Дизэлектролитные расстройства и сердечно-сосудистые заболевания. Дефицит магния в патогенезе артериальной гипертонии - новая мишень для терапии?

Профессор О.Д. Остроумова, к.м.н. Н.Е. Шаркова
МГМСУ им. Н.А. Семашко

В последние годы внимание исследователей вновь привлечено к проблеме дизэлектролитных расстройств в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, это касается артериальной гипертонии (АГ), поскольку вопросы ее этиологии, патогенеза и лечебной тактики (немедикаментозной и медикаментозной) остаются важными и не до конца разработанными вопросами кардиологии. Актуальность АГ обусловлена ее высокой распространенностью, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, повышенным риском развития осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, сердечной и почечной недостаточности).

Эссенциальную АГ отличает многообразие звеньев патогенеза, приводящих к подъему и поддержанию повышенного артериального давления (АД), поэтому для успешного лечения АГ в большинстве случаев требуется комбинированная гипотензивная терапия. В последние годы внимание вновь обращено к выявлению роли магния в патофизиологии АГ и возможности его использования для лечения АГ (в качестве пищевых добавок или лекарственных средств).

Между уровнем АД и потреблением магния с пищей выявлена обратная корреляционная взаимосвязь. Ежедневная потребность человека в магнии составляет 300 мг для женщин, 350 мг для мужчин и в основном должна поддерживаться за счет таких продуктов, как шпинат, пшеничные отруби, овес, орехи и мясо. Национальным институтом общественного здоровья и защиты окружающей среды (Нидерланды) проведено скрининговое тестирование 20921 человека. Катионный состав пищи изучали на основании данных опросников, в которых требовалось назвать наиболее часто употребляемые продукты. Эти данные соотнесли с возрастом, индексом массы тела, частотой сердечных сокращений, потреблением алкоголя. Анализ показал, что уровень АД обратно пропорционален потреблению магния и калия. Сходные данные опубликовал Департамент медицины Центра ветеранов (США) после опроса 2 тыс. девочек. Потребление катионов оценивали с помощью записей о пищевом рационе в течение 3 дней. Установили, что потребление магния в диапазоне от 53 до 511 мг в сутки приводит к уменьшению уровня диастолического АД, причем каждые 100 мг магния с пищей в сутки вызывают снижение диастолического АД на 3,22 мм рт.ст.

Следовательно, можно предположить, что у здоровых людей существует обратная корреляционная зависимость между потреблением магния с пищей и уровнем АД.

У больных с АГ в ряде исследований выявлен дефицит магния. Так, группа американских исследователей при обследовании больных АГ и лиц с нормальным АД констатировали достоверное снижение уровня магния в сыворотке крови у пациентов с АГ. Сходные данные получены в эпидемиологическом исследовании, проведенном сотрудниками Миннесотского университета в 1995 году, в которое были включены 15 248 мужчин и женщин с наличием и отсутствием АГ. R.M. Touyz и соавт., а также M.A. Rubio-Luengo и соавт. обнаружили достоверное снижение концентрации ионов магния в сыворотке крови, эритроцитах и тромбоцитах у пациентов с АГ по сравнению с лицами с нормальным АД. При этом некоторые авторы указывают на отсутствие корреляции между уровнем сывороточного магния с внутритканевым его содержанием и считают, что более достоверно содержание магния в организме отражает его внутриклеточная концентрация. Следовательно, термин «дефицит магния» отражает снижение общего содержания магния в тканях, тогда как под «гипомагниемией» понимают снижение концентрации магния в сыворотке крови ниже 0,7 ммоль/л, и это не всегда соответствует реальному его содержанию в тканях.

Так, A.B. Irish и соавт. у пациентов с АГ и хронической почечной недостаточностью измеряли концентрацию ионов магния в скелетных мышцах и сопоставляли ее с уровнем АД и содержанием магния в сыворотке крови. Они обнаружили достоверное снижение уровня магния в скелетной мускулатуре и обратную корреляционную связь этого уровня с систолическим и диастолическим АД. То есть, чем ниже был уровень магния в скелетных мышцах (тканях), тем выше был уровень АД. В то же время связи между содержанием ионизированного магния в мышечной ткани и общим содержанием магния в сыворотке крови не выявлено. K. Kisters и соавт. сравнивали содержание магния в лимфоцитах и плазме крови у лиц с отсутствием и наличием АГ. У больных АГ при сравнении со здоровыми обследуемыми авторы отметили достоверно более низкий уровень магния в лимфоцитах, при этом корреляция между внутриклеточной и сывороточной его концентрацией отсутствовала. При злокачественной АГ у больных с уремией уровень сывороточного магния оказался достоверно выше, а внутриклеточного (внутритромбоцитарного) - достоверно ниже, чем у здоровых людей.

Для выявления дефицита магния у больных АГ использовали так называемую нагрузочную пробу: парентерально вводили 0,2 ммоль/кг сульфата магния, после чего определяли уровень сывороточного магния, его концентрацию в эритроцитах и количество магния, экскретировавшегося с мочой. Оказалось, что выведение магния из организма у больных АГ было достоверно меньше, чем у лиц с нормальным АД, что, как полагают, свидетельствует о наличии системного дефицита магния. В то же время его уровни в сыворотке крови и эритроцитах достоверно не различались у обследуемых в этих группах.

K. Itoh и соавт. показали, что на уровень АД влияет не только абсолютное количество какого-либо катиона, но и соотношение содержания катионов-антагонистов. Например, достоверную связь с уровнем АД имеет количественное соотношение ионов кальция и магния. Сходные данные получены многими другими исследователями.

Таким образом, в ряде исследований у больных АГ выявлен системный дефицит магния, при этом его внутриклеточная концентрация обратно коррелирует с уровнем АД.

Патогенетические механизмы подъема АД при дефиците магния

Существует несколько гипотез, объясняющих повышение АД у лиц с дефицитом магния. Одним из возможных механизмов может являться активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что и приводит к АГ. Так, при АГ с высоким содержанием ренина в крови обнаружено достовеное снижение концентрации магния в сыворотке крови и повышенное выведение его с мочой. В Японии проведено плацебо-контролируемое исследование, в котором 33 здоровых человека в течение 4-х недель принимали либо оксид магния, либо плацебо. В группе лиц, получавших магний, возросла экскреция альдостерона и норадреналина. При этом выявлена обратная корреляционная зависимость между экскрецией норадреналина и уровнем диастолического АД. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что прием магния может приводить к снижению АД за счет угнетения адренергической активности. Однако, по данным других авторов, после применения оксида магния в дозе 1 г в сутки в течение 6 недель у 15 больных с АГ 1-2 степени не произошло изменений уровней альдостерона и ренина плазмы крови.

Есть мнение, что дефицит магния приводит к нарушению ионного транспорта, обусловленному недостаточностью помп, деятельность которых осуществляется за счет энергии АТФ (ее синтез происходит с непосредственным участием магния). В настоящее время нарушение ионного транспорта рассматривают, как одно из звеньев патогенеза АГ.

Кроме того, в патогенезе повышения АД у лиц с дефицитом магния имеет значение его влияние на сосудистый тонус. Это подтверждают результаты экспериментального исследования, в котором было установлено, что раствор с низким содержанием магния, пропущенный через резистивные сосуды кишечника крыс, потенциирует норадреналиновую вазоконстрикцию. В то же время раствор с высоким содержанием магния ослаблял сократительную реакцию сосудов, вызванную введением норадреналина и ангиотензина. Раствор с высоким содержанием магния увеличивал просвет сосуда и уменьшал толщину медии, а раствор с низким содержанием магния, напротив, увеличивал толщину медии и уменьшал просвет сосуда. Эксперимент, проведенный B.M. Altura и соавт., показал, что при уменьшении содержания магния в плазме крови в большей степени сокращаются сосуды микроциркуляторного русла, при этом скорость кровотока в них снижается пропорционально снижению концентрации магния.

Возможным объяснением вазоспазма в условиях низкой концентрации ионов магния является нарушение активности Na⁺-K⁺-АТФ–азы, ответственной за обратный захват адреналина симпатическими нейронами и, следовательно, его инактивацию, что приводит к гиперсимпатикотонии.

Есть мнение, что изменение сосудистого тонуса при недостатке магния связано с изменением его взаимодействия с кальцием: при снижении концентрации магния нарушается утилизация кальция во время сокращения гладких мышц и, следовательно, не происходит расслабление сосуда. Предполагают, что сосудорасширяющий эффект магния обусловлен тем, что он является прямым антагонистом кальция.

Многоплановость влияния магния на регуляцию сосудистого тонуса подтверждается исследованиями P. Laurant и соавт. и H. Makinen и соавт., которые обнаружили, что при добавлении магния в рацион животных с АГ улучшается эндотелий-зависимое расслабление сосудов под действием ацетилхолина. Считают, что это происходит в результате освобождения эндотелием расслабляющих факторов.

В последние годы возобновились исследования, посвященные изучению роли изменения эластических свойств аорты в патогенезе АГ. L.M. Resnick и соавт., использовав методику измерения растяжимости аорты с помощью магнитно-резонансной томографии, обнаружили, что у больных АГ ее поперечная растяжимость достоверно ниже, чем у лиц с нормальным АД. Проведя параллельно спектроскопическое измерение содержания свободного и внутриклеточного магния в скелетных мышцах и тканях мозга авторы выявили, что его концентрация была достоверно ниже у больных АГ при сравнении со здоровыми людьми. Кроме того, уровень магния прогрессивно снижался с возрастом больных. В свою очередь, установлена также обратная корреляционная связь растяжимости аорты с уровнем систолического АД и массой миокарда левого желудочка. В настоящее время снижение растяжимости аорты считают одним из центральных патогенетических механизмов развития изолированной систолической гипертонии у пожилых. Снижение вклада магния в формирование эластического каркаса артериальной стенки может объяснить характерное снижение растяжимости аорты у лиц пожилого и старческого возраста.

Известно, что одной из причин эссенциальной АГ считают хронический стресс. В эксперименте изучали связь подъемов АД, возникающих в условиях стресса, с уровнем внутриклеточного магния. Для этой цели использовали две группы лабораторных животных - с генетически обусловленными высокими и низкими уровнями внутриэритроцитарного магния. У последних обнаружили достоверно более высокие уровни АД в условиях стресса, чем у животных с высокой концентрацией магния в эритроцитах. По мнению этих исследователей, животные с генетически обусловленным низким уровнем магния в организме обладают более высокой чувствительностью к стрессу. В условиях эксперимента изучали также влияние стресса на уровень АД и концентрацию магния в сыворотке крови и стенках сосудов (аорты и портальных вен). В течение 12 недель лабораторных животных подвергали воздействию звуковых раздражителей, при этом максимальные уровни АД и наибольшее снижение концентрации магния в сыворотке крови, стенке аорты и портальных вен выявлены у животных, получавших гипомагниевую диету. У крыс, получавших пищу с нормальным количеством магния, также обнаружили небольшое достоверное повышение систолического и диастолического АД, незначительную гипомагниемию и снижение концентрации магния в стенке сосудов.

Содержание магния в организме больных АГ может снижаться и под влиянием предшествующей терапии, в том числе гипотензивной. В единичных исследованиях изучали воздействие различных гипотензивных препаратов на содержание магния в организме. Так, M.A. Rubio-Luengo и соавт. наблюдали 30 пациентов с нелеченной АГ 1-2 степени в возрасте от 36 до 65 лет. В течение 6 месяцев они получали верапамил, каптоприл или атенолол (по 10 человек в каждой подгруппе). До и после лечения у них определяли концентрацию магния в эритроцитах и сыворотке крови. У пациентов, принимавших верапамил, уровни сывороточного и эритроцитарного магния были достоверно ниже, чем у больных, получавших каптоприл или атенолол. I. Dorup и соавт., обследовавшие 16 пациентов с АГ и застойной сердечной недостаточностью, на фоне терапии диуретиками обнаружили у них достоверное снижение концентрации магния в скелетных мышцах по сравнению с нормой.

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о разнообразии патогенетических механизмов подъема и поддержания повышенного АД в условиях дефицита магния: активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем,

нарушение ионного транспорта, снижение эластических свойств аорты, увеличение чувствительности к стрессу. Кроме того, у больных АГ существует вероятность развития ятрогенного дефицита магния при применении гипотензивной терапии, в частности, верапамилом и диуретиками.

Препараты магния в лечении АГ

В последнее время некоторыми исследователями для снижения АД были предприняты попытки использовать магний в качестве пищевых добавок или таблетированных препаратов. В экспериментальной работе изучали влияние диеты с повышенным содержанием магния на уровень АД у крыс. У животных с минералокортикоидной моделью АГ выявили достоверное снижение АД, в то время как у крыс с отсутствием АГ подобных изменений не отметили. Две группы авторов изучали влияние магния на уровень АД у здоровых людей. K. Itoh и соавт. лицам с нормальным АД назначали либо гидроксид магния в дозе 411-548 мг/сут либо плацебо. После первых 2-х недель применения гидроксида магния было отмечено не только достоверное снижение АД (как систолического, так и диастолического), но и уменьшение соотношения общий холестерин/холестерин липопротеидов высокой плотности. В контрольной группе подобных изменений не обнаружено. Иные данные получены M.E. Yamamoto и соавт. в рамках первого этапа многоцентрового исследования по профилактике АГ (Trials of Hypertension Prevention). Около 700 здоровых мужчин и женщин с диастолическим АД от 80 до 89 мм рт.ст. в течение 3-6 месяцев получали магний в суточной дозе 350 мг или плацебо. Хотя концентрация магния в сыворотке крови и в моче у лиц с пограничными уровнями диастолического АД достоверно возросла по сравнению с лицами, получавшими плацебо, изменений уровня АД при этом не происходило.

Ряд исследований был посвящен применению магния у больных АГ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с гипотензивными средствами. J.M. Geleijnse и соавт. наблюдали 100 пожилых больных АГ 1-2 степени, которые после отмены гипотензивных препаратов в течение 24 недель вместо поваренной соли употребляли специальную соль с пониженным содержанием натрия и повышенным - калия и магния. У этих пациентов произошло снижение систолического АД в среднем на 7,6 мм рт.ст. и диастолического - на 3,3 мм рт.ст. по сравнению с лицами контрольной группы, употреблявших поваренную соль. Через 25 недель после окончания исследования эти различия нивелировались. Сходные данные получены в рамках двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с участием 15 больных с нелеченной АГ. На фоне 6-недельной терапии оксидом магния (1 г в сутки) достоверно снижалось систолическое и диастолическое АД (на 7,6 и 3,8 мм рт.ст. соответственно) по сравнению с АД в группе плацебо.

Была предпринята попытка корректировать дефицит магния у 22 пациентов, получавших длительно диуретики по поводу наличия АГ и сердечной недостаточности. Они получали хлорид магния в суточной дозе 10 мг в течение 4-х месяцев. В результате достоверно снизилось систолическое и дистолическое АД. Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование, в которое включили 39 больных АГ, принимающих b-блокаторы. На фоне продолжающейся терапии пациенты в течение первых 8 недель получали плацебо, а в течение последующих 8 недель - аспартат магния в суточной дозе 15 мг. Уровень АД и содержание магния в сыворотке крови, моче и в скелетных мышцах определяли в начале исследования, через 8 и 16 недель. Применение магния привело к достоверному снижению систолического АД. Произошло также достоверное увеличение уровня магния в сыворотке крови и в моче, тогда как его концентрация в скелетных мышцах практически не изменилась.

Мы наблюдали две группы больных АГ, находившихся на пероральной терапии препаратом магния - Магнерот (оротат магния). В данном препарате оротовая кислота является проводником ионов магния внутрь клетки и кроме этого, выполняет роль стимулятора метаболических процессов. Первая группа - 28 молодых (18-35 лет) пациентов с АГ 1-2 степени низкого риска по классификации ВОЗ (1999 год) и ВНОК (2001 год) и пролапсом митрального клапана. Согласно указанным рекомендациям они не нуждаются в назначении гипотензивных препаратов и их лечение может быть ограничено немедикаментозными мерами. Всем наблюдаемым пациентам были даны общепринятые рекомендации по диете и физической нагрузке,

кроме того, им был назначен Магнерот по 2 табл. 3 раза в день в течение 24 недель. Контрольную группу составили 15 молодых людей того же возраста с АГ 1-2 степени, которым были даны только немедикаментозные рекомендации. В конце периода наблюдения в группе больных, получавших Магнерот, по данным суточного мониторирования АД (СМАД) среднесуточное систолическое и диастолическое АД достоверно снизились на 10,1±2,6 и 4,8±1,7 мм рт.ст. соответственно. При этом у 23 пациентов (все с АГ 1 степени) отмечено достижение целевых значений АД как по данным рутинных (офисных) измерений, так и по результатам СМАД. В то же время в контрольной группе уровень АД практически не изменился: cистолическое АД снизилось на 3,2±2,4 мм рт.ст., а диастолическое - на 1,4±0,9 мм рт.ст. (различия достоверны по сравнению с основной группой).

Вторая группа, наблюдаемых нами, больных - это группа пожилых пациентов (32 человека, средний возраст 64,8±4,2 года) с нелеченной или неэффективно леченной АГ 1-2 степени высокого и очень высокого риска. Они были разделены на 2 подгруппы: пациенты первой получали стандартную гипотензивную монотерапию, больным из второй подгруппы к стандартной гипотензивной монотерапии был добавлен препарат Магнерот (первая неделя по 2 табл. 3 раза в день, в последующем по 1 табл. 3 раза в день). Период наблюдения составил 24 недели. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, степени АГ, длительности заболевания, типам и дозам стандартных гипотензивных препаратов. Результаты исходных измерений позволили выявить достоверную отрицательную корреляционную взаимосвязь между концентрацией магния в эритроцитах и уровнем систолического (r=-0,45) и диастолического (r=–0,38) АД у пожилых пациентов с АГ. Через 24 недели уровень АД по данным СМАД достоверно снизился в обеих группах - и в контрольной и в опытной, однако снижение систолического и диастолического АД было достоверно большим в группе больных, получавших дополнительно к гипотензивной терапии препарат Магнерот (рис. 1).

Рис. 1. Влияние терапии магния на эффективность гипотензивной монотерапии у пожилых больных АГ 1-2 степени

Следовательно, наши данные свидетельствуют о том, что пероральный препарат магния - Магнерот эффективно снижает АД в виде монотерапии (у молодых больных АГ низкого риска), а также повышает эффективность стандартной гипотензивной терапии при назначении в комбинации (у пожилых пациентов с АГ).

Таким образом, анализ данных литературы и собственные результаты свидетельствует о том, что у больных АГ существует системный дефицит магния, при этом уровень АД находится в обратной зависимости от содержания внутритканевого магния. Механизмы повышения АД при дефиците магния многообразны: активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, нарушения ионного транспорта, снижение эластичности аорты, увеличение чувствительности к стрессу и др., а также применение некоторых гипотензивных препаратов (верапамил, диуретики). В немногочисленных зарубежных исследованиях у больных АГ 1-2 степени независимо от возраста отмечено снижение АД под влиянием лечения солями магния как в качестве монотерапии, так и в сочетании с гипотензивными препаратами. Сведения о снижении АД при использовании солей магния у здоровых людей с уровнями АД, близкими к верхней границе нормы, противоречивы. Возможно, что последующие исследования позволят уточнить показания к назначению минеральных солей, обогащенных магнием, или препаратов, содержащих магний, для лечения и профилактики АГ.

Литература:

1. Geleijnse J.M., Witteman J.C., Bak A.A. et al. ВМJ; 1994: 309:436-440.

2. Ma J., Folsom A.R., Melnick S.L. et al. J.Clin Epidemiol. 1995; 48:927-940.

3. Sanjuliani A.F., de Abreu Fagundes V.G., Francischetti E.A. Intern J. Cardiol. 1996; 56: 177-183.

4. Simon J.A., Obarzanec E., Daniels S.R., Frederick V.G. Amer.J.Epidemiol., 1994; 15: 130-140.

5. Van Leer E.M., Seidell J.C., Kromhout D. Intern J.Epidemiol. 1995; 24:1117-1123.

6. Wirell M.P., Wester P.O., Segmayer B.J. J.Intern Med 1994; 236: 189-195.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.