Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Иванов Дмитрий Олегович
Санкт-Петербург 2002


Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и ПП ГОУВПО «Санкт-Петербургская госу-дарственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ».

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Н.П. Шабалов

Официальные оппоненты:
засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.М. Воронцов
доктор медицинских наук, профессор И.И. Евсюкова
доктор медицинских наук, профессор Ф.П. Романюк

Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. академика И.П.Павлова.


Защита диссертации состоится ” 9 “ сентября 2002 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного ученого совета Д 208.087.03 при ГОУВПО  «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»
(194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государствен-ной Педиатрической медицинской академии.
Ученый секретарь Специализированного совета доцент В.Л. Лисс


Актуальность темы. Актуальность проблемы определяется высокой смертностью но-ворожденных детей с инфекционно-септическим процессом, отсутствием четких критериев самого диагноза, введением нового понятия – синдрома системного воспалительного ответа (SIRS - systemic inflammatory response syndrome), а также естественными трудностями поста-новки данного диагноза и терапии, связанными с особенностями неонатального периода жиз-ни.
Для неонатологов сепсис представляет исключительно сложную проблему в связи с: 1) физиологическими особенностями иммунного статуса новорожденных, расцениваемыми как временное биологически целесообразное иммунодефицитное состояние связанное с механиз-мами антенатальной иммуносупрессии для обеспечения вынашивания, родовым стрессом и переходным периодом из условий внутриутробного развития к внеутробному.
2) Роды и ранний постнатальный период жизни представляют собой уникальное сочетание экстремальных воздействий (родового стресса: болевого* травматического* холодового* анти-генного и др.) с соответствующим профилем гормонов и цитокинов* требующее непрерывной смены механизмов адаптации на всех уровнях регуляции.
Неонатальный сепсис развивается, как правило, у детей с неблагоприятным течением анте- и интранатального периодов, часто на фоне тяжелого постасфиксического синдрома и у недоношенных. В результате, такой новорожденный уже в момент инфицирования характе-ризуется низкой неспецифической резистентностью, несостоятельностью первого звена про-тивоинфекционной защиты (фагоцитарного), низким уровнем пассивного иммунитета и об-щей иммунологической недостаточностью, что является особенностью неонатального сепси-са. Недоношенные дети имеют особенности процессов адаптации со стороны всех перечис-ленных систем организма.
Х.Saez-Liorens, G.H.McCracken (1993) используют терминологическую трактовку септи-ческого процесса, включающую 4 признака системной воспалительной реакции. На наш взгляд, трактовка Х.Saez-Liorens, G.H.Mc.Cracken дискуссионна, так как, с одной стороны, существенно расширяет границы диагностики сепсиса, а с другой - предполагает, что ДВС-синдром развивается лишь при рефрактерном септическом шоке. Мы, также как и отечест-венные терапевты, считаем ДВС-синдром обязательным патогенетическим компонентом сеп-сиса, тем более, что медиаторы гемостаза, воспаления и иммунитета - общие. В связи с этим трактовка понятия “септический шок”, на наш взгляд, должна включать гемокоагуляционный компонент, так как прогрессирующий ДВС-синдром сам ведет к шоку.

Обоснование работы. Клиницисты, как отечественные, так и зарубежные, давно обра-тили внимание, что сепсис у детей протекает по-разному, то есть, является гетерогенным, как впрочем и большинство нозологических форм. Так, Н.Ф.Филатов в 1895 году указывал на ги-пертоксические формы, протекающие молниеносно, М.С. Маслов в 1960 году обращал вни-мание, что «Клиническая картина зависит от …индивидуальной реактивности», Г.Фанкони (1960) описывая клинику сепсиса, подчеркивает «Клиническая картина сепсиса новорожден-ных очень изменчива. Наблюдаются случаи, протекающие как чистая токсемия, быстро за-канчивающиеся смертью; другой крайностью являются относительно доброкачественные случаи с незначительно измененным общим состоянием…….».
Таким образом, мысль о гетерогенности септического процесса, о существовании вари-антов, прослеживается на протяжении всей истории эмпирического и научного изучения дан-ного заболевания, но клинико-лабораторных критериев, позволяющих дифференцировать различные варианты сепсиса, предложено не было.
В 1991-1996 годах мы проводили исследования, целью которых являлось изучение осо-бенностей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у детей с перинатальной патологией. Эти исследования подтвердили точку зрения, что ДВС-синдром чаще встречает-ся, чем диагностируется, а также наличие различий в частоте манифестации и характере кли-нических проявлений тромбо-геморрагического синдрома при ДВС-синдроме различного ге-неза (постгипоксическом, операционном и т.д.). Кроме того, на небольшой группе больных мы показали, что при неонатальном сепсисе встречаются два различных паттерна ДВС-синдрома, названные нами «декомпенсированный» и «сверхкомпенсированный», а варианты сепсиса были условно обозначены как «вариант А» и «вариант Б».
Уже при проведении настоящего исследования, опираясь на выделенные нами паттерны ДВС-синдрома, мы изучали состояние различных систем организма новорожденного при не-онатальном сепсисе: компоненты системы коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровни в крови белков «острой фазы» воспаления, реакцию «красной» и «белой» крови, некоторые особенности гуморального иммунитета и фагоцитарной активности лейко-цитов, особенности гормонального профиля, характер и тяжесть метаболических рас-стройств, параметры системной гемодинамики и микроциркуляции. У всех детей все полу-ченные данные сопоставлены с клинической картиной заболевания.
По всем изученным параметрам, как клиническим, так и лабораторным, дети с «деком-пенсированным» и «сверхкомпенсированным» вариантами ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе существенно отличались. Это привело нас к выделению двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса, названных нами «гипоэргическим вариантом» и «гиперэр-гическим вариантом».
Позже мы, совместно с патологоанатомами ДГБ № 1 (зав. отделением, к.м.н. Попов С.Д.), выявили клинико-морфологические особенности сепсиса новорожденных, соответст-венно выделенным нами вариантам. Фрагментарно данные этого исследования также пред-ставлены в этом диссертационном исследовании.
Учитывая все вышесказанное, мы сочли возможным при изложении собственных ре-зультатов (клинических, гемостазиологических, гормональных и т.д.) представлять их со-гласно выделенным нами вариантам неонатального сепсиса.
При постановке диагноза мы руководствовались критериями системной воспалительной реакции и определением сепсиса, предложенными профессором Н.П. Шабаловым (в собст-венной модификации). Сепсис - ациклическое заболевание (т.е. без лечения приводящее к смерти), в основе которого лежит системный воспалительный ответ иммунокомпромисного организма на бактериальную, как правило, условнопатогенную (чаще госпитальную) инфек-цию, приводящий к генерализованному повреждению эндотелия сосудистого русла, интокси-кации, расстройствам гемостаза с обязательным ДВС-синдромом и дальнейшей полиорган-ной недостаточностью.

Клинические критерии системной воспалительной реакции (СВР).

1) Расстройство температурного гомеостаза (гипертермия > 38,0°С или гипотермия <>
2) Одышка или тахипное более 60 в 1 минуту.
3) Тахикардия (>160 сокращений в 1 мин.) или брадикардия (< 110="" сокращений="" в="">
4) Утрата коммуникабельности, анорексия, синдром угнетения и/или судороги.
5) Олигурия на фоне адекватной инфузионной терапии (диурез менее 1мл/кг/час в первые три дня жизни и менее 2 мл/кг/час в последующие дни).

Лабораторные признаки СВР:

1) Внезапно возникший тяжелый метаболический лактат-ацидоз с гипокапнией (последнее при отсутствии поражения легких).
2) Лейкоцитоз (количество лейкоцитов у детей первых двух дней жизни – более 30000, 3-7 дней жизни – более 20000 и старше – более 15000 в 1 мкл. капиллярной крови) или лейкопе-ния (количество лейкоцитов в 1 мкл крови менее 5000) с нейтрофилезом (количество нейтро-филов в 1 мкл. капиллярной крови у детей 0-2 дней – более 20000, 3-7 дней – более 7000 и 8 дней и старше – более 6000) или нейтропения (соответственно в указанные выше дни число нейтрофилов – менее 5000, 2000 и 1750 в 1 мкл. капиллярной крови).
3) Регенераторный или регенераторно-дегенеративный сдвиг лейкоцитарной формулы при числе палочкоядерных и более молодых форм более 2000 в мкл (в первые два дня жизни – более 5000 в мкл.).
4) Токсическая зернистость нейтрофилов.
5) Тромбоцитопения.
6) Анемия.
7) Внезапно возникшее укорочение или удлинение АЧТВ или ПТВ.
8) Повышение уровня СR-протеина или других острофазовых белков.
9) Бактериемия.
10) Гипергликемия более 6,5 ммоль/л (натощак).
11) Гиперкалиемия 7,0 ммоль/л.
Сепсис мы диагностировали у детей с факторами высокого риска (см. ниже) + 4 клиниче-ских и 4 лабораторных признака СВР. Если у ребенка имелся клинически очевидный инфек-ционный очаг инфекции, то для диагностики сепсиса было достаточно трех клинических и трех лабораторных признаков СВР.
Наиболее существенные факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:
1) Клинические бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до родов и в родах.
2) Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери.
3) Многочисленные аборты в анамнезе. Гестоз у матери, продолжавшийся > 4х недель.
4) Обнаружение у матери в родовых путях стрептококка группы В или его антигенов.
5) Безводный промежуток более 12 часов.
6) Рождение ребенка с очень низкой массой тела.
7) Асфиксия при рождении или другая патология, потребовавшая реанимационных пособий и/или длительного воздержания от энтерального питания.
8) Хирургические операции, особенно с обширным травмированием тканей.
9) Врожденные пороки развития с поврежденными кожными покровами, ожоги.
10) СДР I типа и отек легких.
11) Многодневные катетеризации пупочной и центральных вен, дефицитное питание.
12) Внутриутробные инфекции (ВУИ).
13) Наследственные иммунодефициты (ИДС) и пороки развития или стигмы эмбриогенеза.

Цель исследования: Цель настоящего исследования заключается в анализе клинико-лабораторных характеристик неонатального сепсиса, выявлении гетерогенности системного воспалительного ответа при нем и разработке критериев дифференциальной диагностики ва-риантов, для совершенствования тактики терапии.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности гемостазиологической характеристики сепсиса на основе 27 параметров, включающих коагуляционное, антикоагуляционное и тром-боцитарное звенья гемостаза.
2. Выявить особенности в уровне белков «острой фазы» воспаления в крови при различном клиническом течении неонатального сепсиса.
3. Раскрыть особенности реакции «красной» и «белой» крови в динамике системного воспа-лительного ответа при различном клиническом течении неонатального сепсиса.
4. Исследовать особенности иммунологической характеристики сепсиса с различным клини-ческим течением.
5. Уточнить своеобразия гормональных дисфункций при различном клиническом течении не-онатального сепсиса.
6. На основании всего комплекса исследованных параметров разработка критериев диффе-ренциальной диагностики клинико - лабораторных вариантов неонатального сепсиса. Оце-нить чувствительность и специфичность отдельных тестов в сопоставлении с локальной пневмонией и асептическим системным воспалительным ответом, связанным с оперативным вмешательством.
7. Регистрация своеобразия клинико - лабораторной характеристики неонатального сепсиса у глубоконедоношенных детей.
Научная новизна работы. 1) Впервые в мировой практике установлено наличие двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса: гипоэргического и гиперэргическо-го, на основании системного воспалительного ответа, реакции крови, гемостаза, иммунитета и гормонального профиля.
2) Впервые выделено два паттерна ДВС-синдрома: декомпенсированный и сверхкомпенсиро-ванный при неонатальном сепсисе.
3) Впервые выявлены различия в характере дисфункции оси гипофиз-щитовидная железа при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.
4) Впервые выявлены различия в профиле антенатальных факторов риска при 2-х вариантах сепсиса. При гипоэргическом варианте (в группе доношенных и недоношенных со сроком гестации > 32 недель) присутствовали заболевания матерей с наследственной предрасполо-женностью в виде атопий и эндокринопатий, отсутствовавшие в варианте гиперэргическом. В профиле риска в варианте гиперэргическом доминировали средовые факторы (социальные, вредные привычки, инфекции).
5) Оценена прогностическая значимость характера метаболических расстройств, качествен-ных характеристик эритроцитов, показателей «белой» крови при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.
6) Сформулированы особенности клинико-лабораторной характеристики сепсиса глубоконе-доношенных. У детей со сроком гестации 28-32- недели, также как и у более зрелых детей, сепсис имеет 2 клинико- лабораторных варианта, сохраняющих основные черты гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов, однако имеются некоторые различия в гемостазиологи-ческих паттернах, параметрах красной крови и степени тяжести метаболических расстройств.

Практическая значимость. 1) Результаты исследования позволяют дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса и оптимизировать терапию при ги-поэргическом и гиперэргическом вариантах.
2) Предложенные методы оценки клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов, гистограмме эритро-цитов, метаболическим показателям и динамике клинической картины позволяют практиче-скому врачу дифференцировать варианты неонатального сепсиса, оценить тяжесть состояния и прогноз, оптимизировать терапию.
3) Предложенный комплекс лабораторных методов позволяет дифференцировать сепсис от локальных воспалительных процессов (пневмонии).
4) Выделенные паттерны ДВС-синдрома позволяют дифференцированно подходить к оценке тромбо-геморрагических осложнений и их терапии при неонатальном сепсисе.

Положения, выносимые на защиту. 1) Разработаны критерии диагностики неонаталь-ного сепсиса, позволяющие дифференцировать его от локальных гнойно-воспалительных за-болеваний.
2) Неонатальный сепсис имеет два клинико-лабораторных варианта: гипоэргический и гипе-рэргический, различающиеся по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов, гистограмме эритроцитов, метаболическим показателям и динамике клиниче-ской картины.
3) Разработаны критерии дифференциальной диагностики гипоэргического и гиперэргиче-ского вариантов неонатального сепсиса.
4) Разработаны критерии дифференциальной диагностики двух паттернов ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе: «декомпенсированного» и «сверхкомпенсированного».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научных конфе-ренциях “Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии детского возраста” (Санкт-Петербург, 1996), «I Северо-Западной конференции педиатров и детских хирургов» (Санкт-Петербург, 1997), «Всероссийской Конференции по клинической фармако-логии» (Саратов, 1998), Y Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Мо-сква, 1998), III съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. (Мо-сква, 2000).
Внедрение в практику. Результаты исследования апробированы и внедрены в работу отделений реанимации и интенсивной терапии ДГБ № 1 и ДГБ № 17 г. Санкт-Петербурга, а также введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия кафедры педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА, включены в учебник «Основы перинатологии» под ред. проф. Шаба-лова Н.П и проф. Цвелева Ю.В. (2002), рекомендованный Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов медицинских вузов, слушателей системы по-слевузовского и дополнительного медицинского образования.
Обоснование структуры диссертации. Структура диссертации обусловлена поставлен-ной целью. Работа состоит из введения, обзора литературы, 10 глав клинической и лабора-торной характеристики обследованных детей, обсуждения, выводов, практических рекомен-даций, списка литературы, приложения. Диссертация изложена на 581 странице, иллюстри-рована 91 таблицей, 89 рисунками и графиками. Библиографический указатель содержит 489 источников (115 отечественных и 374 иностранных).

Материалы и методы исследования.
Обследовано 390 новорожденных детей, из них 302 ребенка с тяжелой перинатальной патологией: 205 детей с септическим течением инфекционного процесса, 62 новорожденных с пневмониями, 35 – оперированных в неонатальный период в связи с пороками развития (без инфекционных осложнений). Контрольную группу составили 88 здоровых доношенных новорожденных детей. Все дети обследованы в динамике патологического процесса (от 2 до 14 раз). Было выделено 4 группы детей.
Группа I – дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родившиеся на сроке гестации больше 32 недель – 137 человек. В данной группе было выделены две подгруппы: IA – доношенные, родившиеся на сроке гестации больше 37 недель и с массой тела более 2500 грамм (86 человек); IБ – дети, родившиеся на сроке гестации 32-37 недель, с массой те-ла 1500-2500 грамм (51 человек);
Группа II – недоношенные дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родив-шиеся на сроке гестации менее 32 недель, с массой тела менее 1500 грамм. В данной группе было выделено 2 подгруппы: IIА – дети, родившиеся на сроке гестации 28-32 недели, с мас-сой тела 1000-1500 грамм - 46 человек; IIБ – недоношенные дети, родившиеся на сроке гес-тации менее 28 недель, с массой тела менее 1000 грамм - 22 ребенка.
Группа III - дети, заболевшие в неонатальный период пневмонией (62 человека).
Группа IV - контрольную группу составили 88 здоровых доношенных детей, обследо-ванных в течение раннего неонатального периода: при рождении - 30 человек, на 3 сутки жизни - 19 человек, на 5-6 сутки жизни - 49 человек. 30 человек обследованы с помощью об-щекоагуляционных и иммунологических тестов, а также на ПГ, ПДФ, ВМК, АТ-III, a1-AT однократно. На этой же группе детей получены нормативные данные агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ, оцениваемые агрегометром фирмы "Biochemack".
Исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов № 16 и № 7 г. Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга, лаборатории кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК ПП СПбГПМА в течении 1996-2001 годов.
Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической ста-тистики, проведен корреляционный анализ. Обсчет данных проведен на IBM PC/AT-Р-II.