Фармакотерапия эпилепсий взрослых

К.м.н. Л.А. Добрынина, профессор Л.А. Калашникова
НИИ неврологии РАМН, Москва

Высокая встречаемость эпилепсий в общей популяции, составляющая по данным большинства эпидемиологических исследований 5–8 на 1000 [32,68], течение заболевания, нередко приводящее к психосоциальной дезадаптации и инвалидизации больного, определяют особую актуальность различных аспектов фармакотерапии – основного вида лечения эпилепсий взрослых.

Реактивные и неспровоцированные припадки

Перед началом противоэпилептического лечения необходимо решить вопрос о том, являются ли припадки реактивными (симптоматическими), связанными с воздействием токсических, инфекционных или метаболических факторов, или неспровоцированными. В первом случае антиэпилептические препараты (АЭП) назначаются лишь для купирования припадка в остром периоде [64]. У больных с однократными неспровоцированными эпилептическими припадками (ЭП), не имеющих факторов риска развития эпилепсии, очаговой неврологической симптоматики и патологических изменений на ЭЭГ, дальнейшее течение заболевания различно. Только у 1/4 из них позже развивается эпилепсия, при этом повторный припадок в половине случаев происходит в течение ближайшего полугода [3,18,28,34,64,80]. В этих случаях оправдано и предпочтительно отсроченное лечение [64, 80]. У больных с неврологическим дефицитом и/или патологическими изменениями на ЭЭГ риск повторного генерализованного тонико–клонического припадка варьирует от 36 до 77% [27,28,64,80]. Решение о немедленном лечении принимается индивидуально в каждом случае. Риск повторения после двух припадков, по данным различных авторов, приближается к 80–90%. Данные пациенты должны лечиться АЭП [35,37,80].

Вид эпилепсии и АЭП

Выбор АЭП определяется видом эпилепсии. Наиболее частым (70%) видом эпилепсий взрослых являются локализационно–обусловленные (парциальные) эпилепсии [40,49], которые характеризуются простыми парциальными, комплексными парциальными и вторично генерализованными тонико–клоническими припадками. Чаще всего у взрослых наблюдаются комплексные парциальные припадки [30,36,75], причем их удельный вес с возрастом увеличивается [36]. Более чем у половины всех пациентов с парциальными эпилепсиями имеются как парциальные, так и вторично генерализованные тонико–клонические припадки и, следовательно, они нуждаются в АЭП, которые воздействуют на оба типа припадков [47,49]. Хотя генерализованные эпилепсии обычно начинаются в детстве, часть их не диагностируется до присоединения тонико–клонических припадков после второго десятилетия жизни [49]. Препаратами первой линии выбора в лечении парциальных эпилепсий остаются карбамазепин и фенитоин [19,49]. Несколько менее эффективными являются фенобарбитал и вальпроат [46,47,61,76]. Многочисленными исследованиями показано, что монотерапия с одним из этих стандартных АЭП обеспечивает адекватный контроль примерно у 70% взрослых пациентов с парциальной эпилепсией [48]. Еще у 15–20% пациентов ЭП прекращаются при использовании политерапии. У 10–15% пациентов припадки остаются рефрактерными к лечению стандартными АЭП, в связи с чем именно эти больные становятся кандидатами для терапии новыми препаратами или хирургического лечения [49].

Появление новых АЭП требует определения их места в лечении больных с парциальными эпилепсиями. Поскольку эффективность и безопасность новых АЭП окончательно не определены, их рекомендуют использовать при недостаточной контролируемости припадков или при выраженных побочных действиях от приема стандартных АЭП [49]. Исследования последних лет показали значительно большую эффективность монотерапии фелбаматом, габапентином, вигабатрином и ламотриджином по сравнению с плацебо и в качестве дополнительной терапии у пациентов с парциальными и вторично генерализованными тонико–клоническими припадками. Терапия приводила к более чем 50% уменьшению числа припадков у 25–30% [48], а по данным последних исследований у 54, 57,9 и 38% пациентов с рефрактерными припадками, принимавших вигабатрин, ламотриджин и габапентин соответственно [23,50,81]. Монотерапия ламотриджином у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией имела такую же эффективность, как и лечение карбамазепином, но несколько лучше переносилась [6,9,45,72]. По сравнению с вальпроатом ламотриджин был более эффективным [31]. Исследованиями Brodie M.J и Pellok J.M. (1995) была показана эффективность и монотерапии фелбаматом, однако редкие осложнения в виде апластической анемии и печеночной недостаточности заставляют крайне осторожно подходить к назначению этого препарата. У больных с рефрактерными припадками использование топирамата в качестве монотерапии было эффективно у 45–46% [15,66], габапентина – у 54% больных с простыми парциальными, у 43% с комплексными парциальными и у 13% с вторично генерализованными припадками [5]. Тиагабин был эффективен у 53% пациентов с впервые диагностированными припадками [38,63]. Клинические исследования тиагабина, топирамата и вигабатрина показали, что они имеют эффективность, сравнимую или несколько большую, чем габапентин и ламотриджин [44].

Препаратом первой линии выбора при лечении первично генерализованных эпилепсий является вальпроат [19,49,64,67]. Он обеспечивает полный или частичный контроль припадков у 70–90% пациентов [16,69]. Вальпроат и ламотриджин обладают синергизмом в предотвращении первично генерализованных припадков [10]. Фенитоин и карбамазепин также могут быть эффективны при первично генерализованных тонико–клонических припадках, хотя ухудшают течение эпилепсий с абсансными и миоклоническими припадками [64].

В таблице 1 приведены данные по эффективности АЭП при различных видах припадков и механизмы действия АЭП.

Принципы фармакотерапии, основанные на особенностях фармакокинетики АЭП

Основными принципами фармакотерапии эпилепсий являются: 1) использование по возможности монотерапии; 2) начало лечения с низких доз для обеспечения среднего или более низкого уровня сывороточной концентрации препарата; 3) при необходимости увеличение дозы препарата, которое проводится только после достижения его стационарной (постоянной) концентрации в сыворотке, то есть не ранее чем через пять периодов полужизни АЭП. Увеличение дозы продолжается до прекращения припадков или появления побочных эффектов; 4) прием АЭП с частотой, равной периоду его полужизни и периоду полужизни его биологической активности; 5) переход на монотерапию другим АЭП или комбинированное лечение двумя АЭП при неэффективности монотерапии; 6) учет возможности межлекарственного взаимодействия; 7) контроль сывороточной концентрации АЭП при подозрении на токсическое действие, изменение фармакокинетики или несоблюдение режима приема АЭП; 8) при контролируемости припадков и отсутствии побочных эффектов дозы АЭП должны оставаться неизменными независимо от общепринятых доз и сывороточной концентрации АЭП.

Предпочтительность монотерапии определяется различиями в метаболизме АЭП, что создает возможности межлекарственного взаимодействия и усиления побочных эффектов друг друга. Большинство АЭП выводятся из организма путем преобразования ферментами печени в соединения, которые выделяются почками. Метаболизм АЭП происходит по одному из трех типов кинетик фермента: дозонезависимой (линейной), дозозависимой (нелинейной) и время–зависимой кинетике.

Метаболизм большинства стандартных и более новых АЭП, за исключением карбамазепина, фенитоина и вальпроата, подчиняется дозонезависимой кинетике. Для нее характерно отсутствие влияния сывороточной концентрации на клиренс препарата и период его полужизни.

Стационарная сывороточная концентрация имеет линейную зависимость от дозы применяемого АЭП. После прекращения приема АЭП с линейной кинетикой его концентрация в сыворотке уменьшается более чем на 95% после пяти периодов полужизни. И, наоборот, пять периодов полужизни необходимы для достижения стационарной сывороточной концентрации после начала лечения АЭП, после чего можно судить об эффективности принимаемой дозы и повышать ее в случае необходимости.

При дозозависимой (нелинейной) кинетике стационарная сывороточная концентрация препарата изменяется по нелинейной форме по отношению к дозе: сывороточная концентрация нарастает быстрее, чем увеличиваемая доза, и уменьшается быстрее, чем снижаемая доза. Клиренс лекарственного средства изменяется обратно пропорционально его сывороточной концентрации, а период полужизни лекарственного средства изменяется непосредственно с изменяемой сывороточной концентрацией. Данный тип метаболизма обусловлен насыщением метаболизирующего фермента субстратом, что приводит к уменьшению клиренса АЭП и, следовательно, к дополнительному повышению сывороточной концентрации и снижению лекарственного клиренса. Этот цикл самораспространения может потребовать длительного времени для своего завершения, т.e. для достижения стационарной концентрации [77]. Нелинейной кинетикой обладает фенитоин. Хотя фенитоин имеет период полужизни примерно 1 день, может потребоваться до 28 дней, чтобы достичь стационарной сывороточной концентрации после того, как доза была изменена [12,77]. В условиях удлиненного периода полужизни препарата его нарастающая сывороточная концентрация приводит к быстрому появлению у пациента признаков интоксикации [12]. Поэтому вне зависимости от массы тела рекомендуется начинать прием фенитоина с 300 мг в день, что у большинства больных обеспечивает минимальную сывороточную концентрацию.

При время–зависимой кинетике АЭП активируют ферменты, осуществляющие его метаболизм. Через несколько недель от начала лечения без изменения дозы данные процессы аутоиндукции приводят к увеличению клиренса АЭП, а следовательно, и к укорочению периода его полужизни и уменьшению сывороточной концентрации АЭП. Это делает необходимым увеличение дозы применяемого АЭП. Данный тип кинетики характерен для карбамазеина.

Целесообразность начала лечения с низких доз обусловлена индивидуальными особенностями метаболизма АЭП у каждого пациента. В большинстве случаев эффективное лечение коррелирует с рекомендуемыми диапазонами сывороточной концентрации. Однако в некоторых случаях припадки прекращаются при уровне сывороточной концентрации ниже терапевтического, в других – выше терапевтического уровня, при этом у пациента отсутствуют признаки интоксикации. Наконец, есть пациенты, у которых прием АЭП сопряжен с выраженной интоксикацией при уровне сывороточной концентрации ниже терапевтического диапазона [70]. Большинство исследователей рекомендуют начинать прием в дозе не более 1/3 от предполагаемой поддерживающей, что обеспечивает средний или более низкий уровень сывороточной концентрации.

Частота приема большинства АЭП зависит от периода его полужизни (время, в течение которого сывороточная концентрация уменьшается наполовину) и периода полужизни его биологической активности (время, в течение которого фармакологическое действие уменьшается наполовину) [14]. Для большинства стандартных АЭП период полужизни больше или равен периоду полужизни его биологической активности. AЭП с периодом полужизни 24 часа и более обычно даются только один раз в день. Рекомендуется принимать их перед сном, для избежания седативного действия, сопутствующего пиковому уровню АЭП. Лекарства с периодом полужизни менее 24 часов обычно даются с интервалом, приблизительно равным одному периоду полужизни.

Увеличение дозы применяемого АЭП может удлинить время, в течение которого сывороточные концентрации остаются в терапевтическом диапазоне. Однако это приводит к большим колебаниям сывороточной концентрации препарата, увеличивает риск его токсичности на пике концентрации, а также повышает риск развития припадка при низкой концентрации.

Принципы классической сывороточной фармакокинетики не могут быть использованы для характеристики биологической активности АЭП, у которых период полужизни биологической активности значительно превышает период полужизни вследствие устойчивого связывания АЭП с высокоаффинными участками в мозге (например, каналами натрия, NMDA рецепторами, ГАМК–трансаминазой и др.). Примером АЭП с таким профилем является вигабатрин [41]. Его период полужизни составляет 5–7 часов, а период полужизни биологической активности – от 1 до нескольких дней, вследствие необратимой инактивации ГАМК–трансаминазы [55]. В данном случае рекомендуется одно–, двухкратный прием препарата в течение дня.

При неэффективности монотерапии одним из АЭП используют комбинированное лечение двумя АЭП, что создает возможности фаpмакодинамических и фармакокинетических лекарственных взаимодействий. Фармакодинамические взаимодействия происходят, когда два и более лекарства действуют в общем рецепторном месте. Взаимодействие может быть агонистическим или антагонистическим. Например, ламотриджин усиливает токсическое действие карбамазепина без изменения его сывороточной концентрации [53]. Фармакокинетические взаимодействия характерны для АЭП, метаболизирующихся ферментами печени [11]. В этом случае АЭП, подвергающийся метаболизму одним ферментом, может индуцировать или ингибировать фермент, осуществляющий метаболизм другого. Эти взаимодействия могут быть и двунаправленными (на каждое лекарственное средство может влиять фармакокинетика другого). Так, например, при использовании комбинации карбамазепина и фенитоина, карбамазепин ингибирует метаболизм фенитоина, а фенитоин индуцирует метаболизм карбамазепина, что приводит к повышению сывороточной концентрации фенитоина и снижению – карбамазепина [13,58]. В других случаях карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, почти всегда выступают мощными индукторами ферментов печени, что увеличивает клиренс одновременно применяемых препаратов и, следовательно, снижает их плазменную концентрацию. Среди более новых АЭП габапентин, вигабатрин и, в меньшей степени, ламотриджин не подвержены межлекарственным взаимодействиям. Каждый раз добавление нового лекарственного средства пациенту, принимающему АЭП, требует от лечащего врача согласования с перечнем возможных взаимодействий лекарственных средств [73]. Другим видом фармакокинетического взаимодействия является замещение из протеиносвязывающих участков одного АЭП другим [11]. Так, например, вальпроат и фенитоин, обладающие высокой способностью связывания с белками, могут быть замещены другими одновременно принимаемыми препаратами. Это приводит к временному увеличению уровня свободного препарата. Сходная ситуация наблюдается при снижении возможности связывания с белками, например, при гипоальбуминемии вследствие недостаточности почек, печени, при обширных ожогах, беременности и др. Поскольку именно свободная (несвязанная) фракция препарата проникает в мозг и приводит к лечебному действию, повышение дозы в данных условиях для поддержания терапевтического уровня сывороточной концентрации может привести к выраженным проявлениям интоксикации [1,49,64].

В таблице 2 приведены основные фармакокинетические свойства наиболее часто применяемых АЭП [14].

Рекомендуемые дозы, режим приема, побочные эффекты и межлекарственные взаимодействия наиболее часто применяемых АЭП

Фенитоин

. Наиболее частая форма выпуска – 50 и 100 мг/табл. Начальная доза для взрослых – 300 мг 1 раз в сутки вне зависимости от массы тела. При продолжении припадков разовая доза увеличивается на 25–30 мг. Наиболее частой клинической ошибкой является увеличение дозы препарата с 300 мг/сут до 400 мг/сут, что приводит к развитию побочных действий через различные промежутки времени [1]. Межлекарственные взаимодействия обусловлены: 1) вытеснением фенитоина из связанного с белками плазмы состояния вальпроатом, гипогликемическими препаратами, ацетилсалициловой кислотой, варфарином, трициклическими антидепрессантами; 2) способностью фенитоина индуцировать ферменты печени, ускоряя метаболизм других АЭП, антикоагулянтов непрямого действия, стероидов, тироксина, трициклических антидепрессантов, доксициклина, фолатов. Метаболизм фенитоина ингибируется под влиянием циметидина, ко-тримоксазола, изониазида, левомицетина. В начале лечения возможны побочные реакции в виде сонливости, снижения внимания, двоения, пошатывания, что делает необходимым снижения дозы. У большинства пациентов в той или иной степени наблюдается гиперплазия десен и избыточное оволосение. Длительное применение препарата может привести к периферической нейропатии и остеомаляции [1, 19].

Карбамазепин. Наиболее частая форма выпуска 200 мг/табл. Начальная доза составляет не более 1/3 от предполагаемой поддерживающей. Поддерживающая доза составляет 400–1800 мг/сутки. Рекомендуется двухкратный прием в течение дня. Межлекарственные взаимодействия обусловлены индуцированием активности ферментов печени, принимающих участие в метаболизме фенитоина, вальпроата, варфарина, стероидов, оральных контрацептивов, что приводит к снижению их концентрации в сыворотке [19]. С другой стороны, фенобарбитал и фенитоин, также являясь мощными индукторами печеночных ферментов, снижают уровень карбамазепина [19]. Примерно у трети больных, получающих карбамазепин, отмечаются побочные эффекты, обычно не требующие отмены препарата: сонливость, диплопия, атаксия, неприятные ощущения в желудке, эритематозная кожная сыпь [19].

Вальпроат. Наиболее частая форма выпуска – 200, 300 и 500 мг/табл. Начальная доза составляет 400–600 мг (10 мкг/кг), поддерживающая 600–3000 (20–60 мкг/кг). Рекомендуется двух–, трехкратный прием в течение дня. Поскольку 90% вальпроата связано с белками сыворотки, то значительное повышение дозы, из–за насыщения протеин–связывающих участков, приводит к увеличению свободной фракции препарата и появлению токсических эффектов, выраженность которых может варьировать из–за колебаний уровня свободной фракции [64]. Межлекарственные взаимодействия с другими препаратами обусловлены ингибированием активности ферментов печени. При одновременном приеме вальпроат повышает плазменные концентрации фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и ламотриджина [1]. Начальная доза последнего при использовании с вальпроатом составляет обычно 0,2 мг/кг и может увеличиваться не чаще, чем через 2 недели до 100–150 мг/сутки [49,64]. Вальпроат может вытеснять фенитоин из его связей с сывороточными белками [1]. Фелбамат ингибирует метаболизм вальпроата, что приводит к значительному повышению его плазменной концентрации и требует уменьшения дозы на 30–50% [64]. Побочные действия отмечаются, как правило, при назначении больших доз препарата и включают: желудочно–кишечный дискомфорт, сонливость, легкий тремор, иногда – повышенный аппетит и выпадение волос. Временное снижение дозы не только устраняет выраженность побочных эффектов, но и позволяет добиться более легкой переносимости высоких доз в дальнейшем [19]. Отмечена корреляция терапевтического уровня с тремором [62]. Идиосинкратическая токсичность вальпроата проявляется гепатотоксичностью различной степени тяжести, тромбоцитопенией и тератогенным действием. Риск развития осложнений возрастает при использовании политерапии [1].