Возможности лечения сахарного диабета 2 типа на современном этапе

Лечение сахарного диабета 2 типа комплексное и включает в себя диету, дозированную физическую нагрузку, обучение больных и самоконтроль диабета, медикаментозную терапию, профилактику и лечение поздних осложнений.

Медикаментозная терапия больных диабетом 2 типа представлена лекарственными препаратами с различным действием: препараты, влияющие на снижение всасывания углеводов в желудочнокишечном тракте (акарбоза и др); бигуаниды (метформин); сульфонилмочевинные препараты, стимулирующие секрецию инсулина, к которым относятся препараты 2й генерации глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и сульфонилмочевинных препаратов 3й генерации (Амарил); препараты короткого действия или прандиальные регуляторы глюкозы, являющиеся производными аминокислот репаглинид и натеглинид. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации сахарного диабета с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных сахарным диабетом 2 типа с выраженным дефектом Рклеток островков поджелудочной железы), рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, чаще препаратами средней продолжительности действия на ночь или 2 раза в день). Препараты, применяемые в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа, представлены в таблице 4.

Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФчувствительные калиевые каналы, представляющие собой октамерный комплекс (4 4), образованный из двух белковых субъединиц рецептор к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140icDa (SUR1)] и специфический белок KIR6.2. Субъединица SUR1 ответственна за комплексирование с препаратами сульфониомочевины и выполняет регуляторную функцию по отношению к субъединице KIR6 2, которая формирует в клеточной мембране пору для селективного переноса ионов калия, и с этой субъединицей связывается АТФ при закрытии калиевого канала. Неизмененная субъединица Кнб 2 встраивается в плазматическую мембрану Рклетки и образует канал для ионов калия только в присутствии регуляторной субъединицы SUR1. Субъединица SUR1, таким образом, регулирует активность KIR6.2, приводя к закрытию или открытию КАТФчувствительных каналов. Помимо этого, сульфонилмочевинные препараты снижают клиренс инсулина в печени, что приводит к повышению содержания инсулина в сыворотке крови. Установлено, что повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина по механизму обратной связи ингибирует скорость образования глюкозы печенью (R.A. DeFionzo, 1999). Несмотря на то, что in vitro четко определяется снижение периферической инсулинорезистентности под влиянием препаратов сульфонилмочевины, подтверждение этих данных в клинике все еще является предметом обсуждения (L.C. Groop, 1992)

Однако все препараты сульфонилмочевины имеют определенные недостатки в большей или меньшей степени выраженности, которые не позволяют во всех случаях добиваться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой, к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения у них памяти. Например, при 23кратном приеме глибенкламида больные часто забывают, принимали ли они препарат утром. Чтобы компенсировать возможное отсутствие приема препарата перед завтраком, пациент принимает перед ужином двойную дозу, что приводит к развитию гипогликемии в ночное время. Действительно, при попытке выяснения у больных возможных причин развития гипогликемии в ночное время или в ранние утренние часы, часто приходится слышать, что при 2х или 3х кратном приеме в течение дня глибенкламида перед ужином у таких больных возникает вопрос, был ли прием препарата утром. Наиболее часто гипогликемия регистрируется у больных при применении хлорпропамида и глибенкламида. При приеме хлорпропамида гипогликемия сочетается с симптоматической гипонатриемией, которая зависит от суточной дозы препарата. Терапия глибенкламидом также сопровождается частыми эпизодами гипогликемии по сравнению с приемом других препаратов сульфотнилмочевины 2й и 3й генерации. Это, вероятно, связано с тем, что метаболиты глибенкламида, образующиеся в печени при его деградации, также обладают сахароснижающей активностью.

Кроме того, длительное применение препаратов сульфонилмочевины приводит к истощению функции Рклеток поджелудочной железы, что сопровождается ухудшением компенсации сахарного диабета, значительной гипергликемией, которая в свою очередь ycиливает имеющуюся при сахарном диабете 2 типа инсулинорезистентность (вторичная инсулинорезистентность).

Определенная неудовлетворенность врачей и больных, имеющаяся при применении сульфонилмочевинных препаратов, стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени удовлетворяли бы требованиям, предъявляемым препаратам, применяемым для лечения сахарного диабета 2 типа. Результатом таких исследований явилась разработка новых лекарственных форм известных и обладающих хорошим сахароснижающим эффектом препаратов, имеющих 100% биодоступность и более четко ограниченную во времени длительность действия, что позволяет более избирательно назначать их с учетом постпрандиальной гипергликемии, или препаратов короткого действия, максимум действия которых совпадает с постпрандиальной гипергликемией. Помимо этого, получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием. Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий для производства лекарственной формы, обеспечивающих замедление всасывания препарата из кишечника. Во второй половине 90х годов для лечения сахарного диабета 2 типа был предложен Амарил (глимепирид) оригинальный препарат сульфонилмочевины третьего поколения. Это первый из всех препаратов сульфонилмочевины, обладающий ｫистиннымｻ пролонгированным действием (не за счет изменения скорости высвобождения из капсулы или таблетки) и низкой терапевтической дозой (14 мг в сутки).

Необходимо рассмотреть более подробно определенные отличия механизма сахароснижающего действия Амарила и его влияния на состояние сердечнососудистой функции, так как последние аспекты действия препаратов сульфонилмочевины неоднократно обсуждаются в литературе.

На протяжении длительного времени считалось, что все сульфонилмочевинные препараты осуществляют свое стимулирующее влияние на секреции инсулина одинаковым механизмом, посредством их комплексирования с рецепторами сульфонилмочевины, которые являются составными компонентами мембран

Изучение молекулярных механизмов действия сульфонилмочевинных препаратов позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина и показавшие, что секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, проявляющийся в усилении секреции и высвобождения инсулина из

Таким образом, АТФчувствительные калиевые каналы ｫсобираютсяконструируютсяｻ из двух различных субъединиц рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФсвязывающих кассет, и субъединиц калиевых каналов (KIR6x), образуя поры и регуляторную субъединицу. Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR 1 высокоаффинный рецептор и SUR 2 и SUR 3 низкоаффинные рецепторы. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам. Так, в

Ключом к пониманию механизма действия различных препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние компексируются с определенными участками ТМД. Так, глибенкламид комплексируется с участком 15 ТМД, а толбутамид с 1217 ТМД, что свидетельствует о модульно структурной и функциональной организации АТФчувствительных калиевых каналов (I. Uhde et al., 1999).

Это наглядно было подтверждено в исследованиях A.P. Babenko et al. (1999), которые показали, что глибенкламид в результате конформационных изменений нарушает взаимодействие между NBF 1 и 2 SUR 1 на участках ТМД 1217 и особенно ТМД 15. Это, в свою очередь, вызывает перемещение комплекса ТМД 2К1Р6.2, который находится в непосредственном контакте с ТМД 15 SUR 1, чтобы вызвать состояние ｫзакрытых калиевых каналовｻ. Такой механизм требует интактности аминотерминального конца KIR6.2. Таким образом, связывание сульфонилмочевины с SUR 1 определенно вызывает скрытое уменьшение необходимой прочности связи между SUR 1 и KIR6.2, которое требуется для сохранения KIR6.2 хотя бы частично в открытом состоянии.

Эти полученные in vitro данные подтверждаются клиническими наблюдениями. Гомозиготные мутации гена KIR6.2 в островках поджелудочной железы являются причиной семейной постоянной гиперинсулинемической гипогликемии у новорожденных (Thomas P.M. et al., 1996). Аналогичное патологическое состояние встречается при моногенных мутациях гена рецептора сульфонилмочевины (Thomas P. et al., 1995). Исследования последних лет показали, что у больных сахарным диабетом 2 типа выявляются мутации гена SUR 1 (Hani E.Н. et al., 1997) и мутации гена KIR6.2 (Hani E.H. et al., 1998). Наличие полиморфизма двух указанных генов, регулирующих синтез белков, являющихся субъединицами АТФзависимых калиевых каналов, в определенной степени объясняет гетерогенность сахарного диабета 2 типа, проливая свет на механизмы гиперинсулинемии при диабете 2 типа, а также позволяет высказать предположение о причинах различного ответа больных диабетом на лечение пероральными сахароснижающими препаратами.

Открытие и закрытие АТФчувствительных калиевых каналов, а следовательно, инициация секреции инсулина и ее ингибирование, обеспечиваются комплексированием АТФ с различными субъединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокситерминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR 1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом и способствует закрытию калиевых каналов. Комплексирование АТФ с NBF 1 и Mg²⁺ АДФ с NBF 2 на SUR 1 вызывает открытие калиевых каналов.

Несмотря на то, что глибенкламид и глимепирид (Амарил) оказывают стимулирующее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФчувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Установлено, что константы скорости ассоциации у Амарила в 2,23 раза, а скорости диссоциации в 810 раз выше, чем у глибенкламида (G. Muller et al., 1994). Эти данные свидетельствуют о том, что сродство Амарила к рецептору сльфонилмочевины в 23 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим мол.м 140 КДа, тогда как Амарил с полипептидом того же рецептора, но имеющего мол.м. 65 КДа, который обозначен, как SUR X. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 КДа, также специфически комплексируется с белками с мол.м. 40 и 65 КДа (Aschcroft F.M., Gribble F.M., 1999), что позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SUR X, хотя аффинность к такому комплексированию у него значительно ниже, чем у Амарила. Все перечисленное выше позволяет считать, что белкимишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и Амарила различны: для глибенкламида SUR 1, для Амарила SUR X. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в

Изучение гемодинамических показателей in vivo при применении различных препаратов сульфонилмочевины (глимепирида, гликлазида, глибенкламида), выполненное в условиях контролируемых экспериментах на собаках (A. Vegh, J.G. Рарр, 1996), показало, что все препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных 25минутной окклюзией коронарной артерии. Однако только глимепирид и гликлазид, но не глибенкламид, достоверно снижали как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда. Почти аналогичные данные были получены в эксперименте на крысах с эндотоксиновым шоком (К. Geisen и соавт., 1996). При этом внутривенное введение глибенкламида в дозе 2 мг/кг вызывало значительно большее повышение АД, чем применение глимепирида. У здоровых крыс двукратное внутривенное применение глибенкламида в дозе 20 мг/кг с интервалом в 4 минуты сопровождалось признаками ишемии миокарда на ЭКГ практически у всех животных, в то время как при введении глимепирида ишемические изменения миокарда фактически отсутствовали у крыс со стрептозотоциновым диабетом. Глибенкламид во всех случаях вызывал смертельный кардиогенный шок, развитию которого предшествовали выраженные изменения на ЭКГ, в то время как при применении глимепирида шок развился лишь у 1/5 животных. Дополнительные исследования, проведенные авторами на собаках с открытой грудной клеткой при проведении им интракоронарной инфузии глибенкламида, гликлазида и глиперида в эквивалентных сахароснижающих дозах,

Со времени применения препаратов сульфонилмочевины для лечения сахарного диабета 2 типа не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. В лаборатории, руководимой G. Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. При изучении in vitro и in vivo влияние Амарила, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 часов после приема перечисленных препаратов, было установлено, что Амарил в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако при определении коэффициента (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) эти показатели оказались неодинаковыми: Амарил 0,03; гликлазид 0,07; глипизид 0,11 и глибенкламид0,16. Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у Амарила средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида 1,3; у глипизида 1,6 и глибенкламида 3,3 мкЕД/мл (G. Muller, 2000). Наименьшее стимулирующее влияние Амарила на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Как показали исследования на изолированных кардиомиоцитах крысы, периферический сахаронижающий эффект глимепирида обусловлен его влиянием на экспрессию глюкозных транспортеров (ГЛЮТ1 и ГЛЮТ4 на 164 и 148% соответственно), что сопровождалось увеличением поглощения глюкозы в сердечной мышце (J. Eckel). Результаты этих исследований показывают, что препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у Амарила.

Таким образом, периферическое действие Амарила обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1, а также увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. Амарил, как показали исследования J.E. Pessin et al. (1999) и др., увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ4 в 33,5 раза, а инсулин в 78 раз. Кроме того, Амарил вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин3фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Амарил, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 4550% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин3фосфатацилтрансферазы увеличивается до 3540% от максимального влияния инсулина. Амарил угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФспецифической фосфодиэстеразы и гликозилфосфатидилинозитозолспецифической фосфолипазы С с последующим уменьшением содержания цАМФ в цитозоле. У Амарила этот эффект выражен больше, чем у глибенкламида. Под влиянием Амарила снижается скорость образования глюкозы печенью, что опосредуется повышением содержания фруктозо6бисфосфата.

Таким образом, Амарил и глибенкламид оказывают свое периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активирования ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы, происходящие с помощью гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С. Амарил обладает более низкой, чем другие препараты сульфонилмочевины, глюкогонотропной активностью.

Еще одной отличительной особенностью действия Амарила является его влияние на фосфорилирование тирозина белка кавеолина. Это мембранный белок с мол.м.29к0, который совместно с другими белками (флоттилин и др.) локализуется в определенных участках мембраны в кавеолах, представляющих собой инвагинации мембраны и присутствующих на большинстве типов клеток (жировые, эпителиальные, эндотелиальные, миоциты и др.). В настоящее время проводятся исследования по уточнению биологической значимости кавеолина. Показано, что Амарил комплексируется с кавеолином жировых клеток и не исключено, что именно этот механизм объясняет специфичность влияния амарила на активизацию утилизации глюкозы в жировой ткани.

В исследованиях на собаках показано, что при внутривенном введении глибенкламида в дозе 0,15 мг/кг, глипизида в дозе 1,5 мг/кг вызывали немедленное повышение артериального давления, тогда как введение Амарила в дозе 0,45 мг/кг не вызывало никаких изменений артериального давления (D.W. Landry et al., 1992) При таких же экспериментальных исследованиях инфузия одинаковых по сахароснижаю щей активности доз Амарила (2 мкг/кг/мин), глибенкламида (25 мкг/кг/мин) или гликлазида (500 мкг/кг/мин) в течение 1 минуты в левую нисходящую венечную артерию сердца вызывала уменьшение коронарного кровотока с повышением сопротивления в них, ослабление механической работы сердца, усиленное выведение кислорода из сердечной мышцы. Влияние на перечисленные показатели инфузии Амарила были значительно менее выраженными по сравнению с инфузией гликлазида или глибенкламида. На изолированной мышце сердца глибенкламид вызывал дозозависимое повышение порога чувствительности к электричеству, время проводимости и эффективный рефракторный период, снижал способность сердца к автоматизму. Амарил в тех же концентрациях практически не оказывал влияния на перечисленные показатели деятельности сердца (G. BallangiPordmy et al., 1992). Все это показывает, что Амарил оказывает значительно меньшее воздействие на сердечнососудистую систему, чем традиционные сульфонилмочевинные препараты глибенкламид, гликлазид или глипизид.

Имеются сообщения об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте Амарила. Амарил в концентрации 40 мкМ избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, тогда как глибенкламид угнетает как циклооксигеназу, так 12липооксигеназу, которая контролирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены. Гликлазид же не оказывает никакого воздействия ни на циклооксигеназу, ни на 12липооксигеназу (Y. Ozaki et al., 1992).

Применение Амарила у больных диабетом 2 типа за 30 минут до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фармакокинетике, сахаропонижающем действии Амарила, поэтому препарат рекомендуется принимать до или во время завтрака.

Совместное неконтролируемое или контролируемое применение Амарила с ацетилсалициловой кислотой, циметидином или ранитидином, рамиприлом, блокаторами кальциевых каналов, фибратами, нестероидными противовоспалительными препаратами или тироидными гормонами практически не изменяет фармакокинетики и действия Амарила и хорошо переносится больными.

Гипогликемическое действие Амарила усиливается салицилатами, сульфаниламидами,

Амарил назначается один раз в день в дозе 123 или 4 мг. В случае отсутствия компенсации углеводного обмена на минимальной дозе (12 мг в день) повышение доз препарата следует проводить с интервалом 710 дней. Максимально рекомендованная доза 6 мг. Показано, что эффективность действия Амарила одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы, разделенной на 2 приема (утром и вечером). Поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше возможности забыть о приеме второй части дозы, необходимость иметь препарат при себе и т.д.). В случае развития гипогликемии на дозе 1 мг в сутки препарат следует отменить, так как компенсация диабета при этом может быть достигнута только применением диеты, регулярной физической нагрузки.

Таким образом, для медикаментозного лечения сахарного диабета 2 типа используются различные пероральные средства (секретогены инсулина, бигуаниды, как в виде монотерапии, так и комбинированного лечения). Следует иметь в виду, что не рекомендуется одновременное применение двух препаратов, обладающих одинаковым механизмом действия (различные секретогены). Более предпочтительно использование секретогенов инсулина совместно с бигуанидами или сенситайзерами. При отсутствии эффекта пероральных препаратов (как в виде монотерапии, так и комбинированного лечения) необходим перевод больных на инсулинотерапию. Новыми подходами в современной тактике лечения сахарного диабета 2 типа является использование прандиальных регуляторов гликемии, а также ранняя комбинированная терапия. Основой лечения остаются препараты сульфонилмочевины, механизм действия которых изучен достаточно хорошо. В арсенале эндокринолога имеются хорошо известные и применяемые в клинической практике почти все сульфонилмочевинные препараты 2й генерации как в виде препаратов обычной для них продолжительности действия, так и лекарственных форм, обладающих пролонгированным эффектом действия в результате замедления всасывания в кишечнике. Особый интерес представляет новый и оригинальный препарат пролонгированного действия глимепирид (Амарил), который имеет существенные отличия в механизме сахароснижающего действия и его влияния на сердечнососудистую деятельность по сравнению с традиционными препаратами сульфонилмочевины, что несомненно указывает на определенные его преимущества.

1. Campbell R К Glimepiride role of new sulfonylureas in the treatment of type 2 diabetes mellitus, Ann Pharmacother, 1998, 32. 10441052

2. DeFronzo R A , Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus, Ann Intern Med, 1999, 131, 281303

3. Diabetes Control and Complications Trial Research Group The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulindependent diabetes mellitus, N Engi J Med, 1999, 329, 977986

4. UK Prospective Diabetes Study Group/ Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet, 1998, 352, 837853

5. Geisen К, Vegh A, Krause E , Papp J G, Cardiovascular effects of conventional sulfonylureas and glimepinde, Horm Metab Res, 1996, 28, 496507

6. Mshlig M, Wolter S, Mayer P et al, Insulinoma cell contain an isoform of Ca²⁺/calmodulmdependent protein kinase 115 associated with insulin secretion vesicles, Endocrinology, 1977, 138, 25772584

7. Eckel J, Direct effects of glimepinde on protein expression of cardiac glucose transporters, Horm Metab Res, 1996, 28, 508511

8. AguilarBryan L, Bryan J, Molecular biology of adenosine tnphosphatesensitrve potassium channels, Endocr Rev 1999, 20, 101135

9. Brecardm E, Dorschner H, Schwanstecher С et al, Stoichiometry of sulfonylurea action, Diabetologia, 1999, 42, supp 1. N 232,p A65

10. Ueda К, Komine J, Matsuo M. et al, Cooperative binding of ATP and MgADP in sulfonylurea receptor is modulated by glibenclamide, Proc Nail Acad Sci USA, 1999, 96, 12681272

11. Uhde I, Toman A, Gross, Schwanstecher C, Identification of the potassium channel opener site on sulfonylurea receptors, J Biol Chem, 1999, 274, 2807928082

12. Babenko A.H., Gonzalez G, Bryan J , The tolbutamide site of SUR1 and a mechanism for its functional coupling to Kaip channel closure, FEBS Lett, 1999, 459, 367376

13. Thomas P, Ye Y, Lightner E, Mutations of the pancreatic islet inward rectifier KIR6 2 also lead to familial persistent hypennsulinemic hypoglycemia of infancy, Hum Mol Genet, 1996, 5,18091812

14. Thomas P M, Cote G J, Wohlik N et al, Mutations in sulfonylyrea receptor gene in familial persistent hypennsulinemic hypoglycemia of infancy, Science, 1995, 268, 426429

15. Наni E H. Clement К, Velho G et al, Genetic studies of the sulfonylurea receptor gene locus in NIDDM and in morbid obesity among French Caucasians, Diabetes, 1997, 46, 688694

16. Наni E H, Boutin P, Durand E et al, Missense mutations in the pancreatic islet beta cell inwardly rectifying K⁺ channel gene (KIR6 2/BIR) a metaanalysis suggests a role in the polygemc basis of type II diabetes mellitus in Caucasians, Diabetologia, 1998, 41, 15111515

17. Muller G, Hartz D, Punter J et al, Differential interaction of glimepinde and glibenclamide with the (3cell sulfonylurea receptor I Binding characteristics, Biochim Biophys Acta, 1994, 1191,267277

18. Ashcroft F M, Gnbble F M, ATPsensitive K⁺ channels and insulin secretion their role in health and disease, Diabetologia, 1999. 42, 903919

19. Muller G, The mollecular mechanism of the msulmmimetic/sensitizing activity of the an+irliahptif ｫiiilfnnvliirea drue amarvl Mol Med, 2000, б, 907933

20. Pessin J E, Thurmond D C, Elmendorf et al, Molecular basis of insulinstimulated GLUT4 vesicle trafficking, J Biol Chem, 1999, 274, 25932596

21. Andry D W et al, The ATPsensitive K⁺channel mediates hypotension in endotoxemia and hypotoxic lactat acidosis in dog, J Clin Invext, 1992, 89, 20712074

22. BallangiPordiny G et al, Effect of glimepiride on electrical activity of isolated rabbit heart muscle, Arzneim Forsch./Drug Res, 1992, 42(1), 111113

23. Ozaki Y et al, Effects of oral hypoglycemic agents on platelet function, Biochem Pharmacol. 1992, 44, 687691

24. Groop L С , Sulfonylureas in NIIDM, Diabetes Care, 1992, 15, 737754 Vegh A, Papp J G, Haemodynamic and other effects of sulphonylurea drugs on the heart, Diab Res Clin Pract, 1996, 31, Suppi, S43S53