицированного возбудителя, когда лечащий врач имеет информацию о патогенном микроорганизме и его чувствительности к доступным антибактериальным препаратам. Однако такое возможно далеко не всегда и не сразу, поэтому наиболее часто препарат назначается эмпирически. Это отнюдь не означает выбор препарата «пальцем в небо», а подразумевает серьезный подход, поскольку основан на анализе истории данного и сопутствующих заболеваний,

вероятных патогенов, а также эпидемиологической ситуации в регионе, городе, больнице и отделении.

Выбор конкретного антибиотика должен строиться на основании следующих данных.

1. Спектр действия препарата должен охватывать основные вероятные, но не все возможные возбудители данного заболевания. Так, при лечении «домашней» пневмонии, приведшей к госпитализации, или на амбулаторном этапе не требуется назначения, например, ампиокса поскольку стафилококк как причина такой инфекции у «здорового» больного достаточно редкое явление или цефалоспоринов III или IV поколения, так как третья группа бактерий семейства Enterobacteriacea (см. табл. 2) чаще служит причиной стационарной инфекции и не должна определять выбор антибиотика.

Таблица 3. Частота встречаемости наиболее вероятных респираторных патогенов в зависимости от времени года.

ЛЕТО

ОСЕНЬ

ЗИМА

ВЕСНА

МЕСЯЦ

6

7

8

9

10

11

12

1

2

3

4

5

Pneumococcus

*

*

*

**

**

**

**

**

**

*

**

**

Haemophilus

*

**

**

**

**

**

**

**

Moraxella

*

*

**

**

**

Legionella

*

**

**

**

*

Mycoplasma

*

**

**

*

Chlamydia

*

**

**

**

*

2. Накопление препарата в тканях призвано обеспечивать достаточную концентрацию антибиотика против конкретного возбудителя. Например, широко используемые в клинической практике пенициллин и ампициллин не создают достаточно высоких концентраций к основным респираторным патогенам в мокроте, придаточных пазухах носа и барабанной полости, что значительно ограничивает целесообразность их использования при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей.

Таким образом, для адекватной антибиотикотерапии важно выбрать антибиотик, с одной стороны, действующий на верифицированного или вероятного возбудителя, с другой — накапливающийся в пораженном органе в необходимой концентрации.

3. Биодоступность препарата — параметр, позволяющий оценить возможность его перорального использования. К сожалению, в практической медицине сложилось мнение о необходимости применения парентеральных антибактериальных препаратов ввиду низкой эффективности пероральных средств. Современный менталитет таков, что лечение «без капельниц» и «без уколов» воспринимается пациентами, их родственниками, а иногда и врачами как бесполезное и недостаточное. Но если подобное мнение и имело право на существование 25 — 30 лет назад, то сегодня ситуация изменилась. Уже существует много высокоэффективных, хорошо всасываемых лекарственных препаратов для эффективного лечения и более тяжелой инфекции. Так, высокая биодоступность «новых» макролидов, фторхинолонов, оральных цефалоспоринов и ряда других препаратов позволяет в наши дни широко применять их не только в амбулаторной, но и в стационарной практике. Именно этот параметр наравне с низким проникновением в ткани определяет снижение популярности ампициллина параллельно с повышением интереса к его метаболиту — амоксициллину. Особую ценность представляют препараты, имеющие и парентеральную, и пероральную формы, что позволяет проводить ступенчатую терапию, начиная лечение с инъекционной формы и заканчивая его пероральным введением.

Так, в стационарной и некоторых случаях амбулаторной практики возникает необходимость в парентеральной антибактериальной терапии, которая в результате оказывается значительно дороже. При достижении определенного клинического эффекта больного можно перевести на пероральный путь введения, что снизит затраты и степень риска постинъекционных осложнений. Однако проведение ступенчатой терапии выдвигает ряд условий, предъявляемых к пероральному препарату: это должно быть то же лекарственное вещество, обладающее достаточной биодоступностью, невысокой стоимостью и низкой кратностью введения. Только тогда мы вправе рассчитывать на высокий эффект от проводимой терапии. Показательным примером ступенчатой терапии может служить успешное применение парентерального цефуроксима с переводом на пероральный цефуроксим аксетил, что вызвало немалый интерес и популярность этих препаратов в клинической практике зарубежных стран.

4. Связь с белками для практического врача, как правило, не представляет большого интереса, хотя иногда знание этого параметра может оказаться необходимым. Связь с белками учитывается при определении терапевтической дозы препарата. В то же время при назначении двух и более лекарственных препаратов с высокой связью с белками дозу препаратов необходимо уменьшать. Рассмотрим случай одновременного использования цефтриаксона (связь с белками — 99%) и нестероидного противовоспалительного препарата — бутадиона (связь с белками — 97—98%). Терапевтическая доза бутадиона рассчитывается исходя из 1—2% активной фракции. При появлении цефтриаксона с высоким сродством к альбуминам плазмы значительно большая доля бутадиона (в норме не более 1—2% от общей сывороточной концентрации) высвободится из связи с белками. Это приведет к резкому повышению концентрации его свободной активной фракции в плазме, что, в свою очередь, грозит серьезными побочными эффектами.

5. Период полувыведения препарата позволяет определить срок его нахождения в организме больного и необходимую кратность введения лекарственного средства. Последнее время данному параметру придают все большее значение. Это связано не только с удобством применения, но и с введением параметра «комплаентность», характеризующего степень исполнения больным назначений лечащего врача. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что при трех-четырехразовом назначении не более 50% амбулаторных больных полностью получают необходимую дозу препарата. При двухразовом приеме комплаентность увеличивается до 70—75%, а при однократном — до 90% и более, что лишний раз свидетельствует об удобстве и преимуществе препаратов с одно- и двукратным суточным приемом.

6. Элиминация препарата представляет интерес для практического врача с точки зрения возможного влияния других лекарственных средств на выведение антибактериального препарата и с позиции выбора препарата, элиминируемого через здоровый орган (например, при заболевании почек со сниженной функцией предпочтение следует отдавать препаратам с печеночной элиминацией).

• Оценка эффективности антибактериальной терапии

Оценка клинической эффективности антибактериальной терапии позволяет сориентироваться в отношении выбора антибиотика и рекомендовать его замену в случае недостаточного антибактериального эффекта. Оценка эффективности антибактериальной терапии должна проводиться у каждого больного не менее трех раз: вторые и третьи сутки с момента ее начала с целью убедиться в правильности выбора препарата; по окончании курса для решения вопроса об ее отмене и к 3-му месяцу — после ее окончания во избежание персистенции, рецидива инфекционного заболевания.

Для наиболее полной оценки эффективности антибактериальной терапии необходимо контролировать не только данные клинического состояния больного, но и результаты бактериологического исследования.

Смена антибактериального препарата, как указывалось выше, проводится на вторые-третьи сутки, однако при ургентной ситуации, а именно при крайне тяжелом состоянии больного, такую замену можно произвести уже к концу первых суток.

Учитывая объективные трудности при выборе антибактериальных препаратов, а также недостаточный уровень подготовки врачей в вопросах практической химиотерапии, весьма целесообразной может оказаться разработка необходимых стандартов терапии инфекционных заболеваний на первичных этапах лечения. Это позволит определить оптимальный перечень наиболее эффективных и безопасных антибактериальных препаратов, контролировать сложный процесс антибиотикотерапии и создать условия для профилактики бактериальной резистентности. В то же время процесс выбора антибактериальной терапии — это творческий процесс, несомненно предполагающий определенный уровень компетентности врачей в вопросах практической химиотерапии.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач