Инфекционный эндокардит (часть II)
К.м.н. Б.С. Белов
Институт ревматологии РАМН, Москва
Лечение
В современных условиях лечение инфекционного эндокардита (ИЭ) остается актуальной проблемой, требующей самого пристального внимания, как в научном, так и в практическом плане. Несмотря на обширный арсенал антимикробных средств, разработанных и внедренных в клиническую практику в течение последних 50 лет, и интенсивное развитие кардиохирургии, курация больного с ИЭ по-прежнему представляет собой достаточно сложную задачу.
Ведущий принцип лечения инфекционного эндокардита - ранняя, массивная и длительная (не менее 4-6 нед.) антибактериальная терапия с учетом чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам. Следует применять антибиотики, оказывающие бактерицидное действие.
В таблице 1 представлены основные схемы антибактериальной терапии ИЭ в зависимости от наиболее часто выявляемых патогенов.
Ведущими возбудителями подострого ИЭ собственных клапанов у больных с пороками сердца, не употребляющих наркотики, являются зеленящие стрептококки (Str. viridans). Лечение ИЭ, вызванного пенициллин- чувствительными штаммами зеленящих и других стрептококков, проводят бензилпенициллином или представителем цефалоспоринов III поколения цефтриаксоном, фармакокинетические особенности которого позволяют успешно применять его 1 раз в сутки. При указанных схемах монотерапии бактериологическое излечение достигается у 98% больных [3].
Известно, что пенициллин и гентамицин обладают синергизмом бактерицидного действия на зеленящие стрептококки in vitro. Однако по данным клинических исследований, при Str. viridans - ИЭ частота излечения, достигнутого при комбинированном применении пенициллина и гентамицина, не превосходила таковую при 4-недельной терапии пенициллином или цефтриаксоном [1].
В качестве альтернативы 4-недельному курсу может рассматриваться 2-недельное комбинированное лечение пенициллином и гентамицином либо цефтриаксоном и нетилмицином [4]. В то же время применение указанных курсов лечения оправдано только у больных моложе 65 лет с определенным диагнозом ИЭ, вызванного высокочувствительными к пенициллину стрептококковыми штаммами (МПК < 0,1 мкг/мл), протекающего с поражением нативного (естественного) клапана сердца и без осложнений (внутрисердечный абсцесс, экстракардиальные очаги инфекции, сердечная недостаточность, тромбоэмболические феномены), при сохранной функции почек и VIII пары черепно-мозговых нервов, а также выраженной положительной динамике после 7 дней лечения.
Комбинированная терапия также проводится в случаях ИЭ, вызванного стрептококками, умеренно чувствительными к пенициллину. При этом целесообразно повысить суточную дозу пенициллина до 30 млн. ЕД. При непереносимости пенициллина применяют цефалоспорины I (цефазолин) или III (цефтриаксон) поколения. Следует помнить о возможности перекрестных аллергических реакций на пенициллины и цефалоспорины, которые, по данным разных авторов, встречаются в 10-15% случаев. Поэтому у больных с анамнестическими указаниями на непереносимость пенициллина рекомендуется назначать цефалоспорины только после проведения соответствующих кожных тестов. Комбинированная терапия двумя препаратами также проводится у больных Str. viridans-ИЭ клапанных протезов, при этом лечение пенициллином или цефалоспоринами сочетают с гентамицином, который следует применять в течение, как минимум, 2 недель. Необходимо отметить, что длительное применение аминогликозидов, в частности, гентамицина в высоких дозах нередко сопровождается ото- и нефротоксическим эффектом, особенно у пожилых больных. С целью предупреждения токсического действия необходимо мониторирование концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Однако соблюдение этого требования не всегда возможно в условиях российских стационаров общего профиля, учитывая их недостаточную техническую оснащенность. Поэтому с практической точки зрения может быть оправдана прерывистая схема применения гентамицина при ИЭ. Препарат назначают в течение 7-10 дней с последующим 5-7-дневным перерывом с целью профилактики токсических эффектов, затем проводят повторные курсы в тех же дозах. Преимущества однократного введения суточной дозы аминогликозидов при ИЭ требуют подтверждения в дальнейших экспериментальных и клинических исследованиях.
При ИЭ, вызванном стрептококковыми штаммами, резистентными к пенициллину (МПК 0,5 мкг/мл), или при непереносимости b-лактамных антибиотиков рекомендуется назначение антимикробного препарата из группы гликопептидов-ванкомицина. Необходимым условием его применения является медленное (как минимум, в течение 1 часа) внутривенное введение разовой дозы во избежание развития связанной с высвобождением гистамина специфической реакции, заключающейся в выраженной гиперемии лица шеи и верхней части туловища (синдром «краснокожего»). К сожалению, препарат достаточно токсичен при его длительном внутривенном введении; возможно развитие тромбофлебита, сыпи, лихорадки, ото- и нефротоксических реакций.
Проблемы лечения энтерококкового ИЭ
обусловлены тем, что оба клинически значимых представителя данной группы - Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, как правило, резистентны к цефалоспоринам, относительно устойчивы к пенициллину (медиана МПК = 2 мкг/мл) и гентамицину в стандартных терапевтических концентрациях. В последнее время отмечают тревожную тенденцию к нарастанию частоты ванкомицин-резистентных энтерококковых штаммов, в т.ч. среди больных ИЭ [6, 7]. В связи с этим лечение энтерококкового ИЭ рекомендуется начинать только после определения чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам. Стандартные схемы терапии включают применение пенициллина в высоких дозах (30 млн. ЕД в сутки в 6 введениях) или ампициллина или ванкомицина в сочетании с гентамицином или другими аминогликозидами. Лечение проводят, по меньшей мере, 4 недели. В тех случаях, когда симптоматика ИЭ длится более 3 мес., а также при ИЭ клапанных протезов длительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 недель.Большинство стафилококков (как внебольничных, так и госпитальных) продуцируют b-лактамазы и являются резистентными к пенициллину. Поэтому препаратами выбора для лечения ИЭ, вызванного метициллинчувствительными штаммами стафилококков, являются устойчивые к ферментативному гидролизу полусинтетические пенициллины (оксациллин), назначаемые в течение 4-6 недель. Учитывая более быструю ликвидацию бактериемии при комбинированной терапии, признано целесообразным применять гентамицин только в течение первых 3-5 дней с целью минимизации повреждения клапанов сердца и предупреждения формирования экстракардиальных абсцессов. Данная схема также позволяет уменьшить риск развития гентамицин - опосредованных токсических реакций. В качестве альтернативы полусинтетическим пенициллинам рассматриваются цефалоспорины I поколения (цефазолин). Поскольку ванкомицин может уступать оксациллину в активности по отношению к метициллинчувствительным штаммам золотистого стафилококка, он считается препаратом резерва и назначается при аллергии к b-лактамным антибиотикам.
Представляют интерес данные о возможности краткосрочного курса лечения правосердечного ИЭ наркоманов
, обусловленного метициллинчувствительными штаммами S. aureus. Применение комбинированной терапии оксациллином (1,5 г в/в 6 раз в сутки) и тобрамицином (1 мг/кг в/в трижды в сутки) в течение 2 недель у упомянутого контингента больных позволило добиться излечения в 94% случаев [8]. Предпринятая в ходе этого же исследования попытка замены оксациллина на ванкомицин успеха не имела. Необходимы дальнейшие исследования по изучению возможностей применения данной схемы у больных правосердечным St. aureus-ИЭ с наличием визуализируемых с помощью эхокардиографии крупных (более 1 см) вегетаций на трикуспидальном клапане, а также при часто встречающихся септических и эмболических осложнениях со стороны легких (эмпиема, абсцесс, множественные инфаркты и т.д.).
В последнее время наблюдается рост числа метициллинрезистентных штаммов
стафилококков (особенно коагулазонегативных), устойчивых ко всем лактамным
антибиотикам. Наиболее часто они выявляются при ИЭ у наркоманов, а также при
нозокомиальном (госпитальном) эндокардите. В подобных ситуациях показано
назначение ванкомицина. При отсутствии ответа на монотерапию ванкомицином может
быть полезным его сочетание с рифампицином и/или аминогликозидами. Сообщают об
успешном применении комбинации ципрофлоксацина с рифампицином у данной категории
больных [9], однако из-за малого числа наблюдений дать какие-либо конкретные
терапевтические рекомендации не представляется возможным. Несколько отличается от вышеизложенной терапевтическая тактика при
стафилококковом ИЭ протезированных клапанов
Для лечения ИЭ, вызванного метициллинрезистентными стафилококками или ванкомицинрезистентными энтерококками, несомненно перспективным представляется применение линезолида - первого представителя нового класса синтетических антимикробных средств - оксазолидинонов. Имеющиеся данные экспериментальных исследований и отдельные описания клинических случаев свидетельствуют о высокой эффективности линезолида при указанных формах ИЭ [12, 13, 14]
В последние годы отмечено нарастание частоты штаммов микроорганизмов группы HACEK, продуцирующих b-лактамазы. Принимая во внимание ряд технических трудностей в культурировании и тестировании антимикробной чувствительности, в настоящее время возбудители данной группы условно рассматриваются как ампициллин-резистентные. В связи с этим препаратами выбора при HACEK-ИЭ считаются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон,
цефотаксим), которые назначаются в течение 4 недель; у больных с поражением клапанных протезов этот срок удлиняется до 6 недель. Учитывая чувствительность данных микроорганизмов к ко-тримоксазолу, фторхинолонам и азтреонаму, эти препараты могут рассматриваться в качестве альтернативы у больных HACEK-ИЭ с непереносимостью b-лактамных антибиотиков. Однако их назначение рекомендуется только после тщательно выполненного микробиологического исследования и консультации клинического микробиолога.Лечение ИЭ, вызванного другими редко встречающимися возбудителями, базируется на идентификации микроорганизма-инфектогена и его чувствительности к антибактериальным препаратам. В частности, при псевдомонадном ИЭ
, чаще встречающемся среди наркоманов, обычно применяют антисинегнойные пенициллины (пиперациллин, тикарциллин) или цефалоспорины III поколения (цефтазидим) в сочетании с тобрамицином; также имеются отдельные сообщения об успешном применении имипенем-циластатина и азтреонама в комбинации с тобрамицином [2,15]. Если в качестве возбудителей ИЭ фигурируют представители семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp и др.), оправдано назначение цефалоспоринов III поколения (цефотаксим), имипенем-циластатина или фторхинолонов в сочетании с аминогликозидами (или без таковых).
При грибковом ИЭ применяют амфотерицин В в сочетании с флуцитозином, однако польза терапии невысока и обычно требуется оперативное лечение; описаны отдельные случаи успешного длительного лечения флуконазолом или итраконазолом, но достоверная их эффективность при данной форме ИЭ не доказана [16]. Большого внимания заслуживает представитель группы азолов вориконазол. Наличие пероральной и парентеральной лекарственных форм, более широкий спектр активности, включающий Aspergillus spp, низкая частота побочных эффектов в ходе III фазы клинических испытаний позволяют рассматривать данный препарат, как одно из наиболее перспективных средств для лечения грибкового ИЭ [17, 18].
В клинической практике весьма нередко встречаются случаи, когда у больного с клинической симптоматикой ИЭ посевы крови не дают положительного результата. В этих ситуациях врачу приходится принимать достаточно нелегкое решение и назначать антибактериальную терапию на основании предполагаемых возбудителей ИЭ с учетом возраста больного, характера течения заболевания, наличия клапанных протезов и т.д. В частности, у больных, не употребляющих наркотики, с подострым ИЭ на фоне приобретенных пороков сердца наиболее вероятным этиологическим фактором являются стрептококки. В этом случае эмпирическая антибиотикотерапия должна охватывать и представителей данного семейства с максимальной вероятностью резистентности, т.е. энтерококков (ампициллин + гентамицин). При остром процессе, протекающем с быстрой деструкцией клапанов, целесообразно назначение схемы, применяемой для лечения ИЭ, вызванного метициллин-чувствительными St. aureus. При подозрении на инфицирование протезированных клапанов назначают комбинированную терапию, направленную на метициллин-резистентные штаммы стафилококков. Если у больного отмечается клинический эффект (снижение температуры, исчезновение ознобов, уменьшение слабости, улучшение общего самочувствия), проводимую терапию продолжают до завершения полного курса (4-6 недель). При отсутствии положительной динамики в течение 5-7 дней от начала лечения целесообразна коррекция схемы антимикробной терапии.
При выраженных иммунопатологических проявлениях ИЭ оправдано назначение преднизолона в дозе 15-20 (реже - 30) мг в сутки.
В настоящее время в литературе широко обсуждаются возможности применения медикаментозной иммунокоррекции (тималин, т-активин, препараты интерферона и т.д.) и экстракорпоральных методов лечения (гемосорбция, плазмаферез) у больных ИЭ. Однако достаточно малый опыт применения этих препаратов и процедур при ИЭ не позволяет дать каких-либо однозначных рекомендаций. Следовательно, требуются дальнейшие научные разработки в этом направлении.
В случаях неэффективности лекарственной терапии необходимо хирургическое лечение, основные показания к которому отражены в таблице 2. Следует подчеркнуть, что активный ИЭ не является противопоказанием к оперативному лечению.
Профилактика
Несмотря на современные достижения в лечении ИЭ, высокая летальность при этом заболевании (20-45%) определяет его профилактику, как задачу первостепенной важности.
Хотя контролируемые исследования, посвященные изучению эффективности антибиотикопрофилактики ИЭ у лиц со структурными дефектами сердца, не проводились, в многочисленных работах показана возможность успешного подавления бактериемии, возникающей при различных медицинских манипуляциях. В то же время при выполнении многих процедур у лиц со структурно измененным сердцем частота развития ИЭ не отличается от таковой в общей популяции. Поэтому при рациональном подходе к профилактике ИЭ подразумевается учет следующих факторов:
а) степень риска развития ИЭ для больного с той или иной фоновой сердечной патологией;
б) степень риска бактериемии при определенных медицинских вмешательствах;
в) возможные нежелательные эффекты антимикробного средства;
г) стоимостные аспекты рекомендуемой профилактической схемы.
В соответствии с рекомендациями, разработанными комитетом экспертов Американской кардиологической ассоциации [19], антибиотикопрофилактика показана в наибольшей степени таким больным, у которых ИЭ не только развивается значительно чаще по сравнению с популяционными данными (умеренный риск), но и ассоциируется с высокой летальностью (высокий риск) (табл. 3).
Заслуживает отдельного обсуждения вопрос о пролапсе митрального клапана (ПМК). Последний нередко встречается в клинической практике, особенно у молодых людей, и не всегда является отражением каких-либо структурных или функциональных клапанных нарушений. В частности, преходящий ПМК отмечается при дегидратации и тахикардии. При отсутствии структурных изменений клапанных створок, систолического шума и эхокардиографических признаков митральной регургитации (либо при минимальной степени ее выраженности) риск развития ИЭ у лиц с ПМК не отличается от популяционного. Антибиотикопрофилактика в этих случаях нецелесообразна. Если ПМК сопровождается умеренной (тем более - выраженной) митральной регургитацией, последняя способствует возникновению турбулентных токов крови и, тем самым, повышается вероятность бактериальной адгезии на клапане во время бактериемии. Следовательно, таким больным антибиотикопрофилактика показана. ПМК может быть следствием миксоматозного клапанного перерождения, сопровождающегося утолщением створок; у этих больных риск развития митральной регургитации увеличивается с возрастом. При миксоматозном перерождении митрального клапана развитие регургитации возможно во время физической нагрузки у лиц любого возраста. Такие пациенты также входят в группу среднего риска развития ИЭ. Кроме того, у мужчин в возрасте старше 45 лет с ПМК без стойкого систолического шума антибиотикопрофилактика оправдана даже при отсутствии регургитации в покое.
Антибиотикопрофилактика показана только при определенных вмешательствах, сопровождающихся бактериемией, вызванной потенциальными возбудителями ИЭ (табл. 4).
Антибиотикопрофилактика наиболее эффективна, если она проводится в периоперационном периоде в дозе, достаточной для обеспечения адекватной концентрации антибиотика в сыворотке крови во время и после вмешательства. При длительной процедуре или наличии инфекционных осложнений может возникнуть необходимость в дополнительном применении антимикробных средств.
В таблице 5 представлены рекомендации по антибиотикопрофилактике при различных клинических ситуациях. Однако эти схемы не являются стандартами лечения и не заменяют клинического мышления. Врач должен руководствоваться собственным опытом в выборе препарата и определении кратности его применения в зависимости от особенностей случая.
Рекомендуемая стандартная схема профилактики стрептококкового ИЭ - однократный прием амоксициллина (2 г внутрь), который превосходит по биодоступности ампициллин и феноксиметилпенициллин. При этом сывороточная концентрация амоксициллина, в несколько раз превышающая МПК для большинства стрептококков, поддерживается, по меньшей мере, в течение 6 часов, и повторное применение препарата не требуется [20]. У больных с аллергией к пенициллинам используют одну из альтернативных схем. При наличии в анамнезе реакции немедленного типа или системных анафилактических реакций на пенициллин цефалоспорины I поколения применять не следует. В отличие от предыдущих рекомендаций [21], эритромицин не считают средством выбора из-за частых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако данный препарат можно назначать больным, ранее успешно его переносившим.
В клинической практике возможны ситуации, когда больные из групп риска уже получают антибактериальные препараты (по каким-либо иным показаниям), которые используются для профилактики ИЭ. В подобных случаях целесообразно не увеличивать дозу применяемого препарата, а назначать антибиотик другой группы. Если позволяют обстоятельства, предполагаемую, в частности, стоматологическую процедуру желательно провести через 9-14 дней после окончания антибиотикотерапии, что дает возможность восстановления обычной микрофлоры полости рта.
Следует особо подчеркнуть, что схема приема антибиотиков, назначаемых с целью профилактики рецидивов острой ревматической лихорадки, не соответствует таковой для предупреждения ИЭ. Кроме того, у этих больных, особенно при длительном пероральном приеме пенициллиновых препаратов, существует высокая вероятность носительства зеленящих стрептококков, являющихся относительно устойчивыми к антибиотикам этой группы. В подобных ситуациях для профилактики ИЭ рекомендуется назначать клиндамицин или макролиды (азитромицин, кларитромицин).
При хирургических вмешательствах на инфицированных тканях нередко возникает бактериемия, обусловленная возбудителями первичной инфекции. Для профилактики ИЭ у таких больных используют антибиотики с максимальной активностью в отношении вероятных инфектогенов. В частности, при инфекциях мягких тканей, костей или суставов показано назначение антистафилококковых пенициллинов или цефалоспоринов I поколения, а при инфекциях мочевых путей - аминогликозидов, цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов.
Учитывая спектр потенциальных возбудителей ИЭ при операциях на открытом сердце (St. aureus, коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды), в профилактических целях обычно применяют цефалоспорины I поколения. Однако большое влияние на выбор препарата оказывают данные по антибиотикорезистентности в конкретном стационаре. При высокой распространенности метициллин-резистентных стафилококков для периоперационной профилактики рекомендуется использовать ванкомицин.
В заключение хотелось бы отметить, что ИЭ может развиться, даже несмотря на соответствующую антибиотикопрофилактику. Поэтому при появлении, на первый взгляд, малообъяснимой клинической симптоматики (субфебрилитет, слабость, апатия, недомогание), последовавшей за стоматологическими или хирургическими процедурами у пациентов с кардиогенными факторами риска ИЭ, врач должен сохранять высокий «индекс настороженности» в отношении этого грозного и коварного заболевания.
Литература:
1. Wilson W.R., Karchmer A.W., Dajani A.S. et al. Antibiotic treatment of adults with infective endocarditis due to Streptococci, Enterococci, Staphylococci and HACEK microorganisms. JAMA 1995; 274 (21): 1706 - 1713.
2. Baldassarre J.S., Kaye D. Principles and overview of antibiotic therapy. In: Kaye D., editor, . Infective endocarditis. New York: Raven Press, 1992; 169-190.
3. Francioli P. Etienne J., Hoigne R. et al. Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone sodium for 4 weeks: efficacy and outpatient treatment feasibility. JAMA 1992; 267: 264 - 267.
4. Francioli P., Ruch W., Stamboulian D. Et al. Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone and netylmicin for 14 days: a prospective multicenter study. Clin. Infect. Dis. 1995; 21; 1406-1410.
5. Eliopoulos G.M. Aminoglycoside resistant enterococcal endocarditis. Mad. Clin. North Am. 1993; 17: 117 - 127.
6. Korzeniowski O., Sande M.A., the National Collaborative Endocarditis Study Group. Combination antimicrobial therapy for Staphylococcus aureus endocarditis in patient addicted to parenteral drugs and in nonaddicts: a prospective study. Ann. Intern. Med. 1982; 97: 496 - 503.
7. Karchmer A.W. Staphylococcus aureus and vancomycin: the sequel. Ann. Intern. Med. 1991; 115: 739 - 741.
8. Chambers H.F., Miller T., Newman M.D. Right-sided Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug abusers: two-week combination therapy. Ann. Intern. Med. 1988; 109: 619 - 624.
9. Dworkin R.J., Lee B.L., Sande M.A., Chambers H.F. Treatment of right-sided Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug users with ciprofloxacin and rifampicin. Lancet 1989; 2: 1071 - 1073.
10. Karchmer A.W., Archer G.L., Dismukes W.E. Staphylococcus epidermidis causing prosthetic valve endocarditis: microbiologic and clinical observations as guides to therapy. Ann. Intern. Med. 1983; 98: 447 - 455.
11. Karchmer A.W. Staphylococcal endocarditis. In: Kaye D., editor, . Infective endocarditis. New York: Raven Press, 1992; 225-249.
12. Andrade-Baiocchi S., Tognim M.C., Baiocchi O.C., Sader H.S. Endocarditis due to glycopeptides-intermediate Staphylococcus aureus: case report and strain characterization. Diagn. Microbiol. Infect.Dis. 2003; 45(2): 149-152.
13. Birmingham M.C., Rayner C.R., Meagher A.K. et al.Linezoliod for the treatment of multidrug-resistant, gram-positive infectious: experience from compassionable-use programm.// Clin. Infect. Dis. 2003; 36(2): 159-168.
14. Rao N., White G.J. Successful treatment of Enterococcus faecalis prosthetic valve endocarditis with linezolid. Clin. Infect. Dis. 2002; 35(7): 902-904.
15. Reyes M.P., Lerner A.M. Current problems in the treatment of infective endocarditis due to Pseudomonas aeruginosa. Rev. Infect. Dis. 1983; 5: 314 - 321.
16. Bayer A.S., Bolger A.F., Taubert K.A> et al. Diagnosis and management of infective endocarditis and its complications. Circulation. 1998; 98: 2936 - 2948.
17. Andriole V.T. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal therapy. Int. J. Antimicrob. Agents. 2000; 16: 317-321.
18. Sabo J.A., Abdel-Rahman S.M. Voriconazole: a new triazole antifungal. Ann. Pharmacother. 2000; 34: 1032-1043.
19. Dajani A.S., Taubert K.A., Wilson W. et al. Prevention of bacterial endocarditis: recommendations of American Heart Association. JAMA 1997; 277: 1794 - 1801.
20. Dajani A.S., Bawdon R.E., Berry M.C. Oral amoxicillin as prophylaxis for endocarditis: what is the optimal dose? Clin. Infect. Dis. 1994; 18: 157 - 160.
21. Dajani A.S., Bisno A.L., Chung K.J. et al. Prevention of bacterial endocarditis. JAMA 1990; 264: 2919-2922.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Ваш комментарий