Неалкогольный стеатогепатит
М. Карнейро де Мура
Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001, №3, с.12-15
Термин "неалкогольный стеатогепатит" (НАСГ) впервые применили Ludwig и соавт. в 1980 г., описывая клинические особенности заболевания печени неалкогольной этиологии, при котором были выявлены ключевые патоморфологические признаки, присущие алкогольной болезни печени. Первоначальное описание этого состояния и сегодня остается уместным, поскольку неалкогольное, но сходное с алкогольным поражение печени проходит ряд стадий - от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Учитывая возможность прогрессирования НАСГ до стадии декомпенсированного цирроза печени, стеатогепатит необходимо рассматривать в качестве вероятной причины нарушения функции печени неясной этиологии.
Патогенез
Патогенез НАСГ до конца не изучен. Общими с алкогольным гепатитом являются два основных патогенетических механизма:
- окислительный стресс;
- TNF/эндотоксин-опосредованное повреждение.
Большая привлекательность выдвижения перекисного окисления липидов (ПОЛ) на роль важнейшего универсального патогенетического механизма развития НАСГ на фоне жировой дистрофии печени различной этиологии состоит в том, что эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. ПОЛ с повреждением мембран приводит к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды - продукты ПОЛ (4-гидроксиноненал и малондиольдегид) - способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов.
В работе группы Pessoyre было выдвинуто предположение, что наличия окисляемого жира в печени достаточно, чтобы явиться триггером каскада ПОЛ. Однако у многих пациентов стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии развития некротически-воспалительных изменений и фиброза. Это позволяет предполагать, что помимо стеатоза ("первого толчка") для развития стеатогепатита требуется наличие некоторых других факторов ("второго толчка"). Можно думать, что такие факторы наиболее доступны для выявления в ситуациях, когда стеатоз ассоциирован с гепатитом, что наблюдается, например, при алкогольной болезни печени и на фоне приема некоторых медикаментов.
Согласно результатам недавно проведенного Berson и соавт. исследования, "второй толчок" является источником свободных радикалов, способных вызывать окислительный стресс. Назначение определенных препаратов, к которым в первую очередь относятся катионные амплифильные амины - амиодарон, пергексилин и короноролитическое средство 4,4'-диэтиламиноэтоксигексестрол (ДЭАЭГ), обычно сопровождается развитием стеатогепатита. Амиодарон и пергексилин накапливаются в митохондриях и не только подавляют окисление жирных кислот (вызывая стеатоз печени, "первый толчок"), но и нарушают перенос электронов в дыхательной цепи. Теоретически можно полагать, что последнее способствует выработке супероксид-анионов, способных инициировать реакции ПОЛ, подготавливая тем самым почву для "второго толчка", приводящего к повреждению печени и развитию стеатогепотита. Berson и соавт. указывают, что подобно амиодарону и пергексилину ДЭАЭГ подавляет как процесс окисления жирных кислот, ток и процесс митохондриального дыхания. Авторами установлено, что все три препарата повышают продукцию реактивных промежуточных форм кислорода изолированными митохондриями и 5-10-кратно усиливают интенсивность ПОЛ in vivo. Эти результаты позволяют с большой вероятностью предположить, что именно вследствие наличия у донных лекарственных средств способности провоцировать окислительный стресс они обладают свойством вызывать не только стеатоз печени, но и ее повреждение с развитием стеатогепатита.
Для развития НАСГ нелекарственного генеза аналогично требуется некоторый дополнительный источник окислительного стресса ("второй толчок"), способный инициировать ПОЛ, преодолевающий механизмы нормальной клеточной защиты и приводящий к появлению некрозов и вторичного воспаления. Результаты недавно проведенных исследований позволяют предположить наличие нескольких потенциальных источников такого "толчка". У пациентов с НАСГ и на животных моделях продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома Р450 (CYP) 2E1. При отсутствии указаний на прием алкоголя CYP 2E1 способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N-нитрозаминов. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не употребляющих алкоголь, являются кетоны и/или жирные кислоты, влиянием которых можно объяснить повышение активности CYP 2E1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров.
Считается, что эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая фактор некроза опухоли-a (TNF-a) и некоторые TNF-индуцибельные цитокины, такие, как интерлейкины (IL)-6 и -8, также вовлечены в патогенез алкогольного стеатогепатита и последующего развития цирроза. Некоторые данные свидетельствуют о роли этих цитокинов в прогрессировании поражения печени при НАСГ. Лечение метронидазолом улучшает течение заболевания, развившегося после наложения илеоеюнального анастомоза и при других ситуациях (например, при длительном тотальном парентеральном питании), что подтверждает важное значение эндотоксемии и эндотоксин-индуцируемых цитокинов в патогенезе НАСГ. Более того, исследования на мышах с генетически обусловленным ожирением показывают, что на фоне развивающегося у этих животных стеатоза печени они весьма чувствительны к эндотоксин-опосредованному повреждению печени. Парадоксально, что у мышей с избыточным весом после введения эндотоксина наблюдается пониженная продукция TNF-a. Это позволяет предполагать, что стеатоз каким-то образом повышает чувствительность гепатоцитов к токсическому воздействию TNF-a и/или других цитокинов. Существует гипотеза, что токая сенсибилизация включает повышение восприимчивости гепатоцитов к дефициту АТФ, развивающемуся вследствие адаптационных изменений митохондрий в ответ на избыток субстратов окисления. На сегодняшний день существует доказательство дисфункции макрофагов у пациентов с избыточной массой тело. Макрофаги, выделенные от мышей с генетически обусловленным ожирением, вырабатывают повышенные количество IL-6, простагландина Е2, молекул супероксида и перекиси водорода. Это может приводить к нарушению клеточного микроокружения в печени и вызывать фенотипические изменения адаптационного характера в соседних гепатоцитах, в том числе изменения выработки энергетических молекул в митохондриях, описанные ранее.
Клиническая картина
Как и в случаях многих хронических заболеваний печени другой этиологии, у большинства пациентов НАСГ протекает бессимптомно. Вследствие этого стеатогепатит часто диагностируется благодаря выявлению патологических отклонений показателей крови при рутинном обследовании. Привлекают внимание и неспецифические клинические симптомы у этих больных (общая слабость, повышенная утомляемость и неопределенное ощущение дискомфорта в верхнем правом квадранте живота). По данным литературы, в 75% случаев при осмотре пациента с НАСГ выявляется гепатомеголия. Признаки портальной гипертензии обнаруживаются редко, хотя увеличение селезенки имеет место примерно в 25% случаев.
При лабораторном исследовании наиболее часто выявляется 2-3-кротное повышение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови. Соотношение этих показателей не позволяет провести различие между алкогольным и неалкогольным поражением печени. Повышение активности щелочной фосфатазы и у-глутомилтранспептидазы (g-ГТП) при НАСГ также наблюдается достаточно часто. Гипербилирубинемия, увеличение протромбинового времени и гипоальбуминемия имеют место лишь у некоторых больных. Изменения липидного спектра крови и/или повышение содержания глюкозы крови достаточно характерны для НАСГ и отмечаются у 25-75% пациентов.
Результаты собственного исследования основаны на наблюдении 105 больных, у которых при гистологическом исследовании печени была обнаружена картина стеатогепатита, сходного с алкогольным. В этой группе преобладали больные женского пола с избыточной массой тела и сахарным диабетом. Клинико-лабораторные проявления при НАСГ были сходны с токовыми у амбулаторно наблюдавшихся пациентов алкогольным гепатитом, но отличались от имевших место у госпитализированных больных с таким же диагнозом. Цирроз печени диагностирован в 8% случаев НАСГ (у 47 пациентов отмечался значительно выраженный фиброз), в 38% - у амбулаторно наблюдавшихся больных алкогольным гепатитом и в 89% - у госпитализированных пациентов с тем же диагнозом. Наличие цирроза в конкретном случае нельзя было установить исходя из клинических и биохимических данных. Фактически в наших наблюдениях у 96% пациентов с НАСГ и алкогольным стеотогепатитом отсутствовала клиническая симптоматика, выявлялась несколько повышенная активность АлАТ, g-ГТП, однако во всех случаях обнаруживались гистологические признаки выраженного повреждения паренхимы печени. Из-за отсутствия корреляции между показателями различных лабораторных тестов и степенью выраженности гистологических изменений биопсия печени является единственно надежным методом установления характера и тяжести поражения печени.
Основные клинические, лабораторные и инструментальные признаки НАСГ приведены в табл. 1.
Таблица 1. Диагностические характеристики НАСГ
| Симптомы | Неспецифические (общая слабость, недомогание, дискомфорт в верхнем правом квадранте живота) - во многих случаях отсутствуют |
| Изменения, выявляемые при физикальном исследовании | Частый признак - гепотомеголия В ряде случаев - спленомегалия Стигмы хронического заболевания печени малохарактерны |
| Лабораторные признаки | Повышение активности АсАТ, АлАТ (2-3-кратное) Повышение уровня щелочной фосфатазы, g-ГТП - непостоянно Повышение уровня холестерина, триглицеридов - часто Вирусные маркеры отрицательные Аутоантитела отсутствуют Показатели обмена железа - отклонения от нормы в ряде случаев |
| Данные инструментальных методов | Признаки стеатоза печени |
Факторы риска
Факторы, повышающие вероятность развития НАСГ, приведены в табл. 2. К основным из них относятся избыточная масса тела, сахарный диабет и гиперлипидемия. Заболевание также может быть связано с приемом некоторых лекарств, тотальным парентеральным питанием, наложением илеоеюнального анастомоза, синдромом избыточного бактериального обсеменения кишечника, болезнью Вильсона и обеталипопротеинемией. Результаты последних исследований указывают на возможность развития НАСГ у пациентов без очевидных факторов риска.
Таблица 2. Факторы риска развития НАСГ
Воздействие лекарственных препаратов и токсинов
Антибиотики: тетрациклин, пуромицин, блеомицин
Цитотоксические/цитостатические препараты: L-аспарагиназа, азауридин, озацитидин, метотрексат
Другие препараты: амиодарон, пергексилин, тамоксифен, эстрогены, глюкокортикоиды, гидралазин
Врожденные расстройства метаболизма
Абеталипопротеинемия
Болезнь Вебера-Крисчена
Тирозинемия
Болезнь Вильсона
Приобретенные расстройства метаболизма
Сахарный диабет
Илеоеюнальный анастомоз
Ожирение
Изменения липидного спектра сыворотки
Голодание и истощение
Тотальное парентеральное питание
Данные инструментальных методов
Признаки стеатоза печени
Диагностика
Диагностика НАСГ основывается на совокупности трех признаков:
- гистологической характеристике (наиболее существенно наличие стеатоза и повреждения печени, сходного с поражением алкогольного генеза);
- отсутствии злоупотребления алкоголем;
- данных соответствующих исследований, позволяющих исключить другие хронические заболевания печени.
Можно привести аргументы в пользу того, что при отсутствии у пациента клинической симптоматики и выявлении отклонений функциональных печеночных тестов УЗИ может служить единственным методом, необходимым для распознавания стеатоза печени без гистологического исследования, особенно при наличии у больного одного или более факторов риска развития НАСГ (ожирение,
сахарный диабет, гиперлипидемия и др.).Несмотря на несомненный риск при биопсии печени, мы полагаем, что целесообразность ее проведения бесспорна: во-первых, прогноз НАСГ зависит от выраженности гистологических изменений, а развитие цирроза сопровождается высокой опасностью нарастания печеночной недостаточности; во-вторых, при наличии существенных жировых изменений в печени оценка степени выраженности воспаления и фиброза с помощью ультразвукового метода ненадежно.
Основные морфологические черты, характеризующие НАСГ, сходны с наблюдающимися при алкогольной болезни печени и объединяют стеатоз, признаки гепатита (воспаление паренхимы с наличием или без сопутствующих фокальных некрозов) и фиброз различной степени выраженности (вплоть до развития цирроза). Но основании этого можно сделать заключение, что по гистологической картине НАСГ неотличим от алкогольного гепатита (см. рисунок).
Гистологическая картина печени при НАСГ. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200. Жировая дистрофия печени. Признаки воспалительной инфильтрации
Современная тактика и перспективы лечения
Современные подходы к лечению направлены главным образом на устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию НАСГ. Похудание, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов - главные принципы терапии. К сожалению, эти мероприятия имеют лечебную эффективность у относительно небольшой части больных. Обнадеживающие результаты получены у незначительного числа пациентов, отобранных по специальным критериям, при применении различных препаратов (урсодезоксихолевая кислота, метронидаэол, незаменимые аминокислоты, инфузии глутамина, средства, снижающие уровень липидов крови). Однако на сегодняшний день неизвестно, эффективны ли эти способы терапии во всех случаях НАСГ.
В свете сформулированных в последние годы представлений о патогенетической роли хронического окислительного стресса в прогрессировании НАСГ методы лечения этого заболевания в будущем, возможно, будут направлены на подавление избыточной активации макрофагов. В настоящее время исследуется эффективность антиоксидантов (a-токоферол) и других лечебных подходов (применение растворимых рецепторов цитокинов и антицитокиновых антител) у экспериментальных животных и пациентов с алкогольной болезнью печени. С другой стороны, целью лечебной тактики может быть сохранение запасов АТФ в гепатоцитах (состояние энергетического обеспечения клеток печени представляется особенно уязвимым при стеатозе печени). Поскольку индукция CYP2E1 может способствовать проявлению гепатотоксичности при НАСГ, эффективными могут оказаться лечебные мероприятия, направленные на снижение активности цитохрома. Они включают, в частности, назначение диеты, снижающей биодоступность субстратов CYP2E1.
Прогноз
Естественное течение НАСГ охарактеризовано неполно. Результаты пяти исследований, охватывающих 10-летний период наблюдения пациентов с морфологически доказанным НАСГ, установили прогрессирование фиброза печени и развитие цирроза за этот промежуток времени у 20-40% пациентов. Эти данные указывают на то, что НАСГ может выступать в роли относительно частой причины криптогенного цирроза.
Источник: www.solvay-pharma.ru
Ваш комментарий