Токсичность традиционно используемых слабительных средств

Фридтьоф Халлманн
Med Sci Monit, 2000, №6(3), 618-628

Слабительные средства обладают большим потенциалом неправильного использования. Основная причина этого явления в том, что они продаются без рецепта, и врач не всегда имеет влияние на дозу препарата и на частоту ею приема пациентом. Чаще всею злоупотребляют стимулирующими слабительными средствами, потому что они достаточно дешевы, а природа их действия заставляет потребителя считать их наиболее удобными для применения. Стимулирующие препараты растительною и химическою происхождения определенно могут расцениваться как агрессивные и фармакологически активные химические вещества. Имеющиеся данные свидетельствуют о необходимости их применения под медицинским наблюдением, поскольку только так можно значительно уменьшить широко распространенное злоупотребление ими и связанный с этим риск.

В данном обзоре представлены токсикологические данные по стимулирующим слабительным средствам и другим безрецептурным, но безопасным веществам, таким как лактулоза.

Вступление

Хронические запоры - распространенная патология, встречающаяся во всех возрастных группах, частота которой, однако, увеличивается с возрастом (1). Этому часто способствует малоподвижный образ жизни пожилых и необходимость использования лекарств для лечения сопутствующей патологии. Статистические исследования показывают, что от запоров страдает 2% населения моложе 60 лет и до 80% пациентов, находящихся на постельном режиме (2). Whitehead et at. (3) изучали распространенность запоров среди различных групп населения. В противоположность бытующему мнению, Heaton et al. (4) не выявили значительной возрастной зависимости для частоты дефекации; Harari et al. (5) также не обнаружили определенной ее связи с возрастом.

Определение понятия "запор", в основном, используется в исследовательских целях, так как редко помогает в практической работе. Это связано с тем, что больные очень субъективны в своих описаниях запора и считают наиболее важными самые различные симптомы (1, 6):

• необходимость натуживания при дефекации
• ощущение неполного опорожнения кишечника
• длительные интервалы между актами дефекации
• дефекация возможна только при использовании слабительных средств

В медицинских и научных кругах запор обычно определяется по частоте дефекаций, все еще базируясь на нормах, установленных Connell et al. (7). По этой классификация нормальная частота дефекаций колеблется от 3 раз в день до 3 раз в неделю. Данные нормы, в целом, подтверждены рядом исследований в некоторых англоязычных странах (8, 9, 10). В Германии 25% женщин и 10% мужчин считают, что они имеют проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта и страдают запорами (12). Только у 40% мужчин и 33% женщин в Восточном Бристоле наблюдается регулярный (1 раз в день) ритм дефекации (4). В данном исследовании Sandier et al. (13), охватывающем период с 1971 по 1975 гг., показано, что представление пациента о наличие запора плохо коррелирует с частотой стула; 12.8% из 15000 пациентов сообщали о запорах.

Причины хронического запора многочисленны (таблица 1). Они различны, например, у подростков (14) и взрослых; среди пациентов среднего возраста (15) и пожилых людей (16). От 11 % до 38% беременных женщин жалуются на запоры (17, 18); в то время как 87% больных раком, получающих интенсивную опиатную терапию, и 63%, не получающих опиаты, должны применять слабительные средства (19).

В последнее время обсуждается вопрос о кишечной флоре, как о возможном причинном факторе запоров, хотя статей на эту тему опубликовано немного (например, 22,23,24).

Наконец, имеются некоторые доказательства роли наследственности в развитии запоров (25).

Несмотря на обилие данных, можно только согласиться с мнением, высказанным Heaton et al. (4): "Дефекация, вероятно, наименее понятная и наименее всего изученная из всех функций организма".

Множество причинных факторов, вызывающих запор, нашло свое отражение в широком разнообразии терапевтических методов их лечения. За некоторым исключением (анатомическая обструкция, неврологические нарушения, побочные эффекты лекарств), первичный подход к ведению больных заключается в изменении их стиля жизни, особенно в увеличении приема жидкости и пищевой клетчатки, а также в необходимости физической активности (26, 27). Период времени, за который необходимо изменить образ жизни, не должен быть слишком коротким. Тем не менее следует отметить, что эффективность данных мер некоторыми исследователями оценивается критически. Klauser et al. (28), например, обнаружили, что ограничение клетчатки в пище, недостаток жидкости и отсутствие физической активности не рассматриваются большинством пациентов как первичная причина запоров. Knopfet al. (12) сообщают, что занятия спортом не влияет на частоту использования слабительных средств. Исследования Robertson et al. (29) показали, что физическая активность не меняет времени транзита кишечного содержимого. Несмотря на то, что уменьшение потребления жидкости снижает вес стула у здоровых людей (30), одно только увеличение приема жидкости, судя по всему, не имеет терапевтического значения при хронических запорах (31). Увеличение пищевой клетчатки и количества жидкости в рационе и физической активности определенно приносят пользу, но часто этого недостаточно и требуется фармакологическое вмешательство. При необходимости использовать слабительные средства предпочтительны препараты или вызывающие увеличение объема кишечного содержимого, или осмотические вещества, или дисахариды (15).

Призывы к изменению образа жизни, тем не менее, носят, в основном, академический характер, так как большинство пациентов использует слабительные средства, продающиеся без рецепта, и широкое использование этих препаратов выявляется только при визите больного к врачу (3). В подавляющем большинстве случаев, средства, используемые больными самостоятельно, - это стимулирующие слабительные препараты, которые, в противоположность официальным рекомендациям по их использованию, применяются обычно часто или постоянно. Препараты из этой группы необходимо отменять постепенно и, если нужно, заменять такими слабительными средствами как, например, лактулоза.

Слабительные средства

Под слабительными средствами понимают лекарственные препараты, вызывающие дефекацию. Вместе с анальгетиками, слабительные являются самыми распространенными средствами, приобретаемыми пациентами без консультации с врачом. Также они входят в число медикаментов, которыми чаще всего злоупотребляют пациенты (12, 32, 33, 34).

Таблица 1. Причины запоров (из 15,20,21).

Неврологические
Болезнь Гиршпрунга
Автономная нейропатия
Множественный склероз
Болезнь Паркинсона
Повреждение или компрессия спинного мозга

Системные заболевания
Сахарный диабет
Гиперкальциемия
Гипотиреоз
Почечная недостаточность
Депрессия

Побочные действия лекарств
Опиаты
Антихолинергические препараты
Нейролептики
Соли алюминия
Противовоспалительные нестероидные препараты

Сопутствующие заболевания ЖКТ
Спру
Синдром раздраженного кишечника
Кишечный стеноз
Дивертикулярная болезнь
Геморроидальная болезнь, анальные трещины
Аноректальная болезнь Крона

Другие причины
Беременность
Кишечный дисбактериоз
Идиопатическая кишечная псевдообстукция
Идиопатические нарушения транзита
Нарушения эвакуации (например, ректоцеле)

Слабительные средства классифицируются, главным образом, по механизму их действия.

Большинство слабительных средств обладают приблизительно одинаковой эффективностью; Tramonte et al. (34), например, анализировали результаты исследований слабительных средств и не обнаружили четких доказательств превосходства одного слабительного препарата над другим. Petticrew et al. (32) также проводили систематический обзор эффективности слабительных средств 1у пожилых пациентов и выявили, что все они улучшают частоту и консистенцию стула, а также снимают симптомы констипации. Все авторы указывают, тем не менее, на низкое качество исследований и на тот факт, что большинство исследований проводятся в домах престарелых и госпиталях. Ни одно из исследований не проводилось по стандартным протоколам. Исключением является мульти центровое рандомизированное исследование Connolly et al. (35). В этом перекрестном исследовании авторы обнаружили, что после семи дней лечения больных лактулозой (Дюфалак) нормальная работа кишечника в этой группе отмечалась значительно чаще, чем в группе сравнения (57.8% против 41.1%; р < 0.001), получавшей стимулирующие слабительные средства. Также после отмены препарата слабительный эффект дольше сохранялся в группе лактулозы (Дюфалак).

Таблица 2. Классификация слабительных средств по механизму действия и химическим свойствам

1. Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого, или гидрофильные вещества
   • Пищевая клетчатка
   • Plantago afra (Псиллиум)
   • Поликарбофил
   • Метил целлюлоза
      
2. Осмотические вещества
   • Слабо абсорбируемые ионы
     • Сульфат магния
     • Гидроксид магния
     • Цитрат магния
     • Фосфат натрия
     • Сульфат натрия (Глауберова соль)
   • Спирты
     • Сорбитол, маннитол
     • Лактитол
   • Глицерин
   • Полиэтиленгликоль
      
3. Слабоабсорбируемые ди и полисахариды (пребиотики)
   • Лактулоза (дисахарид)
   • Олигосахариды (эффективны только в больших дозах)
4. Средства, усиливающие секрецию, или непосредственно влияющие на эпителиальные, нервные или гладкомышечные клетки
   • Поверхностноактивные вещества
     • Докузаты (дикотилсульфосукцинат)
     • Желчные кислоты
   • Дериваты дифенилметана
     • Фенолфталеин
     • Бисакодил
     • Каскара
     • Алоэ
     • Пикосульфат натрия
   • Рицинолевая кислота (касторовое масло)
   • Антрахиноны
     • Сенна
5. Средства, размягчающие каловые массы
   • Минеральное масло

Большинство традиционно используемых слабительных средств, применяемых пациентом самостоятельно, назначенных или рекомендованных врачом - это стимулирующие препараты и чаи, содержащие сенну, бисакодил или пикосульфат натрия, а также дисахарид лактулозу (Дюфалак) с его двойным осмотическим и снижающим рН механизмом действия.

Также популярны отруби и лактоза, особенно среди детей и беременных женщин. V лиц с нормальной переносимостью лактозы она расщепляется лактазой в тонком кишечнике. Продукты расщепления всасываются также как и другие моносахариды. Только такие количества лактозы, которые превышают способность лактазы к ее расщеплению, могут вызывать очищающий эффект. Так, в исследовании Ewe et al. (36) при назначении лактозы в однократной дневной дозе 45 г не было выявлено эффекта на частоту и консистенцию стула, а также на время транзита по тонкому и толстому кишечнику. У детей пшеничные отруби способствуют преобладанию протеолитических кишечных бактерий над сахаролитическими и вызывают гематологические нарушения (37). В то же время у беременных женщин эффективность действия пшеничных отрубей и лактозы снижается с увеличением срока беременности, что доказано в исследовании на около 100.000 пациентках, проведенном "Центром по лекарственным рекомендациям беременным женщинам" Университета г. Ульм (Германия) (Paulus, 1996).

Токсичность широко используемых слабительных средств

Стимулирующие слабительные средства делятся на две главные группы веществ:

• Растительные экстракты сенны, алоэ, крушины, и
• Производные дифенилметана (см. табл. 2).

Эти препараты чаще всего используются некорректно или даже неправильно. Данный факт приобреглет особое значение, учитывая мутагенныи и генотоксический потенциал этой группы веществ, который обсуждается уже достаточное время.

Антрагликозиды

Растительные экстракты сенны наиболее изучены в отношении безопасности применения, что отражает коммерческую значимость экстрактов сенны и также связано с отзывом с рынка синтетического антрахинонового производного дантрона в 1987 г. из-за его мутагенных свойств (38). В результате были подробно изучены мутагенные и генотоксические свойства сенны и ее производных (см. ниже).

Первые доказательства потенциально опасных эффектов стимулирующих слабительных препаратов появились в 1968 и 1972 гг. (39, 40), и в дальнейшем были изучены Steer & ColinJones (41), Riemann et al (42), Riemann & Schmidt (43). Результаты этих исследований показали, что антрахинонсодержащие слабительные средства вызывают дегенеративные изменения нервной системы толстого кишечника. Исследования, проведенные в последнее время, продемонстрировали более сложную картину.

Hietala et al. (44) предложили различать очищенные и неочищенные препараты сенны, так как была обнаружена возможность отдифференцировать слабительные и токсические эффекты различных препаратов сенны. В то время как очищенные препараты практически безвредны, типичные неочищенные формы содержат более токсичные (в 3 - 5 раз) добавки, но обладают меньшим слабительным эффектом. Однако в этих исследованиях рассматривалась только острая токсичность (24 часа) и использовались очень большие дозы.

Мутагенность неочищенной сенны и ее гликозидов исследовалась Sandnes et al. (45) с использованием различных штаммов Salmonella typhimurium. В целом, данные указывают на то, что гликозиды очищенной сенны не обладают мутагенным потенциалом. Исключение составил штамм ТА 102, у которого обнаружилась слабая, но, несомненно, дозозависимая, частота мутаций. Неидентифицированные компоненты, входящие в состав средств из неочищенной сенны, проявляли невысокую, но дозозависимую мутагенность (выше у ТА 98), которая была расценена как биологически значимая. Предположительно, мутагенными компонентами являются флавоноиды. Авторы делают вывод о предпочтительном использовании гликозидов очищенной сенны перед экстрактами из неочищенной сенны.

Эмодин - антрахинон из различных растительных экстрактов, использующихся как слабительные средства, проявляет мутагенность, но мутагенность его зависит от системы активации, не имеющейся у млекопитающих. Bosch et al. (46) обнаружили, что несмотря на положительный тест, проведенный на штаммы сальмонелл, эмодин представляет относительно малый риск для проявления мутагенности у человека. Murakami et al. (47) выявили, что вещество гидроксиэмодин (1, 3, 8 - тригидрокси - 6 - гидроксиметилантрахинон) мутагенно для сальмонеллы, учитывая наличие у нее системы активации (Р450). Значение этого факта для мутагенности человека не обсуждалось. Mori et al. (48) после хронического введения 1-гидроксиантрахинона крысам наблюдали выраженный канцерогенный эффект на желудок, печень и толстую кишку.

Исследования на штаммах сальмонелл и тканевых культурах крыс экстракта Rhamnus frangulae (кора крушины, каскара) показало, что это средство генотоксично (49).

Эпидемиологические доказательства причинных связей между неправильным использованием антрагликозидов и колоректальным раком были получены Siegers et al. (50) в проведенном ими большом колоноскопическом исследовании, состоящем из двух частей. В ретроспективном исследовании 3049 пациентов и проспективном исследовании 1095 пациентов, прошедших диагностическую колоноскопию, авторы обнаружили повышенный риск развития колоректальной карциномы у больных, использовавших антрахиноновые слабительные длительное время. Данное утверждение основано на том факте, что наличие Pseudomelanosis coli является типичным признаком злоупотребления данными веществами. При обсуждении результатов исследования авторы также приняли во внимание, что в развитии колоректального рака могут играть роль и другие факторы,

например, запор или особенности питания, такие как значительное потребление жиров. Описанные факторы риска, тем не менее, были хорошо известны из исследований на грызунах. Однако, авторы подчеркивают, что наличие Pseudomelanosis coli служит проявлением только злоупотребления слабительными средствами. Статья не содержит информации о возможных различиях между экстрактами очищенной и неочищенной сенны. Однако, поскольку исследование проводилось в Германии, где практически используются только препараты неочищенной сенны, наличие риска колоректального рака возможно связано с присутствием в них канцерогенных веществ.

Фармакологические и токсикологические данные по антрагликозидным слабительным средствам предоставлены Westendorf (51, 52, 53). Активным действующим началом данных препаратов являются антроны, в которые под влиянием бактерий расщепляются антрагликозиды и которые, повидимому, стимулируют синтез простагландинов. Действие антронов может быть причиной выявленного автором воспалительного процесса. Антроны также гораздо более цитотоксичны, чем антрагликозиды, и по этому признаку могут сравниваться с цитостатиками. В целом, по результатам исследований было сделано заключение, что длительное использование этих препаратов вызывает значительный риск развития осложнений. Однако предупреждения против длительного использования этих средств не предотвращает злоупотребления ими. Автор подчеркивает, что риск представляет не кратковременное или нерегулярное использование, а хроническое - в токсикологическом смысле - применение данных лекарств.

Во многих исследованиях, в которых не было выявлено факторов риска, сопряженных с применением слабительных средств, неоднократно упоминается, что выводы исследований относятся только к кратковременному использованию (например, 54, 55, 56).

Muller et al. (57, 58) обнаружили генотоксические эффекты эмодина, алоээмодина и дантрона на культурах клеток млекопитающих. Слабый генотоксический эффект сеннозида В и реина был выявлен Mukhopadhyay et al. (59) в клетках костного мозга мышей. Mereto et al. (60) нашли признаки канцерогенного действия данных средств на толстый кишечник крыс.

Patel et al. (61) описали случай 18-летней больной с лейомиосаркомой тонкого кишечника; в анамнезе заболевания отмечалось длительное использование дантрона в детском возрасте. Van Gorkom et al. (62) сообщили, что у больных, проходивших подготовку к колоноскопии с использованием препаратов сенны и полиэтиленгликоля (ПЭГ), по сравнению с пациентами, применявшими только ПЭГ, было найдено значительное увеличение количества мононуклеарных инфильтратов в собственной пластинке слизистой оболочки кишки. Ранее, Kleibeuker et al. (63) наблюдали очень высокий уровень пролиферации в сигмовидной кишке после очищения кишечника антрахинонами. В соответствии с результатами самых последних исследований, экстракты сенны высокой степени очистки, добавленные к содержимому клизмы, вызывают массивную потерю клеток, образование коротких крипт и увеличение клеточной пролиферации, по сравнению с клизмами без сенны (64). Эти данные рассматриваются как объяснение возможного механизма предполагаемого канцерогенного эффекта хронического применения сеннозидов.

Другие исследования не выявили отмеченного выше эффекта (65 - 68). Развитие толерантности к препаратам и гиперальдостеронизм после хронического лечения сеннозидом крыс также не отмечались (69). Исследования Tzavella et al. (70) оставили нерешенным вопрос о том, являются ли сниженные концентрации VIP и соматостатина в толстом кишечнике крыс результатом хронического введения больших доз антрагликозидов, что отражает повреждение энтерической нервной системы, или непосредственно связаны с фармакологическим действием препаратов.

По мутагенности экстракты сенны (и других растений) могут быть, вероятно, разделены на две группы: в то время как очищенная сенна проявляет мутагенный потенциал только у сальмонелл, но не у млекопитающих, другие составляющие экстрактов имеют определенный мутагенный потенциал и, следовательно, должны быть устранены из препаратов, предназначенных для употребления людьми.

В исследованиях на грызунах Lyden-Sokolowski et al. (72) не наблюдали канцерогенного эффекта сеннозидов на крысах, a Siegers et al. (73) продемонстрировали, что сеннозиды не вызывают рост индуцированной диметилгидразином колоректальной опухоли у мышей.

Метаболиты антрахинонов могут абсорбироваться и попадать в энтерогепатическую циркуляцию. Значительная часть введенного препарата накапливается в основном в почках и элиминируется очень медленно (74). Международная научная исследовательская группа настоятельно советует воздержаться от ежедневного приема таких стимулирующих слабительных средств как антрагликозиды, бисакодил и фенолфталеин (3). Некорректный, долговременный прием и ежедневное использование может вызвать взаимодействие между слабительными препаратами и различными макромолекулами в почках (75). В эпидемиологическом исследовании авторы, достаточно неожиданно, обнаружили повышенный риск развития карциномы, особенно мочевого тракта, у лиц, применявших антрагликозиды (показатель риска 1.99) и производные дифенолметана (показатель риска 2.03).

Описаны также не только мутагенные и генотоксические эффекты растительных слабительных средств, но и вызванные ими структурные и функциональные расстройства.

В то время как Hietala et al. (44) рекомендуют проводить различие между очищенными и неочищенными экстрактами, Dufour & Gendre (77, 78) советуют дифференцировать свободные антрахиноны и их гликозиды. Эти исследователи выявили явные различия: гликозиды антрахинона не оказывают эффекта на клеточные структуры, тогда как свободные антрахиноны (1 - 8 - дигидроксиантрахинон = дантрон) вызывают дегенеративные изменения нервных окончаний.

Необходимо обратить внимание на призыв Американского комитета по лекарственным препаратам и пищевым добавкам (FDA) проводить интенсивные исследования, в том числе работы по выявлению эффектов компонентов, содержащихся в экстрактах сенны (80). FDA указывает на то, что сохраняются сомнения в том, не несут ли "чистые" сеннозиды А и В риска для здоровья пациентов.

Дериваты дифенилметана

Фенолфталеин - это старейший представитель данной группы препаратов, которая также включает бисакодил и пикосульфат натрия. Канцерогенные и токсические эффекты фенолфталеина в настоящее время настолько хорошо известны, что этот препарат снят с производства в США, Канаде и Италии (81, 82), а в некоторых странах производители уничтожили запасы этого препарата. Канцерогенность и токсичность фенолфталеина доказана многочисленными исследованиями (83, 84). Описаны канцерогенные эффекты фенолфталеина на различные ткани, включая почки, а также повреждающее действие на ДНК. Таким образом, возникает вопрос: действительно ли стимулирующие синтетические слабительные средства безопасней, чем слабительные средства растительного происхождения? Некоторые производители заменили фенолфталеин на сенну (81). В |1998 г. FDA заказало исследования по мутагенности бисакодила, учитывая его схожесть с фенолфталеином (80). В начале 1999 г. FDA официально запретило фенолфталеин в США (85).

Имеются также вопросы о токсичности других стимулирующих слабительных средств, например, бисакодила или сенны (85). Бисакодил, введенный ректально, может вызвать воспаление слизистой оболочки прямой кишки (86). У крыс бисакодил, по всей вероятности, способствует уролитиазу, a Toyoda et al. (87) наблюдали нарушения пролиферации слизистой оболочки мочевого пузыря. Wu et al. (88) упоминают о случае образования конкрементов мочеполового тракта, последовавшим за злоупотреблением бисакодилом. Берлинское исследование эпителиальной карциномы выявило значительное увеличение частоты развития рака мочевых путей среди больных, использовавших антрагликозиды, бисакодил и пикосульфат натрия (76); употребление фенолфталеина в Германии относительно редко, поэтому достаточных данных по препарату не имеется. Частота карциномы мочевых путей (почки, мочеточники, мочевой пузырь) была значительно выше у пациентов, принимавших химические или растительные слабительные средства (показатели риска 1.99 - 2.03). Также как в исследовании Siegers et al. (50) риск не был настолько выраженным, чтобы иметь клиническое значение; по-видимому, эти факторы риска выявляются только в крупномасштабных исследованиях.

Различные заболевания, вызванные стимулирующими слабительными средствами

Silk et al. (89), Levine et al. (90), Armstrong et al. (91), FitzGerald & Redmond (92) и Fichter & Chlond (93) сообщают о развитии гипертрофических остеоартропатий, последовавших за долговременным употреблением стимулирующих слабительных средств. Другие работы описывают развитие геморрагического колита после приема сеннозида А и В (94), гепатита после злоупотребления сенной (95), контактного дерматита, вызванного дантроном (97). Nishikawa и Kast (98) обнаружили, что пикосульфат натрия, в зависимости от дозы, уменьшает рост и скорость митоза в клеточных культурах печени человека. В популяционном исследовании использования слабительных средств в Германии Knopf et al. (12) нашли доказательства того, что концентрация сывороточного калия у лиц, принимавших слабительные, значительно ниже, чем у людей, их не принимавших.

Лактулоза

Лактулоза - это дисахарид (4-0-b-D- галактопиранозил - D - фруктоза), не расщепляемый в тонком кишечнике млекопитающих. Лактулоза всасывается только в малых количествах (0.2 - 2.8%) и в неизменном виде определяется в моче (99). Таким образом, лактулоза, как и пищевая клетчатка, достигает толстого кишечника, где полностью перерабатывается в короткоцепочечные жирные кислоты, Н2 и СО2, сахаролитическими бактериями, в частности, бифидо- и лактобактериями.

Лактулоза используется в лечении запоров уже более 40 лет (100) и 30 лет - в лечении печеночной энцефалопатии (ПСЭ) (101). Дозы, применяемые в последнем случае, в четыре раза превышают дозы, применяемые для лечения запоров. Больные с ПСЭ, которые часто и постоянно применяют лактулозу, находятся под постоянным наблюдением врачей, в отличии от лиц, принимающих другие слабительные средства. За все время применения лактулозы не было получено никаких прямых или косвенных доказательств наличия у нее мутагенных, генотоксических или тератогенных эффектов. В моделях на животных (крысы и кролики) также не выявлено тератогенных и токсических эффектов, влияния на репродукцию, даже при применении высоких доз.

Обзор четырех публикаций, посвященных гипернатриемии, наблюдаемой при вызванной лактулозой диарее, был сделан Conn & Bircher (103). Во всех описываемых случаях больные с ПСЭ получали высокие или очень высокие дозы лактулозы, однако, врачи не обратили внимания на частый жидкий стул у пациентов. Авторы обзора этих публикаций делают следующие выводы: термин гипернатриемия в данном контексте некорректен; вернее было бы расценивать описываемое состояние как часть дегидратационного синдрома, а не как побочное действие препарата.