Метаболический синдром при гиперандрогении у девочек (лекция)

Пубертатный период является рубежной и крайне важной фазой развития человека. Окончательное становление репродуктивной функции, детородный прогноз и фертильность, финальный рост и метаболический статус у взрослого поколения во многом зависят от того, насколько у подростка полноценно протекает и благополучно завершается период полового созревания.

При оценке вступления ребенка в период полового созревания клиницисты вплоть до начала 90-х годов нынешнего столетия придавали решающее значение ведущему, и как тогда считалось, единственному индикатору – хронологическому сроку начала формирования отдельных вторичных половых признаков, а именно: у девочек – возрасту появления классических симптомов пубертата (телархе, пубархе и менархе). При этом, если пубертат стартовал в физиологически нормальные сроки (в 8-13 лет), практически не обращалось внимание на последовательность возникновения этих признаков. Такой подход как в отечественной, так и в зарубежной практике сложился в результате априорных представлений о том, что у лиц женского пола существует два варианта начала созревания (с эстрогенной манифестацией – в виде созревания молочных желез [телархе] – у 90-95%, и с андроген-обусловленным дебютом – половым оволосением [пубархе] – у остальных 5-10%). Причем заявлялось, что оба варианта являются физиологической нормой. К сожалению, подобный взгляд на физиологию пубертата у девочек, не получивший в то время глубокого научного анализа, был принят на веру и широко распространился в клинической практике.

Удивительно, но еще в 70-80 годы аналогичная клиническая маска у мальчиков (половое оволосение до начала созревания гонад) после обстоятельного изучения (благодаря работам Dickerman Z. et al. и ленинградской группы проф. Скородка Л.М.) была признана вариантом функциональной патологии мужского гонадостата, названной синдромом неправильного пубертата. В те же годы, как и ранее, из-за отсутствия попыток проследить пубертатный и постпубертатный катамнез девочек с подобным “непоследовательным” (инверитрованным) началом полового развития ошибочно признавалось не принципиальным и не столь уж важным, что у кого-то из детей созреванию эстроген-зависимых тканей (молочных желез) предшествовал андроген-зависимый признак (рост волос в паховой и/или подмышечной области). Напротив – главным считалось, что женский пубертат “все же начался и все-таки в срок”.

ИЗОЛИРОВАННОЕ ПУБАРХЕ – СИМПТОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК

Вместе с тем, события в области репродуктивной эндокринологии подросткового возраста, последовавшие после 1992 года, убедительно продемонстрировали неправомочность данного взгляда на физиологию течения полового созревания у девочек и указали на явно недоброкачественный (патологический) характер его исходов. К концу XX века сформировалась тщательно и всесторонне аргументированная альтернативная научная концепция, которая принимает во внимание два установленных факта (как очевидных, так и решающих).

Во-первых, после разносторонней оценки получило признание мнение, что парадоксальный феномен инвертированного появления вторичных половых признаков у девочек (половое оволосение до увеличения молочных желез, то есть пубархе/аксиллархе до телархе – андрогенизация до эстрогенизации) не является вариантом здоровой “нормы”. Скорее и напротив: изолированное пубархе у девочки (ИП, изолированное от симптомов эстрогенизации; независимо от сроков его манифестации – в нормальные сроки [после 8-8,5 лет], так же как и преждевременное [в младшем возрасте]) вовсе не является признаком физиологического полового созревания. Это псевдопубертатный симптом. Это самый ранний признак патологической андрогенизации женского организма в детском возрасте. Под маской “безобид-ного” ИП кроется дебют разной репродуктивной патологии, которая в последующие годы манифестирует иными (классическими, но более поздними!) симптомами гиперандрогении. В том числе, эта “отсроченная” клиника осложняется наиболее распространенной у женщин детородного возраста формой гиперандрогенной патологии – синдромом поликистозных яичников (ПКЯ; синонимы: синдром Штейна-Левенталя, первичный поликистоз яичников, гиперандрогенная дисфункция поликистозных яичников). На наш взгляд, ИП у девочек – это своеобразный “детский” эквивалент гирсутизма – клинического симптома, формирующегося у взрослых женщин с гиперандрогенией позднее, по мере возрастного созревания чувствительности рецепторов кожи к андрогенам.

Во-вторых, несмотря на сходство клинических проявлений данного патологического феномена у детей разного пола, изолированная презентация полового оволосения до физиологической активации гонад (до истинного гонадархе) у девочек справедливо именовать особым клиническим термином – синдромом ИП, что подчеркивает яркую этиопатогенетическую специфичность, четкую морфолого-нозологическую обособленность, явное клинико-диагностическое и прогностическое своеобразие патологии женского организма от “мальчукового” синдрома неправильного пубертата. Кратко упомянем основные отличитель-ные особенности: ИП у девочек является более распространенным и гетерогенным синдромом, чем неправильный пубертат у юношей, а его отдаленные последствия крайне неблагоприятно отражаются в последующей жизни на детородной способности женщины и других репродуктивных функциях, нередко его исходом служит первичное бесплодие, а в более зрелом возрасте существенно нарастает риск отдельных онкологических заболеваний и ускоренной манифестации болезней, именуемых геронтологами “букетом старения”.

ИЗОЛИРОВАННОЕ ПУБАРХЕ У ДЕВОЧЕК: НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕЗА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Сложившаяся к началу 90-х годов неудовлетворенность клиницистов и исследователей попытками объяснить все случаи чрезмерного (exaggerated) адренархе у девочек первично надпочечниковой патологией вызвало закономерное разочарование в надежности адреналовой модели патогенеза ИП с точки зрения мягкого ферментного блока. Более того, к тому времени было опубликовано совершенно удивительное наблюдение, что у детей с гиперергической реакцией 17a -гидроксипрогестерона на АКТГ, чаще всего имеющих нормальный ответ кортизола, это интерметаболит также избыточно реагирует на стимуляцию яичникового стероидогенеза люлиберином и его аналогами (нафарелином, леупролидом и др.).

Параллельно при оценке овариальной продукции андрогенов у этих пациенток выявлена гиперергическая реакция на люлиберин также андростендиона и тестостерона. Причем эти находки обнаружены как в момент дебюта ИП, так и в последующие годы на фоне пубертата (своевременное начало которого тут же, как правило, осложняется грубой менструальной дисфункцией по типу опсоменореи и прогрессированием андрогенизации гирсутизмом и угревой болезнью), либо вскоре после него (при манифестации классических клинико-гормональных и инструментально-морфологических проявлений синдрома ПКЯ).

Поэтому возникла потребность вернуться вновь, но на новых методических подходах к оценке теории смешанного адренало-овариального происхождения избыточной продукции андрогенов у девочек с ИП. Выдающуюся роль в этом вопросе сыграла публикация Р.Розенфельда и соавт. (1990), впервые предположивших, что в отсутствие синтетического блока продукции глюкокортикоидов парадоксальная синхронная гиперпродукция D ⁵- и D ⁴-стероидов как сетчатой зоной коры надпочечников, так и текальными клетками яичников связана не с дефицитом определенных ферментов, а напротив, с их патологически усиленной активностью. Сопоставление реакции всех этих стероидов на стимуляцию с их базальными уровнями привело к гипотезе о синхронном усилении эффектов сразу двух энзимов – 17a -гидроксилазы и С17,20-лиазы. Это научное событие, которое по праву можно признать революционным, практически совпало по времени с открытием того, что активность обоих ферментов, причем в обеих стероид-продуцирующих эндокринных железах, контролируется единым регулятором – цитохромом Р450с17a , а он, в свою очередь, регулируется (опять-таки и в надпочечниках, и в яичниках параллельно) единым универсальным геном CYP17, локализующимся на 10-й хромосоме (1991). Дисрегуляция цитохрома приводит в возрасте 5-10 лет к чрезмерному адренархе, клинически проявляющемуся ИП (в результате избыточного синтеза дегидроэпиандростерона и андростендиона), а оно позднее, в пубертатном периоде, на фоне активации гонад уступает место овариальной гиперпродукции более активных андрогенов (тестостерона и др.), вызывающих формирование синдрома ПКЯ.

С врачебной и медико-социальной точки зрения, наиболее интригующим следствием расшифровки загадки ИП, выступающего у девочек, с современных позиций, как вариант синдрома гиперандрогении в детстве, стало обнаружение при данном состоянии уже в перипубертатном возрасте лабораторных индикаторов разнообразной патологии углеводного и жирового обмена. Установлено, что при синдроме ИП у девочек уже в столь раннем возрасте имеются маркеры таких метаболических нарушений, которые во взрослой практике получили название “синдрома ИКС” или метаболического синдрома. Казалось бы, так недавно в рамках этого синдрома насчитывали всего четыре грозных для здоровья и продолжительности жизни фактора (ожирение + сахарный диабет + артериальная гипертензия + дислипидемия), из-за чего его образно окрестили “смертельным квартетом”! Но уже сегодня для популяции детей с ИП, как и для девушек-подростков и молодых женщин с ИП в недавнем препубертатном анамнезе, к числу проявлений метаболического синдрома можно отнести уже не менее пяти уточненных признаков, позволяющих условно обозначит его как “ГИПЕР-квинтет или созвездие семи Г” (таблица 1).