Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей

Основные механизмы депозиции инерционное столкновение, седиментация (оседание) и диффузия (Swift, 1985). Депозиция аэрозоля путем инерционного столкновения происходит, когда инерция частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока. Такой механизм имеет место в верхних дыхательных путях, в глотке, гортани и в местах бифуркации дыхательных путей. Седиментация (оседание) ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие. Седиментация увеличивается при задержке дыхания и при медленном, спокойном дыхании. Броуновская диффузия является важнейшим механизмом, ответственным за депозицию в легких частиц размерами менее 0,5 мкм. Такая депозиция имеет место в дистальных, газообменных отделах легких и составляет очень малую долю общей легочной депозиции терапевтического аэрозоля.

Основным фактором, определяющим депозицию частиц в дыхательных путях, является размер частиц аэрозоля. В аэрозольной медицине принято использовать следующие понятия:

Условно распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в зависимости от их размера можно представить следующим образом (Task Group, 1966):

Существует четкая зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Для бронхорасширяющих препаратов эта зависимость линейная. Так, при изучении клинической эффективности системы доставки Respimat было показано, что ингаляционная система, обеспечивающая 4кратный рост легочной депозиции препарата по сравнению с дозированным ингалятором, позволяет уменьшить дозировку препарата беродуал также примерно в 4 раза (Goldberg et al., 2001).

Успешная ингаляционная терапия зависит не только от правильного выбора препарата, но и от адекватного способа доставки лекарства в дыхательные пути. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным, доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых формах заболевания.

В настоящее время существует несколько типов систем доставки:

Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) являются наиболее известными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Первый ДАИ Medihaler™ был изготовлен в 1956 г., сначала в стеклянном, а с 1963 г. в алюминиевом корпусе (Huchon, 1997).

В классическом ДАИ под давлением содержатся микронизированный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон (Ф), представляющий собой хлорфторуглерод (chlorofluorocarbon CFC). Кроме того, для смазывания клапана и сохранения лекарственного вещества в виде суспензии в состав ДАИ входит также и сурфактант (рис. 1). Обычно лишь около 3040% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм).

Еще одно последствие высокой скорости аэрозоля сложность координации вдоха с высвобождением препарата из ингалятора. Неправильно используют ДАИ от 8 до 54% всех больных бронхиальной астмой (БА) (метаанализ Cochrane et al., 2000). Правильная ингаляционная техника позволяет добиться значительного эффекта при доставке препарата в легкие. У больных с хорошей координацией вдоха и высвобождения аэрозоля легочная депозиция препарата (18,6%) почти втрое больше, чем у пациентов с неадекватной техникой использования ДАИ (7,2%) (Newman et al., 1991). Обучение больных правилам ингаляции значительно снижает остроту проблемы координации, хотя до 20% всех пациентов все же не способны правильно пользоваться ДАИ. Озабоченность вызывает то, что даже медицинский персонал при демонстрации ингаляционной техники допускает порой не меньше ошибок, чем больные (табл. 1).

К недостаткам ДАИ относятся также постепенное снижение эффективности препарата по мере его хранения и непредсказуемые колебания его дозы после использования заданного количества доз феномен остатка. Данный феномен означает, что после высвобождения номинальных 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует (June, 1997), что негативно влияет на результативность терапии в целом.

Наконец, существенный недостаток классических ДАИ наличие в них фреонов, участвующих в повреждении озонового слоя атмосферы, что ведет к глобальному потеплению климата (парниковый эффект).

Для замены фреонов были предложены другие пропелленты гидрофторалканы (HFA134a) (June, 1997). В отличие от фреона, HFA не содержит атома хлора, не вызывает разрушения озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность; период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, и к тому же он обладает меньшим (примерно в 6 раз) потенциалом создания парникового эффекта (Tashkin, 1998). Новый пропеллент HFA абсолютно не токсичен, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах (Leach, 1997). Создание новых ДАИ с пропеллентом HFA привело не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ. В бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора (для его стабилизации используется этанол, олеиновая кислота или цитраты). Новшество сделало ненужным предварительное взбалтывание содержимого ингалятора, однако больной может ощущать появившийся привкус алкоголя.

Достоинством бесфреоновых ДАИ является создание низкоскоростного облака аэрозоля, что приводит к значительно меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффекта холодного фреона (температура облака около 3ｰС) (Lipworth, 2000). Бесфреоновые ДАИ лишены таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы, феномен остатка; они могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды (June, 1997).

Создание новых ДАИ с наполнителем HFA позволило также уменьшить и размер частиц аэрозоля. Например, MMAD частиц, образуемых ДАИ с беклометазономHFA, значительно меньше, чем у обычного ДАИ с беклометазономФ 1,1 мкм против 3,5 мкм (Lipworth, 2000). Изменение размера частиц аэрозоля влияет на величину легочной депозиции препарата. Так, при использовании ДАИ беклометазонаHFA депозиция у больных БА достигает 56% по сравнению с 4% при применении ДАИ беклометазонаФ (Leach, 1998). Очевидно, такое различие требует пересмотра доз ингаляционных глюкокортикостероидов для обеспечения контроля симптомов БА с помощью ДАИ беклометазонаHFA достаточно дозы в 2,63,2 раза меньше обычной (Lipworth, 2000).

ДАИ, активируемые вдохом, были созданы для преодоления проблемы координации вдоха и активации ингалятора. К таким ингаляторам относятся Autohaler (3M Pharmaceutical), EasyBreath (зарегистрирован в России под названием ｫЛегкое Дыханиеｻ, Baker Norton) и BreathOperated Inhaler (Baker Norton). Их главным отличием является пружинный механизм, который взводится либо открытием колпачка (Легкое Дыхание, рис. 2), либо поднятием специального рычажка (Autohaler). В ответ на вдох (средний инспираторный поток 20 и 30 л/мин) в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата. Легочная депозиция препаратов достигает значений в 2 раза больших по сравнению с обычными ДАИ (1821%) (Newman, 1991).

Спейсер представляет собой объемную камеру, которая соединяет дозированный ингалятор и дыхательные пути больного. Спейсеры позволяют решать проблемы координации вдоха пациента и высвобождения лекарственного препарата, а также уменьшить орофарингеальную депозицию препарата и связанные с ней местные побочные эффекты. Выполняя роль аэрозольного резервуара, спейсеры замедляют скорость струи аэрозоля и увеличивают время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до рта пациента, в результате чего в дыхательные пути больного проникают частицы малого размера, а более крупные оседают на стенках камеры (рис. 3).

Оптимальной техникой ингаляции аэрозоля через спейсер является глубокий медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) или два спокойных глубоких вдоха (до 45 вдохов для детей) после высвобождения одной дозы в камеру небулайзера, или даже обычное спокойное дыхание для детей. Достоинством спейсера является возможность отсрочки выполнения ингаляции после высвобождения препарата до нескольких секунд без снижения клинического эффекта аэрозольной терапии. Однако очень длительная пауза (более 510 секунд) снижает количество респирабельных частиц, поэтому следует стремиться к максимально быстрому выполнению вдоха после активации ингалятора, особенно при использовании спейсеров малого объема. Необходимо также помнить: ингаляция аэрозоля из спейсера должна производиться после каждого высвобождения препарата в камеру спейсера (одна доза один вдох).

Все спейсеры значительно снижают орофарингеальную депозицию лекарственных препаратов до 17% (Newman SP et al., 1984), что ведет к уменьшению местных побочных эффектов при использовании глюкокортикостероидов (кандидоз и дисфония) и системных эффектов при применении

Спейсеры приводят к значительному увеличению депозиции препарата в легких по сравнению с ДАИ (в 24 раза). По данным исследований с использованием радиоактивной метки, легочная депозиция препаратов при ингаляции через систему спейсерДАИ составляла 2145% (Newman SP et al., 1984; Pierart et al., 1999).

Объем спейсера является важной характеристикой. Считается, что спейсеры большого объема (750 мл: Volumatic,

Металлические спейсеры (Nebuchamber), по сравнению с пластиковыми (поликарбоновыми) системами, обладают антистатическими свойствами, т.е. не имеют электростатического заряда на своей поверхности и не вызывают повышенного осаждения частиц аэрозоля (Barry & OCallaghan, 1999). Электростатический заряд является значимым фактором, влияющим на выход аэрозоля при использовании пластиковых спейсеров. Для решения данной проблемы предлагается создание антистатического покрытия на поверхности спейсера, что может быть достигнуто либо ｫпримированиемｻ устройства лекарственным препаратом, либо обработкой спейсера ионными детергентами. ｫПримированиеｻ нового или вымытого спейсера создается впрыскиванием в него нескольких доз из ДАИ (обычно около 15 доз), вследствие чего образуется тонкий антистатический слой (Pedersen, 1996). Обработка спейсера ионными детергентами является очень эффективным методом: она обеспечивает повышение легочной депозиции препаратов от 11,5 до 45,6% в 4 раза (Pierart et al., 1999).

Оборудование спейсеров лицевыми масками позволяет использовать данный тип доставки аэрозоля у детей до 3 лет (OCallaghan & Barry, 1995).

Основным недостатком спейсеров является их относительная громоздкость, что затрудняет их использование больными вне дома.

Первым порошковым ингалятором (ПИ) явился ингалятор Spinhaler, созданный для доставки в легкие высоких доз кромогликата натрия (Bell et al., 1971). Новый тип ингалятора сразу привлек к себе внимание, так как в основу работы устройства был положен принцип высвобождения лекарственного препарата в ответ на инспираторное усилие больного (активация вдохом). Тем самым решалась проблема координации.

ПИ используют лекарственное вещество в сухом виде (порошок), которое при помощи энергии вдоха пациента доставляется в его дыхательные пути. В ПИ препарат находится в виде больших агрегатов (около 60 мкм) либо в чистом виде Turbuhaler (AstraZeneca), либо, в большинстве случаев, в соединении с носителем лактозой или бензоатом натрия Циклохалер (Пульмомед). Во время вдоха больного в ингаляторе создаются турбулентные потоки и часть лекарственного вещества, проходя через устройство, разбивается до частиц респирабельных размеров. Эти респирабельные частицы сухого вещества аэродинамически более стабильны, нежели частицы ДАИ, так как транспортируются в легкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства, а по тому обеспечивают большую депозицию препарата в легких до 40% (табл. 2). Частицы, которые не подверглись микронизации, в т.ч. и с носителем, оседают в ротоглотке, причем для ПИ орофарингеальная депозиция попрежнему остается довольно значимой проблемой (5080%) (Pedersen, 1996).