Значение антитромботической терапии для профилактики осложнений атеросклероза
А.Л. Комаров, профессор Е.П. Панченко
Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами
смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ [4], в
2000 году доля смертей от сердечно–сосудистых и цереброваскулярных заболеваний
составила 52% в структуре общей смертности
Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает
патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии
с целью вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений. Известно, что
тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки и составляют
основу для формирования артериального тромба. Таким образом, ведущая роль в
профилактике осложнений атеросклероза принадлежит препаратам, ингибирующим
функцию тромбоцитов. На сегодняшний день единственным дезагрегантом, чья клиническая эффективность
доказана многочисленными клиническими исследованиями, является
ацетилсалициловая кислота
Необходимо отметить, что АСК не решает все проблемы антитромботической
терапии. Известно, что несмотря на терапию АСК около трети больных с
атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) в течение
четырех лет переносят различные тромботические осложнения, половина из которых
являются фатальными [7]. Частота сердечно–сосудистых осложнений у больных,
перенесших ИМ и получающих АСК, достигает 10% в год [8], и до 17% пациентов
умирает или переносит ИМ в течение года после эпизода нестабильной стенокардии
[9]. Возможным объяснением недостаточного эффекта АСК является то, что препарат
блокирует только один путь активации тромбоцитов (связанный с ингибированием
циклооксигеназы и образованием тромбоксана А
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ
РФ, Москва
Атеросклероз в настоящее время признан одной из
важнейших медицинских проблем. Результаты многочисленных экспериментальных,
патоморфологических и клинических исследований убедительно продемонстрировали,
что в основе прогрессирования атеросклероза и возникновения его наиболее грозных
осложнений лежит общий анатомический субстрат в виде поврежденной
атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием
внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз) [1–3]. Большинство разрывов бляшек не
дают симптомов, но приводят к прогрессированию стенозов, а образующийся тромб
при определенных условиях может быстро изменить просвет артерии вплоть до полной
ее окклюзии и стать причиной острой коронарной недостаточности, ишемического
инсульта, нарушения мезентериального кровообращения или критической ишемии
конечности.
Показано, что наличие резистентности к АСК обладает прогностической
значимостью в отношении риска развития сердечно–сосудистых осложнений у
пациентов после перенесенного инсульта [11] и у больных с документированным
коронарным атеросклерозом [12], а также способствует увеличению частоты
реокклюзий после эндоваскулярных вмешательств на периферических артериях у
больных АПАНК [13]. В 2002 г. был опубликован фрагмент исследования
Вышеперечисленные факты указывают на целесообразность усиления терапии АСК у
больных с различными проявлениями атеротромбоза. Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов
Длительное (на протяжении месяцев) блокирование IIb/IIIa рецепторов
тромбоцитов теоретически может представляться весьма заманчивым направлением
антиагрегантной терапии. Однако надежды, связанные с появлением пероральных
представителей ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, не оправдались, так
как исследования, посвященные их изучению (EXCITE, OPUS, SYMPHONY и др.), были
досрочно завершены из–за большого числа серьезных геморрагических осложнений и
увеличения смертности [15]. Среди других антиагрегантов наибольший интерес, начиная с конца 80–х годов,
вызывают тиенопиридины, механизм действия которых в отличие от АСК связан с
блокадой АДФ–индуцированной активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Первым
представителем этой группы является тиклопидин
Клопидогрел
Одно из наиболее опасных осложнений терапии тиенопиридинами –
тромбоцитопеническая пурпура, встречается значительно реже при приеме
клопидогрела, чем на фоне лечения тиклопидином. На сегодняшний день в доступной
литературе [28] имеются сообщения лишь об 11 случаях тромбоцитопенической
пурпуры, развившейся при приеме клопидогрела. Тромбоцитопеническая пурпура
возникала у большинства больных в первые две недели лечения, имела тенденцию к
рецидивированию, сопровождалась гемолитической анемией и в одном случае привела
к летальному исходу. В исследовании
Таким образом, клопидогрел является новым высокоэффективным и относительно
безопасным дезагрегантом для профилактики тромботических эпизодов и
сердечно–сосудистой смерти у больных с атеросклерозом. Учитывая воздействие клопидогрела и АСК на различные пути активации
тромбоцитов (клопидогрел блокирует АДФ путь,
Рис. 1. Механизмы действия антитромбоцитарных препаратов
В исследовании
CURE, 2001 г. (12562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST) [31] было показано, что назначение комбинации клопидогрела с АСК в течение 3–12 мес. (в среднем – 9 мес.) позволяет снизить кумулятивный риск развития сердечно–сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 20% по сравнению с монотерапией АСК. Различия в группах по частоте исходов начали проявляться уже через 2 часа от начала лечения, что связано с использованием однократной нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг, т.к. известно, что в обычной дозе (75 мг/сутки) оптимальный антитромбоцитарный эффект клопидогрела достигается только через несколько дней.
Количество серьезных геморрагических осложнений в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии было больше, чем при монотерапии АСК, соответственно 3,7 и 2,7%, p<0,05, однако статистически достоверной разницы по числу угрожающих жизни геморрагий не отмечено – 2,1 и 1,8%. Риск кровотечений зависел от дозы АСК в комбинации с клопидогрелом и был выше при приеме > 200 мг, чем при < 100 мг в сутки (соответственно 3,9 и 1,9%) [32].
Изучение исходов в подгруппе пациентов, которым была проведена коронарная баллонная ангиопластика (под–исследование PCI–CURE, n=2658), также подтвердило безусловные преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии
[33]. Ангиопластика выполнялась в среднем через 10 дней от включения в исследование. Все больные получали клопидогрел в течение 4–х недель после ангиопластики, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией. Суммарная частота сердечно–сосудистой смерти, ИМ и потребности в срочной ангиопластике за 30 дней наблюдения составила 4,5% в группе комбинированной терапии в сравнении с 6,4% в группе АСК, что соответствовало снижению относительного риска на 30%, p=0,03. Снижение относительного риска смерти и ИМ за 12 месяцев наблюдения в группе комбинированной терапии составило 25%, p=0,047.
На основании полученных данных Американской ассоциацией сердца в 2002 г. [34] был сделан вывод о целесообразности использования комбинации АСК + клопидогрел всем больным с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST:
как тем, у которых планируется ангиопластика, так и без проведения вмешательств на коронарных артериях. Рекомендуемая длительность назначения клопидогрела составляет от 1 до 9 месяцев.
В ноябре 2002 года были опубликованы результаты исследования
CREDO [35], одной из целей которого было изучение эффективности длительного (в течение 1 года) лечения клопидогрелом 75 мг/сутки в сравнении с плацебо на фоне стандартной терапии, включающей АСК, у больных, подвергнутых КБА. Всего в исследование было включено 2116 пациентов с коронарным атеросклерозом, подходящим для выполнения КБА. Различные проявления ОКС были у 69% больных, в 33% случаев ангиопластика выполнялась в плановом порядке. В группе комбинированного лечения предусматривалось назначение клопидогрела за 3–24 часа до КБА в нагрузочной дозе 300 мг. Больные в обеих группах получали клопидогрел и АСК в течение 28 дней после КБА, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией.
У пациентов, продолжавших принимать АСК и клопидогрел, суммарный риск развития ИМ,
инсульта и сердечно–сосудистой смерти был ниже на 26,9% через 12 месяцев наблюдения, р=0,02. При этом достоверного увеличения числа больших геморрагий не было (8,8% в группе комбинированного лечения в сравнении с 6,7 % в группе АСК, p=0,07). Было подсчитано, что на 1000 пролеченных больных за 12 месяцев наблюдения назначение клопидогрела предотвращает развитие 30 сердечно–сосудистых событий. Снижение риска сердечно–сосудистых осложнений при комбинации АСК с клопидогрелом наблюдалось независимо от наличия или отсутствия ОКС и назначения блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.Еще одним важным выводом исследования является необходимость добавления клопидогрела к АСК до выполнения КБА. Предварительное назначение клопидогрела снижало риск развития ИМ, смерти и потребности в срочной реваскуляризации на 18,5% за 28 дней наблюдения. Эффект клопидогрела зависел от времени назначения нагрузочной дозы. Прием клопидогрела менее, чем за 6 часов до КБА не оказывал влияния на частоту развития неблагоприятных исходов в течение первых 28 дней, в то время как более раннее назначение препарата снижало их риск на 38,6% (р=0,05).
Резюмируя исследования, посвященные клиническому использованию клопидогела, можно утверждать, что терапия клопидогрелом в комбинации с АСК снижает риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных, подвергаемых КБА, а также улучшает исходы больных с ОКС без подъемов ST независимо от выполнения вмешательств на коронарных артериях. При этом клопидогрел следует назначать на протяжении 9–12 месяцев, а возможно и дольше. Опыт использования клопидогрела у других категорий больных атеросклерозом ограничивается к настоящему времени лишь единственным рандомизированным исследованием (CAPRIE). Учитывая недостаточную оценку эффективности при длительном приеме, назначение клопидогрела у стабильных больных атеросклерозом может рассматриваться, как альтернатива АСК при непереносимости последней [6] либо при наличии дополнительных факторов риска (АПАНК, сопутствующий сахарный диабет, перенесенное коронарное шунтирование). Принимая решение о назначении клопидогрела, особенно в комбинации с АСК, необходимо иметь в виду увеличение возможного риска геморрагических осложнений. Кроме того, терапия клопидогрелом предполагает контроль уровня лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, особенно в первые две недели лечения.
В настоящее время эффективность и безопасность комбинированной антиагрегантной терапии, включающей клопидогрел и низкие дозы АСК, изучается в рандомизированных исследованиях у больных с различными проявлениями атеротромбоза, недостаточностью кровообращения и мерцательной аритмией. Таким образом, можно предполагать, что показания к приему клопидогрела в ближайшем будущем могут быть расширены.
Крайне интересным представляется исследование
CHARISMA, продолжающееся в настоящее время. Цель исследования – установить, может ли комбинация клопидогрела и АСК быть более эффективной, чем прием одной только АСК, в предотвращении развития новых сердечно–сосудистых событий у пациентов, имеющих высокий риск атеротромботических осложнений. В исследование включаются стабильные пациенты с симптомами атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов (ИБС, ишемическая болезнь мозга, перемежающаяся хромота), а также пациенты, имеющие сердечно–сосудистые факторы риска (сахарный диабет, диабетическая нефропатия, бессимптомный атеросклероз сонных артерий и артерий нижних конечностей и др.). CHARISMA является крупнейшим проектом, объединяющим 800 исследовательских центров в 32 странах. Набор больных (n=15200) планируется завершить в 2003 году. Предполагаемая продолжительность лечения – 42 месяца. Результаты исследования CHARISMA помогут более четко определить место клопидогрела в предотвращении осложнений атеросклероза.
Еще одной группой антитромботических препаратов, длительное применение которых может обсуждаться у больных атеросклерозом, являются непрямые антикоагулянты
Ваш комментарий