Бронхолитическая терапия больных со стабильным течением хронической обструктивной болезни легких
Профессор А.И. Синопальников, к.м.н. И.Л. Клячкина
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
Краеугольным камнем в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) является терапия, направленная на уменьшение бронхиальной обструкции. С этой целью применяются b2–агонисты короткого и длительного действия, антихолинергические препараты, метилксантины. Положение о ведущей роли бронхолитической терапии в комплексном лечении больных ХОБЛ закреплено как в национальных, так и в международных согласительных рекомендациях [1].
Однако критерии выбора бронхолитических препаратов первого ряда в
обсуждаемой клинической ситуации остаются весьма неопределенными, а
нередко и противоречивыми (учитывая тот факт, что
Еще сравнительно недавно (197080е годы) предположение о возможности
применения бронхолитических препаратов при ХОБЛ выглядело, по меньшей мере,
спорным. Действительно, в течение многих лет ХОБЛ определялась, как заболевание,
ключевым патофизиологическим признаком которого являлась ｫфиксированнаяｻ или ｫнеобратимаяｻ
бронхиальная обструкция, развивающаяся в результате воспалительнодегенеративных
изменений в дыхательных путях и легочной ткани. Необратимость бронхиальной
обструкции традиционно рассматривалась в качестве опорного пункта в алгоритме
дифференциальной диагностики ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА). Убежденность в необратимости бронхиальной обструкции была серьезно
поколеблена в середине 70х годов ХХ века результатами исследований по оценке
клинической эффективности холиноблокатора ипратропиума бромида у больных ХОБЛ.
Холиноблокаторы Прежде всего, очевидно, стоит напомнить, что холиноблокаторы (Atropa
belladonna, Datura stramonium и др.) применялись для лечения болезней органов
дыхания в течение нескольких тысячелетий. Антихолинергическое действие
алкалоидов белладонны, в том числе и выделенного в 1833 г. атропина (датурина),
было доказано в начале XIX века. С середины XIX века атропин становится золотым
стандартом в лечении БА. Кстати, впоследствии было установлено, что эффект от
курения сигарет или вдыхания дыма сжигаемого порошка из листьев белладонны
оказался по выраженности бронходилатации сопоставимым с современными
бронхолитическими средствами [6]. Однако со временем использование атропина, как бронхолитика, в лечении БА
заметно уменьшилось. С одной стороны, это объяснялось значительным количеством
нежелательных явлений (сухость во рту, мидриаз и др.), особенно при системном
применении препарата. С другой стороны, появились более эффективные и безопасные
бронхолитические лекарственные средства симпатомиметики (1920е годы) и, с
известными оговорками, метилксантины (1930е годы). Ренессанс холиноблокаторов (антихолинергических препаратов) пришелся на 1970е
гг., когда удалось доказать важную роль парасимпатической нервной системы в
контроле бронхиальной проходимости при БА, а также выделить и классифицировать
мускариновые рецепторы (табл. 1) [7,8].
В результате многочисленных исследований к 1975 г. был разработан принципиально новый препарат –
ипратропиум бромид. Во время проведения клинических испытаний нового лекарственного средства оказалось, что его бронхолитический эффект при БА невелик и в основном аддитивен таковому b2–агонистов. В то же время неожиданным, но приятным «сюрпризом» оказалось отчетливое бронхолитическое действие препарата у пациентов c ХОБЛ. Так, пожалуй, впервые удалось продемонстрировать обратимость бронхиальной обструкции у данной категории больных [8].
В результате дальнейших исследований были окончательно установлены две патофизиологические составляющие бронхиальной обструкции при ХОБЛ обратимая и необратимая.
Прогрессирующая эмфизема легких и так называемая болезнь мелких бронхов формируют необратимый или эмфизематозный компонент бронхиальной обструкции. Названные структурные изменения, естественно, не могут быть точкой приложения медикаментозной терапии.
В свою очередь, обратимый компонент бронхиальной обструкции развивается вследствие процессов, описываемых термином воспалительное ремоделирование стенки бронхов (отек, отложение протеогликана в подслизистой и адвентиции стенки бронха, гипертрофия слизистых желез и гиперплазия бокаловидных клеток, увеличение микроваскулярной сети бронхов, гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток бронхов).
При этом особое значение приобретают воспалительный отек слизистой дыхательных путей и избыточное образование вязкого секрета, заметно ухудшающие проходимость бронхов. Эти процессы контролируются парасимпатической нервной системой, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен. Стимуляция ветвей блуждающего нерва воспалительными медиаторами (например, брадикинином) приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует соответствующие мускариновые рецепторы дыхательных путей (табл. 1) [8]. Наибольшие патофизиологические последствия имеет стимуляция М3рецепторов: сокращение гладкомышечных клеток, гиперсекреция подслизистых желез и бокаловидных клеток, отек слизистой бронхов. Парасимпатикотония обусловливает и определенный базальный бронхомоторный тонус, а также небольшую его вариабельность.
Холиноблокаторы (антихолинергические препараты или Мхолинолитики), являющиеся конкурентными антагонистами ацетилхолина, блокируют мускариновые рецепторы и тем самым устраняют известные эффекты парасимпатикотонии на постсинаптические рецепторы гладкой мускулатуры и слизеобразующие элементы бронхов. М1рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях и контролируют процесс нейротрансмиссии, а М2рецепторы, расположенные на окончаниях постганглионарных нервных волокон, являются ауторецепторами и контролируют высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. В этой связи фармакологическая блокада М2рецепторов приводит к высвобождению значительных количеств ацетилхолина и возможному усугублению бронхиальной обструкции.
Менее определенным оказался патофизиологический вклад сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей в формирование бронхиальной обструкции при ХОБЛ. В работах M.S. Dunnil c соавт., A. Nagai с соавт. [9,10] было показано, что при ХОБЛ происходит гиперплазия гладких мышц дыхательных путей, хотя и менее выраженная, чем при БА. В исследованиях in vitro было установлено отчетливое расслабление гладкомышечных клеток, одинаковое как у астматиков, так и у не болеющих БА [11]. В то же время при назначении бронхолитических препаратов больным ХОБЛ происходит лишь ограничение (лимитирование) укорочения гладких мышц бронхов.
Это лишний раз доказывает то, что собственно бронхоконстрикция имеет ограниченное значение в формировании бронхиальной обструкции при ХОБЛ.Важным для объяснения роли и места холиноблокаторов в лечении ХОБЛ (а заболеванию подвержены преимущественно лица старших возрастных групп) является тот факт, что чувствительность мускариновых рецепторов с возрастом не уменьшается.
Все вышесказанное объясняет признание в настоящее время за холиноблокаторами статуса препаратов выбора в лечении ХОБЛ. Препараты этой группы могут назначаться по требованию, т.е. для купирования остро возникшей респираторной симптоматики. Однако более оправдано их применение на регулярной основе, поскольку антихолинергические средства, воздействуя на обратимую составляющую хронической бронхиальной обструкции, замедляют темпы прогрессирования вентиляционных нарушений и улучшают качество жизни больных.
Наиболее известным и широко применяемым в настоящее время из числа ингаляционных антихолинергических препаратов является ипратропиум бромид (ИБ). Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно еще раз напомнить, что чувствительность Мхолинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему существующие рекомендации по ведению больных ХОБЛ следующим образом определяют подходы к назначению ИБ: лечить ...так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту [3].
В то же время ИБ не свободен и от известных недостатков. Прежде всего это малая продолжительность действия (46 часов), в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), и препарат не позволяет адекватно контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. Кроме того, подобно атропину, ИБ не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро диссоциирует со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом блокада М2рецепторов, как уже говорилось выше, может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции [7].
Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропиум бромид (ТБ). Особенности химической структуры ТБ объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно уникальную кинетическую селективность, т.е. различия в скорости диссоциации с соответствующими рецепторами (табл. 2), а также увеличенную продолжительность действия [12,13].
В ходе проведенных исследований, в частности, было показано, что длительная бронходилатация (~ 24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции ТБ, сохраняется и при длительном его приеме на протяжении 12 месяцев [14,15,16]. Долговременная терапия ТБ (в течение 12 мес.) сопровождается оптимизацией показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни пациентов [17]. При этом удалось продемонстрировать терапевтическое превосходство ТБ над ИБ в рамках длительного лечения больных ХОБЛ [18].
Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое актуальное из них сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств [15,17,18].
b2агонисты
Наряду с антихолинергическими препаратами при ХОБЛ широко применяются и
Действие
Короткодействующие
Ретроспективный анализ исследований, посвященных оптимизации бронхолитической
терапии больных ХОБЛ, показал, что наименьшее количество обострений заболевания
наблюдается при комбинированном лечении (сальбутамол + ИБ) по сравнению с
монотерапией
Появление пролонгированных
В более поздних исследованиях было показано, что длительный прием
сальметерола сопровождается более отчетливым бронхолитическим эффектом [22],
минимизацией клинических симптомов [23], улучшением качества жизни больных ХОБЛ
[24], удлинением временного интервала с момента назначения лекарственного
средства до развития первого обострения заболевания [25]. Одновременно в сравнительных исследованиях сальметерол vs. ИБ [26] и
формотерол vs. ИБ [27] была продемонстрирована сопоставимая
терапевтическая эффективность (регресс одышки, возрастание ОФВ1)
обоих направлений терапии. Несмотря на ограниченный патогенетический вклад бронхоконстрикции в нарушение
проходимости дыхательных путей у больных ХОБЛ и, соответственно, незначительное
влияние
В этой связи следует отметить, что
Метилксантины В течение нескольких десятилетий метилксантины (теофиллин и др.) применяются
при лечении БА. Бронхолитический эффект теофиллина (ТФ) осуществляется
через ингибирование фосфодиэстеразы (блокада фосфодиэстеразных рецепторов,
преимущественно III и IV типов) с последующим увеличением внутриклеточного
содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. В последнее время
стало известно, что фосфодиэстеразные рецепторы IV типа локализуются и на
поверхности клеток воспаления (эозинофилов, нейтрофилов и др.), что объясняет
иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты ТФ. Бронхолитическое действие ТФ отчетливо проявляется и при лечении больных ХОБЛ.
Так, в частности, кратковременный прием (612 недель) пролонгированного
теофиллина сопровождается улучшением симптоматического контроля заболевания,
особенно в утренние часы, и увеличением ОФВ1 [29,30]. Обсуждая возможности применения ТФ у больных ХОБЛ, нельзя игнорировать и его
внелегочные эффекты: улучшение периферической вентиляции;
уменьшение развития воздушных ловушек; улучшение функции диафрагмы, особенно
при гиперинфляции легкого; улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса;
дилатация артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной
артерии и гемодинамическая разгрузка правых отделов сердца, повышение
физической работоспособности. Однако несмотря на эти и другие доказательства терапевтической
привлекательности ТФ, роль и место препарата в лечении ХОБЛ еще окончательно не
определены. Отчасти это связано с тем, что метаболизм ТФ подвержен значительным
изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом,
больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс ТФ
ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная
концентрация препарата может не достигать терапевтической. Напротив, с возрастом,
при наличии артериальной гипоксемии (РаО2 < 45="" мм="" рт.ст.),="" дыхательного="" ацидоза,="" у="" больных="" застойной="" сердечной="" недостаточностью,="" циррозом="" печени,="" переносящих="" вирусную="" инфекцию,="" принимающих="" макролиды="" (прежде="" всего,="" кларитромицин="" и="" эритромицин),="" фторхинолоны,="" циметидин="" (но="" не="" ранитидин),="" наблюдается="" замедление="" клиренса="" тф,="" а="" значит,="" даже="" при="" стандартном="" режиме="" дозирования="" возникает="" риск="" появления="" в="" плазме="" крови="" токсических="" концентраций="" препарата.=""> Впрочем, предсказуемость воздействий на плазменную концентрацию ТФ позволяет
либо избежать их, либо изменить дозу (на фоне мониторинга концентрации препарата
в крови). Было также показано, что при совместном применении ТФ и сальметерола
сумма нежелательных явлений оказалась сопоставимой с частотой нежелательных
явлений при монотерапии каждым из них [31]. Вторым не менее серьезным обстоятельством, сдерживающим широкое применение ТФ,
является небольшая терапевтическая широта (близость терапевтической и
токсической концентраций), что требует определения концентрации лекарственного
средства в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация ТФ в плазме
крови составляет 815 мг/л. Возрастание концентрации до 1620 мг/л сопровождается
более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно это чревато большим
количеством нежелательных явлений, особенно у больных старших возрастных групп
[32]. Между тем недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект
ТФ оказывается более выраженным при достижении невысоких концентраций препарата
(510 мг/л) [33]. В настоящее время ТФ принято относить к препаратам второй очереди
(т.е. после холиноблокаторов и
Ваш комментарий