Механизмы эффективности антигистаминных препаратов первого поколения при ОРВИ

Использование антигистаминных препаратов при «простуде» (острых респираторных вирусных инфекциях – ОРВИ) базируется на данных об их эффективности как в естественных, так и экспериментальных условиях. В ряде публикаций показано, что антигистаминные препараты I поколения способны уменьшать ринорею, отек слизистой носа и чихание при ОРВИ, а также общую тяжесть заболевания. Эти свойства обнаружены у таких антигистаминных препаратов I поколения, как бромфенирамин, хлорфенирамин и хлоропирамин (Супрастин).

Так, эффективность Супрастина при ОРВИ изучена в клинике ЛОРболезней ММА имени И.М. Сеченова проф. С.В. Морозовой. В исследовании приняли участие 20 больных с острым неосложненным ринитом в возрасте 2055 лет. Эффективность терапии оценивали по выраженности чихания и ринореи, а также инфильтрации и гиперемии слизистой носа (по данным риноскопии). Монотерапия Супрастином способствовала сокращению продолжительности заболевания до 23 дней. Тяжесть симптомов также уменьшалась, больные обходились без применения сосудосуживающих капель. У ряда больных отмечалась сонливость. Осложнений ринита не возникло ни в одном случае.

Несмотря на известную эффективность антигистаминных препаратов I поколения при ОРВИ, механизмы их действия оставались малоизученными.

Отдельные симптомы ОРВИ вызываются множественными, иногда специфичными для различных симптомов, механизмами воспаления. Чихание обычно объясняли выбросом гистамина из назальных тучных клеток и базофилов, который происходит при активации этих клеток во время ОРВИ. В качестве доказательства приводили факт, что интраназальное введение здоровым людям гистамина (но не других медиаторов) вызывает чихание. Известно также, что лечение антигистаминными препаратами I поколения высокоэффективно уменьшает чихание при ОРВИ и в обычных, и в экспериментальных условиях. Тем не менее, в отличие от аллергического ринита, при ОРВИ уровень гистамина в назальном секрете не повышен, хотя чувствительность слизистой оболочки носа к гистамину при ОРВИ возрастает.

Антигистаминные препараты как I, так и II поколения являются конкурентными антагонистами гистамина на уровне H₁рецепторов. Кроме этого, в отличие от препаратов II поколения, антигистаминные препараты I поколения проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на уровне нейрональных и нейромышечных мускариновых рецепторов, а также проникают через гематоэнцефалический барьер. В ограниченных исследованиях было показано, что антигистаминные препараты II поколения не способны уменьшать чихание при ОРВИ.

Эти данные поставили перед исследователями вопрос о том, благодаря каким механизмам антигистаминные препараты I поколения (Супрастин и др.) способны уменьшать ринорею, отек слизистой носа и чихание при ОРВИ, и почему этот эффект не свойствен препаратам II поколения. Исследования ОРВИ в естественных условиях связаны с определенными техническими трудностями. Так, сложно набрать пациентов с начальными стадиями заболевания, когда можно наиболее точно оценить эффективность лечения. Поэтому следовало бы подтвердить результаты исследований антигистаминных препаратов при ОРВИ, проведенных в естественных условиях, с помощью экспериментальной риновирусной инфекции, позволяющей точно оценить чихание. Такое исследование было проведено P.S. Muether и J.M. Gwaltney, которые изучали эффекты лоратадина антигистаминного препарата II поколения при экспериментальной риновирусной инфекции.

Материалы и методы

В исследование было включено 66 взрослых добровольцев, у которых титры антител к риновирусу 16 типа не превышали 2 единиц, и не переносивших ОРВИ или другое заболевание с лихорадкой за последнюю неделю. Кроме того, исключались пациенты с любыми серьезными сопутствующими заболеваниями, бронхиальной астмой, аллергическим ринитом; принимавшие в последнее время (в соответствии с особенностями их фармакокинетики) антигистаминные препараты, средства от простуды и другие препараты, которые могут оказать влияние на результаты исследования.

Риновирусную инфекцию вызывали путем двукратного (с перерывом в 20 мин) интраназального введения стандартизированной культуры риновируса 16 типа. Смывы из полости носа для последующей идентификации вируса получали за 8 дней и непосредственно перед инфицированием (для исключения случайного инфицирования ｫдикимｻ штаммом риновируса), а также каждое утро перед приемом препарата. Нейтрализующие типоспецифические антитела определяли в анализах крови за 7 дней до инокуляции и через 23 недели после нее.

Симптомы болезни (чихание, выделения из носа, заложенность носа, боль в горле, кашель, головная боль, слабость, озноб) за предшествующие сутки пациенты оценивали по 5балльной шкале: 0 отсутствие симптома, 1 слабый, 2 умеренный, 3 выраженный, 4 очень выраженный. Общая тяжесть симптомов вычислялась, как сумма оценок всех симптомов. Оценка тяжести болезни также включала ежедневные измерения назальной секреции. Каждый пациент записывал в дневник частоту чихания и кашля. Наличие и тяжесть побочных действий оценивали ежедневно.

Пациентов двойным слепым методом рандомизировали в группы лоратадина или плацебо. Лоратадин или плацебо назначали с 1го по 13й день исследования, инокуляцию вируса производили на 8й день.

Результаты

Из 66 включенных в исследование пациентов 34 получали лоратадин,

а 32 плацебо. Четыре человека из группы лоратадина и один из группы плацебо заразились ｫдикимｻ штаммом риновируса в начале исследования, поэтому их данные не оценивались. Один человек из группы плацебо прекратил его прием изза появления мигрени на 10 день. Таким образом, оценивались данные 60 человек.

После инокуляции вирус определялся в назальном секрете у 28 (93%) человек из группы лоратадина и у 24 (80%) в группе плацебо; прирост типоспецифических антител отмечен у 40% и 37%, соответственно. Общая частота инфицирования составила 97% и 80% (различия недостоверны).

Средние титры вирусов не отличались между группами. Согласно критерию Джексона, заболевание развилось у 23 (79%) из 29 инфицированных в группе лоратадина и у 14 (58%) из 24 инфицированных в группе плацебо (различия недостоверны).

Выраженность чихания не отличалась между группами в первые 3 дня и была несколько меньше в группе плацебо в 4й день. Выраженность заложенности носа, боли в горле, кашля и общая тяжесть симптомов также не отличались между группами. Головная боль и недомогание были меньше при приеме лоратадина в заключительные дни исследования. Ринорея была меньше в группе плацебо на 23 день, но больше на 45 день. При объективном измерении объема назальной секреции наблюдалась тенденция к большему ее объему в группе лоратадина (различия недостоверны).

Побочные эффекты отмечены в группе плацебо: 2 случая рвоты и 1 случай мигрени.

Обсуждение

Таким образом, не было обнаружено различий между группами лоратадина и плацебо по частоте инфицирования риновирусом и развития болезни, а также по выраженности симптомов.

Результаты показали также отсутствие терапевтического эффекта лоратадина в отношении чихания. Это подтверждает публикации, в которых показано, что антигистаминные препараты II поколения не способны уменьшать чихание при ОРВИ. Почему же антигистаминные препараты I поколения эффективны в отношении чихания, а препараты II поколения нет?

Рис. 1. Механизмы рефлекса чихания.
N - никотиновые синапсы, М - мускариновые синапсы, ? - медиаторы не установлены.

Антигистаминные препараты I поколения блокируют не только Н₁–рецепторы, но и мускариновые рецепторы, а также проникают через гематоэнцефалический барьер. Последние два свойства не присущи антигистаминным препаратам II поколения.

Информация о неврологических механизмах рефлекса чихания получена в основном из опытов на животных.

Дуга рефлекса включает периферические нервы и продолговатый мозг, в ней участвуют гистаминовые Н₁рецепторы, мускариновые и никотиновые рецепторы. При ОРВИ рефлекс запускается инфекционным поражением клеток слизистой оболочки. Вовлечения тучных клеток и базофилов с последующим выбросом гистамина при ОРВИ не отмечается, но происходит стимуляция свободных нервных окончаний этмоидальной ветви тройничного нерва воспалительными медиаторами, такими как брадикинин. Затем нервный импульс по афферентным волокнам проходит в чувствительное ядро тройничного нерва и прилегающий центр чихания. Через синапс импульс достигает верхнего слюнного ядра лицевого нерва и, пройдя еще один синапс, по преганглионарным веточкам поступает в клиновиднонебный ганглий. Затем по постганглионарным волокнам возбуждение передается мускариновыми синапсами на слизистые железы и кровеносные сосуды. В результате секреция и экссудация стимулируют окончания тройничного нерва и импульс вновь направляется в центр чихания в продолговатом мозге. При достаточной силе сигнала возбуждение передается респираторным нейронам ретикулярной формации, а от них по волокнам блуждающего, диафрагмального и межреберных нервов через никотиновые синапсы дыхательным мышцам, участвующим в акте чихания.

Гистамин потенциально может вовлекаться в процесс чихания в нескольких участках рефлекторной дуги, которые, следовательно, могут быть точками приложения для антигистаминных препаратов. Первый из них слизистая оболочка носа, где Н₁рецепторы присутствуют на свободных нервных окончаниях тройничного нерва. Против того, что эффект антигистаминных препаратов при ОРВИ реализуется на уровне слизистой оболочки, говорят нормальные уровни гистамина в назальном секрете при ОРВИ, а также отсутствие эффекта от антигистаминных препаратов II поколения, которые достигают слизистой оболочки и блокируют в ней Н₁рецепторы. Но поскольку чувствительность слизистой оболочки носа к гистамину при ОРВИ возрастает, полностью исключить эту точку приложения антигистаминных препаратов при ОРВИ нельзя.

Следующая точка приложения для антигистаминных препаратов I поколения продолговатый мозг, где происходит ряд синаптических переключений рефлекса чихания. В этих зонах обнаружены Н₁ и мускариновые рецепторы. Эти никотиновые рецепторы могут быть мишенями для антигистаминных препаратов I поколения, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Следует учитывать, что медиаторы синапсов продолговатого мозга, вовлеченных в рефлекс чихания, пока не идентифицированы. Неэффективность антигистаминных препаратов II поколения при ОРВИ подтверждает возможную важную роль названных нервных центров.

Парасимпатическая стимуляция секреции желез и вазодилатации опосредована исключительно мускариновыми рецепторами.

На этом уровне вполне вероятно приложение антихолинергической активности, присущей антигистаминным препаратам I поколения. Действительно, они уменьшают объем назальной секреции при ОРВИ. Второй афферентный импульс в продолговатый мозг также обусловлен стимуляцией окончаний тройничного нерва. Экссудация из сосудов вызывает запуск кининовой системы. Образовавшиеся кинины стимулируют нервные окончания как сами по себе, так и приводя к выбросу гистамина из тучных клеток, что являет собой новую мишень для антигистаминных препаратов. Когда возбуждение достигает продолговатого мозга, оно может быть подавлено антигистаминными препаратами I поколения (как описано выше). Далее передача импульса зависит от никотиновых рецепторов и не чувствительна к антигистаминным препаратам.

Можно заключить, что терапевтический эффект антигистаминных препаратов I поколения при чихании в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н₁ и мускариновых рецепторов в продолговатом мозге. Н₁рецепторы присутствуют в большом количестве и в гипоталамусе, где гистамин, как нейротрансмиттер, участвует в поддержании бодрствования и в ряде других функций. С этим фактом может быть связана сонливость, вызываемая антигистаминными препаратами I поколения.

Антигистаминные препараты I поколения, как и скополамин (антихолинергический препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер), способны уменьшать тошноту при болезнях движения (укачивании). Это еще раз наталкивает на мысль о важной роли мускариновых рецепторов в центральной нервной системе.

Заключение

Лечение ОРВИ антигистаминными препаратами I поколения (Супрастин и др.), в отличие от препаратов II поколения, высокоэффективно уменьшает такие симптомы, как ринорея, отек слизистой носа и чихание. Хотя информации о тонких нейротрансмиттерных механизмах этого явления пока и недостаточно, можно считать, что это происходит благодаря активности антигистаминных препаратов I поколения в отношении Н₁гистаминовых и мускариновых рецепторов, а также их способности проникать через гематоэнцефалический барьер.

Подготовил к.м.н. А.Н. Николаев по материалам:
P.S. Muether, J.M. Gwaltney. Variant effect of first and secondgeneration antihistamines as clues to their mechanism of action on the sneeze reflex in the common cold. // Clinical Infectious Diseases, 2001; 33: 14838.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.