Синдром Марфана в практике терапевта и семейного врача: диагностика, тактика ведения, лечение, беременность и роды

К.м.н. И.А. Викторова, профессор Г.И. Нечаева
Омская государственная медицинская академия

Среди всех наследственных заболеваний соединительной ткани наибольший интерес для терапевтов и врачей общей практики представляет синдром Марфана, так как продолжительность жизни этих больных ограничена 30–40 годами [1] и у одного пациента может быть столько проблем со здоровьем, сколько специалистов в поликлинике. Поскольку заболевание имеет заведомо серьезный прогноз для жизни и трудоспособности пациентов, установление диагноза накладывает особую ответственность на врача при первой встрече с больным.

В 1896 году французский профессор–педиатр Антонио Марфан впервые представил клиническое наблюдение 5–летней девочки Габриель с необычными, непрерывно прогрессирующими аномалиями скелета [2]. Девочка умерла в юном возрасте, вероятно, от туберкулеза [3]. Внешний габитус Габриель и подобных пациентов с тех пор стали именовать синдромом Марфана. Как позднее выяснилось, в действительности Габриель страдала врожденной контрактурной арахнодактилией [4]. Через 20 лет были описаны первые фенокопии марфаноподобных синдромов, в частности, синдрома эктопии хрусталиков с аутосомно–доминантным наследованием [5,6], еще через 30 лет – синдрома дилатации [7] и расслоения аорты [8], пролапса митрального клапана [9,10], эктазии твердой мозговой оболочки [11].

Weve H. [6] впервые предположил, что причиной синдрома Марфана является дефект мезодермы, а известный американский генетик McKusick в расписании наследственных болезней человека «On–Line Mendelian Inheritance In Man» (OMIM) открыл этим синдромом новую нозологическую страницу наследственных заболеваний соединительной ткани [12]. Фенотип синдрома характеризуется некоторой протяженностью, начиная от легких, «мягких» проявлений соединительнотканой дисплазии, встречающихся также и в общей популяции, до случаев с угрожающими жизни системными расстройствами [13].

Основной документ, на котором базировался диагноз синдрома Марфана, был представлен в 1986 году – это так называемая Berlin Nosology [14]. Среди критериев Берлинской Нозологии превыше всего ставились достижения молекулярной генетики [15]. Однако установленная локализация гена синдрома Марфана в аутосоме 15q21 [16,17], кодирующего микрофибриллярный белок фибриллин–1, не является единственной и характерной исключительно для синдрома Марфана [18]. Мутация в гене родственного протеина – фибриллина–2 также ведет к клиническим проявлениям марфаноидного габитуса [14,15]. Нозологические формы с фенотипом «Марфана», такие как контрактурная арахнодактилия и семейный пролапс митрального клапана – MASS–фенотип, имели мутации в тех же генах [19]. Большинство ошибочных диагнозов у родственников больных, как оказалось, связаны с переоценкой значимости молекулярно–генетических исследований, так как в случае их позитивности в семейной истории болезни приводили к предвзятости диагноза у других членов семьи [20,21]. Только совместные молекулярно–генетические [22,23,24] и клинические исследования [25,26] имеют достаточные основания для создания полноценных диагностических критериев.

Современные критерии диагноза синдрома Марфана разработаны в 1996 году совместными усилиями генетиков и клиницистов и предлагаются к широкому использованию врачами всех специальностей [27].

«Большим» критерий считается вследствие его большей специфичности, так как он редко встречается при других состояниях и в общей популяции. В целом диагностическое решение должно приниматься на основании больших критериев болезни. Важно отличать «большой критерий», имеющийся в системе органов и определяющий данное заболевание, от «системы органов, вовлеченной в процесс соединительнотканой дисплазии».

Большие критерии. «Большим критерием» патологии скелета считается наличие не менее 4 из следующих признаков:

– килевидная деформация грудной клетки или воронкообразная деформация грудной клетки больших степеней, подлежащая оперативному лечению;

– уменьшение верхнего сегмента тела (рост сидя) по отношению к нижнему или если размах рук превышает рост на 5%;

– положительные тесты запястья и большого пальца (см. ниже);

– сколиоз более 20° или спондилолистез;

– невозможность полного разгибания локтевых суставов (угол < 170°);

– медиальное смещение внутренних лодыжек в результате продольного плоскостопия;

– протрузия вертлужной впадины любой степени (при рентгенографии).

– воронкообразная деформация грудной клетки умеренной степени;

– гипермобильность суставов;

– высокое аркообразное нёбо со «скученностью» зубов;

– аномалии черепа и лица (долихоцефалия, гипоплазия скул, эндофтальмия – глубоко посаженные глаза, ретрогнатия, косо опущенные складки век).

Патология скелета для верификации диагноза «синдром Марфана» должна быть представлена двумя большими критериями (при наличии всех признаков) или одним большим критерием (4 признака) и двумя малыми критериями [27].

Комментарии. Многие скелетные аномалии часто встречаются в популяции, однако комбинация определенных вышеописанных дефектов является высокоспецифичной для диагноза. Например, гипермобильность суставов – один из примеров высокой распространенности среди населения, поэтому самостоятельная значимость этого признака очень мала и он не включен в большие диагностические критерии. Напротив, такой признак, как врожденные суставные контрактуры, редки в общей популяции, но не часто встречаются и при синдроме Марфана (характерны контрактуры локтевых суставов). В случае выраженной контрактуры суставов и снижения суставной мобильности в сочетании с другими скелетными аномалиями необходимо дифференцировать

Для деформаций грудной клетки при синдроме Марфана более характерна грудина, выступающая вперед и смещение кпереди левого реберно–хондрального соединения, что придает грудной клетке асимметричность.

Соотношение роста и размаха рук оценивают с учетом антропометрических коэффициентов, полученных Gordon С.С. с соавторами при антропометрии личного состава американской армии в 1988 году [28]. Отношение верхний/нижний сегменты изучено у лиц всех возрастов McKusick [29,30], а позднее другими [14,31,32].

Тест запястья заключается в обхвате запястья большим пальцем и мизинцем; их терминальные фаланги при этом накладываются друг на друга [33]. Тест большого пальца заключается в фиксации его поперек ладони без дополнительной помощи: положительным считается, когда ногтевая фаланга большого пальца выходит за ульнарный край ладони [34].

Сколиозы различных степеней, обычно грудного отдела, выпуклостью вправо, имеют место, по крайней мере, у 60% пациентов. Аномалии позвоночника в сагиттальной плоскости, такие как выпрямление кифоза или гиперкифоз также заслуживают внимания. Спондилолистез встречается в 6% случаев [35].

Для подтверждения диагноза синдрома Марфана необходимо выявить протрузию вертлужной впадины. Для этого рекомендуют рентгенографию, либо методы, уменьшающие или исключающие лучевую нагрузку – компьютерную томографию или магнитно–резонансную томографию [36].

– эктопия хрусталиков.

– патологически плоская роговица (выявленная с помощью кератометрии);

– увеличенная длина глазного яблока (измеренная ультрасонографически);

– гипоплазия радужной оболочки или гипоплазия цилиарной мышцы, ведущие к ухудшению миоза и аккомодации.

Для диагноза значимо вовлечение окулярной системы, о чем говорит наличие 1 большого или, по крайней мере, 2 малых критериев [27].

Комментарии. Адекватная оценка эктопии хрусталиков возможна при полной дилатации зрачка и исследовании в щелевой лампе. Дислокация бывает одно– или двусторонняя и в любом направлении, хотя чаще находят смещение вверх. Иридодонез (трепетание радужной оболочки) является вторичным к эктопии хрусталика, поэтому не может рассматриваться, как отличительный признак при синдроме Марфана [27].

Радиус кривизны роговицы должен быть изучен кератометрически. Степень уплощения роговицы положительно коррелирует с эктопией хрусталиков. Мегалокорнеа изредка обнаруживается при синдроме Марфана, но не может считаться даже малым критерием диагностики [37,38].

Длина оси глазного яблока при синдроме Марфана обычно увеличена (нормальная длина у взрослых < 23,5 мм). Увеличенная длина глазного яблока ведет к миопии и является предрасполагающим фактором отслойки сетчатки (последняя не считается самостоятельным критерием) [39].

Гипоплазия цилиарной мышцы обнаруживается только в сочетании с гипоплазией радужной оболочки, поэтому наличие одной или обеих аномалий учитывается, как один малый критерий диагноза. Некоторые эксперты считают развитие ранней катаракты и открытоугольную глаукому типичными признаками синдрома Марфана. Однако эти признаки нуждаются в дальнейшей переоценке для включения их в категорию малых критериев [27].

– дилатация восходящей аорты с или без аортальной регургитации и вовлечением, по крайней мере, синусов Вальсальвы;

– расслоение восходящей аорты.

– пролапс митрального клапана с или без митральной регургитации;

– дилатация легочного ствола в отсутствие клапанного или подклапанного легочного стеноза или каких–либо других очевидных причин в возрасте до 40 лет;

– кальцификация митрального кольца в возрасте до 40 лет;

– дилатация или расслоение нисходящей грудной или брюшной аорты в возрасте до 50 лет.

Для оценки поражения кардиоваскулярной системы должен присутствовать большой критерий или один малый критерий [27].

Комментарии. Дилатация корня аорты диагностируется, если максимальный размер на уровне синусов Вальсальвы при эхокардиографии превышает нормальные значения для данного возраста и площади поверхности тела [40,41]. Расслоение аорты документируется контрастной ангиографией, чреспищеводной эхокардиографией, компьютерной томографией (КТ) или магнитно–резонансной томографией (МРТ). Размеры легочного ствола принято оценивать по номограммам для аорты при эхокардиографии, КТ или МРТ [27]. Убедительным критерием диагностики пролапса митрального клапана является позднесистолическое провисание створки более 2 мм в М–режиме эхокардиографии или парусящая в левое предсердие створка при секторальной эхокардиографии по длинной оси [42].

Большие критерии отсутствуют.

Малые критерии:

– спонтанный пневмоторакс [43];

– апикальные буллы,

О вовлечении бронхолегочной системы в процесс судят по наличию одного из малых критериев.

Большие критерии отсутствуют.

– атрофические стрии (стрии вытяжения), не связанные с изменениями массы тела, беременностью или повторяющимися стрессами;

– рецидивирующая или оперированная грыжа.

О заинтересованности кожного и подлежащих покровов судят по наличию одного из малых критериев.

Комментарии. Стрии при синдроме Марфана локализованы преимущественно на плечах, в нижней или средней части спины, на бедрах. Стрии также встречаются при MASS–фенотипе [44] и в общей популяции в определенных ситуациях (например, у женщин во время и после беременности).

Диагностический критерий поражения твердой мозговой оболочки

– пояснично–крестцовая эктазия твердой мозговой оболочки при КТ или МРТ.

Малые критерии отсутствуют.

О вовлечении в процесс твердой мозговой оболочки свидетельствует большой критерий.

Комментарии. Адекватная оценка эктазии твердой мозговой оболочки осуществляется при КТ или МРТ пояснично–крестцового региона (обзор L5–S1) [11]. Эктазия твердой мозговой оболочки описывается, если:

– имеется расширение позвоночного канала вместе со спинным мозгом, ближе к нижнепоясничному или крестцовому отделам;

– истончение замыкательной пластинки позвонков и расширение отверстий нервных корешков;

– передняя мозговая грыжа.

Эктазию твердой мозговой оболочки относят к большим критериям диагноза, поскольку ее распространение при синдроме Марфана предположительно более 40%, а при других болезнях соединительной ткани этот признак практически не встречается [45]. Если появляются серьезные изменения цереброспинальной жидкости, то это может привести к прогрессированию дилатации твердой мозговой оболочки и последующему эрозированию костей позвоночника. Эктазия твердой мозговой оболочки у детей встречается реже [45].

– родители, дети или сибсы (братья, сестры), у которых имеются приведенные выше диагностические критерии;

– наличие мутации в гене белка фибриллина–1 (определена, как причина синдрома Марфана);

– наличие гаплотипа, подобного дефекту фибриллина–1, наследуемого потомству и однозначно ассоциированного с диагнозом синдрома Марфана в семьях.

Малые критерии отсутствуют.

Наличие одного из больших критериев семейного анамнеза свидетельствует в пользу диагноза.

Комментарии. Когда гаплотип был описан, он стал использоваться в диагностике не только у родственников 1 степени родства, но и у родственников 2 степени родства и более дальних. Невозможность определения мутации в гене фибриллина–1 или молекулярной аномалии самого фибриллина–1 не исключает у пациента синдром Марфана, если у него имеются клинические критерии.

Диагностика спорадического случая синдрома Марфана

· Если семейного анамнеза нет, то необходимо, по крайней мере, 2 больших критерия в разных органах и системах и вовлечение третьей системы.

· Если выявлена мутация, как причина синдрома Марфана, то клинически достаточно одного большого критерия и вовлечения второй системы органов.

· Наличие большого критерия в семейном анамнезе и одного большого клинического критерия, а также вовлечения еще одной системы органов.

Комментарии. Невозможно диагностировать все нозологические подгруппы с марфаноидным фенотипом на основании этих исследований. Например, для исключения гомоцистинурии должен быть проведен анализ крови или мочи на содержание гомоцистина в отсутствие лечения пиридоксином [27].

Синдром Марфана входит под номером 154700 в систему табуляции МакКьюсика – ОMIM [46]. Перечисленные ниже состояния внешне очень напоминают синдром Марфана, но значительно отличаются по висцеральным поражениям, осложнениям и прогнозу.

1. Врожденная контрактурная арахнодактилия (ОMIM:121050) [47],

2. Семейная грудная аневризма аорты (ОMIM:132900) [48,49]; в прошлом это состояние именовали Эрдхеймовский некроз средней оболочки аорты,

3. Семейное расслоение аорты (ОMIM:132900) [50],

4. Семейная эктопия хрусталика (ОMIM:129600) [51],

5. Семейный марфаноидный габитус (возможно, ОMIM:154705) [52].

Рекомендации по диагнозу: большой критерий поражения скелета должен присутствовать, по крайней мере, у двух родственников. Полисистемное вовлечение органов может не выявляться, но не исключено. Если бы даже МакКьюсик [46] не дифференцировал семейные случаи аневризмы аорты и расслоения аорты, практика показала бы, что члены семей с расслоением аорты не имели даже минимальной дилатации восходящей аорты, предшествующей расслоению.

6. MASS–фенотип: миопия, пролапс митрального клапана, умеренное расширение аорты (не более чем 2 стандартных отклонения), патология кожи (стрии) и скелета («малые критерии» синдрома Марфана) [44].

Рекомендации по диагнозу: по крайней мере, 2 или даже 3 системы органов могут быть вовлечены в процесс.

7. Семейный синдром пролапса митрального клапана [42,53,54,55].

Рекомендации по диагнозу: пролапс митрального клапана передается по аутосомно–доминантному типу; при этом могут отмечаться «мягкие» скелетные проявления, но они недостаточны для диагностики MASS–фенотипа. McKusick [46] не дифференцирует эти два состояния: MASS–фенотип и семейный синдром пролапса митрального клапана находятся в одной рубрике ОMIM с индексом 109730.

8. Синдром Стиклера (наследственная артроофтальмопатия (ОMIM: 108300) [56].

Рекомендации по диагнозу: это мультисистемное заболевание с поражением глаз, краниофасциальными дефектами и вовлечением, по меньшей мере, еще одной системы органов. Типичными находками могут быть: высокая миопия, дегенерация стекловидного тела и сетчатки, отслойка сетчатки, глухота; артропатия; умеренная спондилоэпифизарная дисплазия, изредка выявляющаяся на первых годах жизни; гипермобильность суставов; гипоплазия средней части лица; микрогнатия; аркообразное нёбо, пролапс митрального клапана. Включает синдром Вейссенбахера–Цвеймюллера (Weissenbacher–Zweymuller syndrome, ОMIM: 277610).

9. Синдром Шпринтзена–Гольберга (ОМIМ: 182212) [57].

Рекомендации по диагнозу: вместе со скелетными аномалиями, напоминающими синдром Марфана, у пациентов отмечается краниосиностоз и задержка умственного развития. Может иметь место дилатация аорты.