Новые возможности эффективного и безопасного лечения сахарного диабета 2 типа. Диабетон МВ: от физиологического механизма действия к сердечно-сосудистой защите
Профессор О.М. Смирнова
Сахарный диабет является наиболее распространенным эндокринным заболеванием. По прогнозам ВОЗ к 2025 году количество больных во всем мире превысит 300 миллионов человек. При этом по данным разных авторов сахарный диабет 2 типа (СД2) будет составлять от 92 до 97% и приобретет черты пандемии. Медицинское и социальное значение сахарного диабета возрастает в течение последних десятилетий в связи с угрожающим увеличением частоты и тяжестью осложнений, высокой стоимостью лечения, существенным сокращением продолжительности жизни пациентов и возрастающей смертностью.
Несмотря на существенные успехи, достигнутые в изучении патогенеза сахарного
диабета 2 типа, многие патофизиологические механизмы, лежащие в его основе,
продолжают оставаться предметом дискуссии. Общепризнано, что в основе
заболевания лежат два эндокринных дефекта: инсулинорезистентность и нарушение
секреции инсулина. Инсулин в норме секретируется
Регуляция секреции инсулина осуществляется:
метаболитами: стимулируется глюкозой, аминокислотами; ингибируется триглицеридами, СЖК и кетоновыми телами
гормонами: – стимулируют ЖИП (желудочный ингибиторный пептид), ХЦК (холецистокинин), ГЛП–1(глюкагоноподобный пептид) и др.
ингибируют: адреналин, гормоны гипофиза (АКТГ, ГР, ТТГ, пролактин,
вазопрессин) кортизол и тироксин.
нейротрансмиттеры
Парасимпатические – ацетилхолин (стимулирует)
Симпатические норадреналин (подавляет).
Важно отметить, что даже при снижении секреторного ответа на стимуляцию глюкозой может оставаться ответ на стимуляцию аминокислотами. Нарушение секреции инсулина при сахарном диабете 2 типа носит количественный и качественный характер. Повышение соотношения проинсулин/инсулин коррелирует с изменениями пиков секреции инсулина нарушением двухфазной секреции инсулина.
Самым ранним показателем нарушения секреторной функции служит утрата ранней фазы секреции инсулина, которая играет важную роль в метаболизме глюкозы в организме. Ранний пик секреции инсулина вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии, подавляет липолиз и секрецию глюкагона, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. Утрата ранней фазы секреции инсулина приводит к избыточной продукции инсулина в более позднее время, ухудшению контроля постпрандиальной гликемии, непродуктивной гиперинсулинемии и увеличению массы тела.
Очевидным сегодня является факт, что без нарушения секреции инсулина не развивается гипергликемия. Нарушения в секреции инсулина могут быть различны. Обычно отмечаются следующие:
Нарушения в секреции инсулина, по мнению De Fronzo R.A., Bonadonna R., Ferrannini E. (1992), являются результатом:
У здорового человека инсулин секретируется в течение суток неравномерно (рис. 1). В эксперименте на изолированных островках Лангерганса при добавлении глюкозы в среду отмечается в течение 35 минут быстрая секреция инсулина. Эту фазу секреции инсулина изучают у здорового человека с помощью проведения внутривенного глюкозотолерантного теста. Между 3 и 8 минутой после внутривенного введения глюкозы фиксируется пик секреции инсулина, который принято называть ранним или первым пиком секреции инсулина. При развитии сахарного диабета этот пик отсутствует (рис. 2.). Это нарушение секреции инсулина принято считать метаболическим маркером развития заболевания. Исчезновение раннего пика может быть зафиксировано в доклиническом периоде у лиц из группы высокого риска. Ранний пик секреции инсулина играет огромную роль в обеспечении нормального метаболизма глюкозы, хотя составляет всего 10% от всего секретируемого за сутки инсулина.
Рис. 1. Фазы секреции инсулина
Рис. 2. Ранняя фаза секреции инсулина в норме и при СД2
Роль раннего пика секреции инсулина:
Ранний пик секреции инсулина ограничивает постпрандиальную гликемию в норме. Выпадение ранней фазы секреции инсулина, наблюдаемое при сахарном диабете, приводит к повышению инсулинорезистентности, усилению глюконеогенеза, снижению утилизации глюкозы периферическими тканями и как следствие к посталиментарной гипергликемии.
Механизм секреции инсулина под влиянием глюкозы стал понятен после установления роли АТФзависимых калиевых каналов. Эти каналы, расположенные на мембране
b-клеток, непосредственно участвуют в процессе секреции инсулина (рис. 3). В состоянии покоя АТФзависимые калиевые каналы b-клетки открыты, что способствует движению ионов калия из клетки и обеспечивает разность потенциалов мембраны клетки ~ 70 мВ. При повышении содержания глюкозы в крови она поступает в b-клетку с помощью транспортера глюкозы ГЛЮТ2. Далее происходит окисление глюкозы, приводящее к накоплению АТФ. При этом отмечается снижение уровня АДФ. Следствием этого является закрытие К+АТФканалов, деполяризация мембраны, открытие Са2+каналов. Поступление ионов кальция внутрь b-клетки приводит к выделению зрелых гранул инсулина путем экзоцитоза.
D#Рис. 3. Механизм стимуляции секреции инсулина Работами последних лет были открыты клеточные структуры, с которыми взаимодействуют производные сульфонилмочевины. Доказано, что секреция инсулина осуществляется благодаря комплексированию препаратов сульфонилмочевины или производных аминокислот с определенным рецептором на мембране b-клетки и ингибированием К+–АТФ–каналов. Благодаря разработке новых методов, в частности, клонирования, появилась возможность изучить структуру и функции рецепторов сульфонилмочевины. Установлено, что рецептор сульфонилмочевины является АТФ–зависимым калиевым каналом. Он имеет отличия в своей структуре в разных тканях.
Все К+АТФканалы состоят из двух субъединиц: каналообразующей Kir6,2, одинаковой во всех тканях, и различающихся регуляторных субъединиц SUR1 в
b-клетке, SUR2A в кардиомиоците и SUR2B в гладких мышцах (рис. 4).
Рис. 4. Субъединицы К+-АТФ-каналов
В норме калиевые каналы кардиомиоцита закрыты. В условиях ишемии они приоткрываются. Этот защитный механизм получил название прекондишионинга или инфарктной предподготовки. Он обеспечивает защиту миокарда, уменьшает площадь инфаркта, снижает чувствительность миокарда и потребление им кислорода. Сульфониламидные препараты, связывающиеся с калиевыми каналами, закрывают калиевые каналы и состояние прекондиционирования не развивается, то есть физиологическая защита миокарда от ишемии блокируется. В связи с этим, лицам, имеющим исходно патологию сердца, предпочтительнее назначать сахароснижающие препараты селективно взаимодействующие только с калиевыми каналами b-клеток.
Производные сульфонилмочевины используются для лечения сахарного диабета 2 типа уже более 50 лет. В последние годы созданы новые высокоэффективные препараты, обладающие уникальными свойствами. Одним из них является Диабетон МВ, производимы фармацевтической группой Servier. Этот препарат имеет в качестве действующего начала гликлазид. Новая фармакологическая форма гликлазида обеспечивает постепенное высвобождение лекарственной субстанции в течение суток при однократном приеме перед завтраком.
Новая форма Диабетона МВ была создана, чтобы обеспечить высвобождение активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа в течение суток. При взаимодействии с желудочнокишечным соком, гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что использование Диабетона МВ приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина,
улучшению прандиального контроля гликемии и уменьшению постпрандиального запоздалого повышения уровня инсулина. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а соответственно уровню гликемии, чем обеспечивается более физиологичная секреция инсулина в дневное время.Диабетон МВ, взаимодействуя избирательно с рецепторами
b-клеток, образует обратимую связь в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида при одинаковых условиях. Обратимость связывания Диабетона МВ с рецептором, образование неактивных метаболитов препарата и быстрое их выведение определяет оптимальную переносимость и безопасность данного препарата при лечении пациентов сахарным диабетом 2 типа.
Активное вещество Диабетона МВ гликлазид помещено на новый матрикс, состоящий из волокон гипромелозы (рис. 5). Это соединение под действием желудочного и кишечного сока превращается в гель. Продвигаясь по желудочнокишечному тракту вместе с его содержимым, препарат высвобождает гликлазид, который постепенно поступает в кровь. Для данного препарата характерна уравновешенная фармакокинетика (рис. 6). Максимальная концентрация препарата отмечается в дневное время с постепенным снижением в ночное время.
Рис. 5. Фармакологическая форма Диабетона МВ
Рис. 6. Фармакокинетика Диабетона МВ
Биодоступность препарата составляет 96,7%. Период полувыведения равен 17 часам.
Диабетон МВ метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 7 неактивных метаболитов. Выводится через почки и желудочнокишечный тракт.
Благодаря своим новым свойствам, Диабетон МВ при однократном приеме всей дозы утром обеспечивает устойчивый сахароснижающий эффект в течение суток. На рисунке 7 представлены гликемические профили до и через 70 дней терапии препаратом Диабетоном МВ больных с СД 2 типа. Снижение уровня гликемии было достоверным во всех точках. Одним из уникальных свойств Диабетона МВ является его доказанная способность восстанавливать ранний пик секреции инсулина у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (рис. 8). В отличие от глибенкламида при введении Диабетона МВ фиксируется восстановление этого пика на 10 минуте. Наблюдаемый эффект зависит от уровня глюкозы в крови, то есть уровень секреции инсулина, обусловленный приемом Диабетона МВ, регулируется гликемией.
Рис. 7. Гликемический контроль до и после назначения Диабетона МВ
Рис. 8.
При использовании специальных методик были измерены электрические потенциалы мембран калиевых каналов при воздействии разных производных сульфонилмочевины. Оказалось, что гликлазид обратимо взаимодействует с АТФ–зависимым калиевым каналом b-клетки и не связывается с рецептором на кардиомиоците. При изучении глибенкламида и меглитинида показано, что оба препарата связываются как с рецептором b-клетки, так и кардиомиоцита (рис. 9).
Ваш комментарий