Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: обоснование нового направления терапии в современной кардиологии

Профессор Ю.А. Карпов
Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы и функции почек, включая поддержание артериального давления (АД). Более чем столетний опыт изучения этой, по-видимому, одной из главных гормональных систем человека позволил определить основные терапевтические мишени, воздействие на которые открывает новые возможности в предупреждении или значительном замедлении развития целого ряда патологических процессов [1]. Недавние успехи в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертонией (АГ) и, что самое главное, реальные ближайшие перспективы в предупреждении многих сердечно-сосудистых недугов, в первую очередь, атеросклероза, связаны с воздействием на РАС. Поэтому не случайно, что в настоящее время наиболее активные исследования в области сердечно-сосудистой патологии проводятся в изучении различных компонентов РАС, и это направление оказалось самым плодотворным в плане создания новых групп лекарственных препаратов, впервые целенаправленно, а не вследствие случайных находок [2].

Системная (циркулирующая) РАС

Каковы основные результаты исследования РАС с точки зрения клинициста. Ключевая роль в этой системе принадлежит ангиотензину II (АII). Ангиотензин II действует как мощный вазоконстриктивный гормон, одновременно через стимуляцию высвобождения других гормонов увеличивающий реабсорбцию натрия и воды, симпатическую и надпочечниковую активность и регулирующий не только функциональные, но и структурные изменения миокардиальной и сосудистой тканей (рис.1).

Ангиотензин II формируется из своего предшественника ангиотензина I (АI), под влиянием активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Подобная активность АПФ, хотя главным образом обнаруженная в эндотелии сосудов легких на первых этапах изучения РАС, также выявлена в эндотелии сосудов других бассейнов и в других органах и тканях, включая миокард.

Классически, АII рассматривается как системный или циркулирующий гормон, предшественник которого АI вырабатывается из ангиотензиногена под влиянием ренина, относящегося к классу протеаз. Ренин, в свою очередь, формируется в почках, в юкстагломерулярных клетках. Такие факторы, как изменения АД, электролитного баланса, почечного кровотока, симпатическая активность, АII, простагландины и некоторые другие, регулируют высвобождение ренина. АII быстро гидролизуется как в тканях, так и в кровотоке в ангиотензин III и другие пептидные фрагменты.

Такие представления о РАС стали основой для создания одного из самых популярных в настоящее время классов лекарственных средств - ингибиторов АПФ. Последующие исследования, включая изучение эффектов ингибиторов АПФ, выявили новые аспекты функционирования РАС.

Локальная (тканевая) РАС

В последнее время получены несомненные доказательства того, что в различных тканях и органах имеются свои локальные или тканевые РАС [3]. С помощью иммуногистохимических методов все компоненты РАС, а именно ангиотензиноген, ренин, АПФ, АI и АII были обнаружены в органах, участвующих в регуляции сердечно-почечного гомеостаза: почках, надпочечниках, мозге, сердце и кровеносных сосудах. Таким образом, сегодня РАС рассматривается как двухкомпонентная система - циркулирующая и тканевая. Их предназначение оказалось различным. Если циркулирующая РАС регулирует краткосрочные (мгновенные) эффекты сердечно-сосудистого гомеостаза (вазоконстрикция, повышение АД, выделение альдостерона), то тканевые РАС “управляют” сосудистым тонусом через такие длительно действующие механизмы, как рост клеток, и состоянием органа через гипертрофию, например, миоцитов. Предполагается, что локальные РАС являются ответственными или принимают самое активное участие в развитии таких патологических процессов, как атеросклероз, гипертрофия и фиброз [3]. Подобные современные представления о функционировании РАС во многом определяют огромный интерес к ее дальнейшему изучению и совершенствованию методов воздействия на нее.

Альтернативные пути образования АII

Открытие локальных (тканевых) РАС показало, что генерация АII может осуществляться альтернативными локальными ферментными системами независимо от ренина и АПФ [4]. АII может вырабатываться из ангиотензиногена с помощью таких энзимов, как тканевой активатор плазминогена, катепсин G, тонин. Кроме того, переход АI в АII может происходить под влиянием не только АПФ, но и других сериновых протеаз - химаз (5). Принципиальное значение имел тот факт, что в различных тканях и органах преобладает или классический (через АПФ), или альтернативный путь образования АII. Оказалось, что в правых отделах сердца доминирует образование АII через АПФ, в то время, как в левых отделах сердца - через химазный путь. Подобным образом, в кровеносных сосудах АII генерируется в адвентиции, во многом определяющем “жесткость” сосуда, в основном, через химазный путь, а в эндотелии наблюдается одинаковая активность двух путей образования АII [5].

Ангиотензиновые рецепторы

Важным этапом в изучении РАС стало открытие рецепторов к АII, а затем с помощью созданных высокоселективных лигандов к ним и выделение по меньшей мере 2 различных подтипов этих рецепторов, получивших название АТ₁ и АТ₂ [6]. Фармакологические исследования показали, что через АТ₁ опосредуются фактически все известные эффекты АII (рис.1).

АТ₂-рецепторы широко представлены в тканях плода, но их экспрессия падает после рождения. Функциональное предназначение этого подтипа не совсем ясно. Предполагают, что при определенных патологических состояниях (ХСН, постинфарктное заживление) может происходить реэкспрессия этих рецепторов [7].

АТ₁-рецепторы распределены в различных органах, и их функциональные характеристики зависят от анатомической локализации. В кровеносных сосудах стимуляция АТ₁-рецепторов приводит к вазоконстрикции и гипертрофии сосудистой стенки (через активацию генов фактора роста гладкомышечных клеток). Такие пролиферативные процессы отмечаются после стимуляции рецепторов в сердце, приводя к его гипертрофии, увеличению содержания коллагена и фиброзной ткани в матриксе. Также через эти рецепторы осуществляется прямое инотропное действие и увеличение симпатической активности с развитием аритмий.

AТ₁-рецепторы, локализованные в симпатической нервной системе, могут увеличивать высвобождение катехоламинов из пресинаптических нервных окончаний. В головном мозге стимуляция АТ₁-рецепторов может регулировать сосудодвигательные центры (контроль АД) и центр жажды через освобождение как вазопрессина, так и катехоламинов.

Функциональная роль АТ₂-рецепторов изучена недостаточно хорошо. Возможно, что через их стимуляцию опосредуются прямо противоположные реакции: вазодилатация, подавление пролиферации, апоптоз [7].

Предпосылки для создания блокаторов (антагонистов) ангиотензиновых рецепторов

Фармакологическое ингибирование РАС путем подавления активности АПФ имеет огромный потенциал в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний и,

в первую очередь, артериальной гипертонии, ХСН и диабетической нефропатии, что уже сейчас привело к значительным успехам в клинической практике. Вместе с тем, нередко вследствие побочных эффектов (кашель) ингибиторы АПФ не всегда удается эффективно использовать. С другой стороны, ранее отмечалось, что возможно образование АII другими путями, не контролируемыми АПФ, причем этот механизм имеет особое значение именно в сердце и сосудах. Создание препаратов, способных блокировать рецепторы к АII, обеспечивает возможность устранить его эффекты независимо от путей генерации без изменений гомеостаза и других пептидных систем, например, кининовой.

Первым синтетическим блокатором (антагонистом) АII рецепторов, созданным еще в 1971 году, был пептид саралазин [8]. Однако он мог использоваться только для парентерального введения и обладал свойствами частичного агониста. Впервые непептидные блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов (табл.1). Эти субстанции имели преимущества вследствие оральной биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде рецепторов АII подтипа АТ₁ [9].

Действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Это новый класс антигипертензивных препаратов, являющихся селективными блокаторами (антагонистами) АТ₁-рецепторов и не оказывающих прямого влияния на кининовую систему. Вследствие блокады АТ₁-рецепторов снижается повышенное АД за счет уменьшения вазоконстрикции, освобождения альдостерона и катехоламинов, реабсорбции натрия и воды. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов оказались не только эффективными антигипертензивными препаратами, но они по данным экспериментальных и клинических работ, так же, как ингибиторы АПФ, улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшают показатели центральной гемодинамики при ХСН [10].

Однако БАР предположительно могут иметь и иной спектр действия по сравнению с ингибиторами АПФ. Дело в том, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ₁-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: когда рецептор стимулируется, ренин ингибируется. Блокада этих рецепторов с помощью БАР препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, и это приводит к генерации большего количества АII. Таким образом, при увеличенной продукции АII, в условиях блокады АТ₁-рецепторов, создаются условия для стимуляции рецепторов АТ₂. Это, как уже отмечалось ранее, может привести к таким желательным эффектам, как вазодилатация и подавление пролиферации через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина.

Подобные характеристики действия БАР могут оказаться весьма полезными для предупреждения развития ранних этапов атеросклеротического поражения сосудов и структурных изменений сердечной и почечной тканей [11].

Клиническое значение блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Хотя селективные БАР представляют относительно новое направление в лечении АГ и ХСН, этот класс препаратов сегодня включает шесть различных препаратов, уже доступных для клинического применения. Однако так же, как и другие классы антигипертензивных средств, БАР имеют не только специфические для класса эффекты, но и фармакокинетические и фармакодинамические различия между их отдельными представителями (табл. 1).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов по химической структуре можно разделить на 3 группы: бифенилтетразолиевые соединения (лосартан),

небифенилтетразолиевые препараты (эпросартан, телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан). По степени антагонизма к рецепторам АТ₁ выделяют конкурентное (эпросартан, лосартан) и неконкурентное (валсартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан) ингибирование. Впрочем, следует отметить, что истинное значение различного типа связывания с рецепторами остается еще определить. На рецепторы АТ₁ действуют не только сами лекарства, но и их активные метаболиты, которые имеются у лосартана и кандесартана.

Хотя фармакологические профили различных БАР несомненно, отличаются вследствие уникальных химических структур, основные параметры действия этих препаратов, представляющие интерес для клинициста, могут быть представлены на примере эпросартана.

Эпросартан (Теветен) имеет высокий аффинитет к АТ₁-рецепторам и вызывает их дозозависимую блокаду. Почечные эффекты этого препарата проявляются, по-видимому, в меньших дозах, необходимых для снижения АД, причем развиваются как при перегрузке солью, так и при ее ограничении. Одной из особенностей действия эпросартана является большая степень воздействия по сравнению с другими БАР на симпатическую активность. Известно, что одним из путей снижения повышенного АД при назначении БАР может быть свойство этих препаратов взаимодействовать с симпатической нервной системой. Повышенная активность РАС неизбежно приводит к увеличеной стимуляции АТ₁ и, соответственно, к гиперактивности симпатической нервной системы. На экспериментальных моделях с применением фиксированных доз различных БАР показана их определенная иерархия по отношению к модификации активности симпатической системы [12], причем в большей степени этой особенностью обладает эпросартан (рис.2).

Эпросартан (Теветен), как и другие БАР, отличается хорошей переносимостью, в том числе, при длительном применении, и по частоте побочных явлений впервые оказался сопоставимым с плацебо [13]. У эпросартана не обнаружено значимых взаимодействий с такими часто назначаемыми препаратами как дигоксин, ранитидин, кетоконазол, флуконазол. Не выявлено также взаимодействия с системой цитохрома Р450 и глюкозурического эффекта.

Заключение

Изучение БАР только началось, и полную характеристику и оценку этому классу давать преждевременно. Однако, уже сегодня нет никаких сомнений в том, что БАР имеют все основания занять самые достойные позиции в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1. Карпов Ю.А. Столетний юбилей открытия ренина. Клиническая фармакология и терапия. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: the advance continuce. Third edition. 1999.

3. Dzau V. The renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H.,Hein L. Heterogenity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotension II-forming chymase in the heart.

J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensin receptors and their reseptors. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensin receptors. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am heart J. 1994; 127:1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Does blockade of angiotensin II receptors offer clinical benefits over inhibition of angioten-converting enzyme? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. The subtype-2 (AT2) angiotensin receptor regulates renal cyclic guanosine 3’, 5’-monophosphate and AT1 receptor-mediated prostaglandin E2 production in conscious rats. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein E.Н., Brooks D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibition of sympathetic ourflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan in essential hypertension.

J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Приложения к статье

• Рисунок 1 >>>

• Рисунок 2 >>>

• Таблица 1 >>>

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.