Вспышка Тяжелого Острого Респираторного Синдрома (ТОРС) в Гонконге

Исходные данные
Вспышка тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) коснулась всего мира. Вашему вниманию предлагается информация о клинических, лабораторных и радиологических особенностях 138 случаев, в которых подозревался ТОРС во время госпитальной вспышки в Гонконге.

Методы
С 11 по 25 марта 2003 года все пациенты с подозрением на ТОРС после контакта с выявленным больным были определены в боксированные палаты госпиталя принца Уэльского. Проводился анализ их демографических, клинических, лабораторных и радиологических показателей. Клинические конечные точки включали в себя : необходимость интенсивного лечения и смерть. Были представлены единичный и множественный вариационные анализы.

Результаты
Группа больных состояла из 66 мужчин и 72 женщин, 69 пациентов были работниками сферы здравоохранения. Наиболее часто встречающимися симптомами были : лихорадка (у 100% пациентов), озноб (73.2%) и миалгии (60.9%). Кашель и головная боль отмечались более чем у 50 процентов пациентов. Другими частыми находками были : лимфопения (в 69.6% случаев), тромбоцитопения (44.8%) и повышенные уровни ЛДГ и креатинкиназы (71.0% и 32.1% соответственно). Органы грудной клетки в большинстве случаев обследовались путем компьютерной томографии . 32 пациента были направлены в отделение интенсивной терапии; 5 пациентов умерло, у всех умерших пациентов имелись сопутствующие заболевания. При множественном вариационном анализе было обнаружено, что независимыми предикторами осложненного исхода заболевания явились : возраст (относительный риск, согласно декаде жизни 1.80; 95% конфиденциальный интервал от 1.16 до 2.81; Р=0.009), высокого уровня ЛДГ (относительный риск на 100 МЕ/л 2.09; 95% конфиденциальный интервал 1.28 до 3.42; Р=0.003) и высокого абсолютного количества нейтрофилов в дебюте заболевания (относительный риск 1.60; 95% конфиденциальный интервал, 1.03 до 2.50; Р=0.04).

Выводы
ТОРС является серьезным респираторным заболеванием, ведущим к значительной заболеваемости и смертности в данной группе.

В марте 2003 года, в Гонконге, произошла вспышка атипичной пневмонии. С 27 марта, было доложено о 367 случаях в Гонконге и более чем о 1400 случаев во всем мире.

Заболевание может стремительно прогрессировать, и часто приводить к острому респираторному дистресс синдрому (ОРДС). С момента написания этой статьи в Гонконге произошло 10 смертей от этого заболевания, которому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ), дало название тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС). Всего от ТОРС умерло, по крайней мере, 53 человека.

В Гонконге закрылись школы, и более чем 1000 человек, у которых предполагался контакт с больными с ТОРС, были помещены в карантин.

Вашему вниманию предлагаются описания клинических, лабораторных и радиологических особенностей пациентов с ТОРС, которые наблюдались в госпитале принца Уэльского в Гонконге. Эти пациенты были либо работниками сферы здравоохранения, работавшими в отделениях госпиталя, либо лицами, у которых были данные за контакт с уже диагностированными пациентами. Так же мы включили пациентов, которые вступали непосредственно в прямой контакт с этими случаями.

10 марта 18 медицинских работников госпиталя принца Уэльского доложили о том что они больны. Контактируя по телефону, было выявлено, что более чем у 50 медицинских работников госпиталя уже имелся фибриллитет в течении 5 предыдущих дней. 11 марта 23 из них были переведены в боксированное отделение госпиталя. Была сформирована группа врачей, занимающихся лечением атипичной пневмонии, на которых была возложена ответственность за выявление подозрительных случаев и их последующее лечение.

Группа включала в себя врачей из отделения внутренней медицины и терапии (инфекционные болезни, пульмонология и внутренние болезни), отделения неотложной терапии и отделения интенсивной терапии (ОИТ). Проводился анализ клинических и лабораторных данных.

В начале вспышки, этиологический агент не был определен, и постановка диагноза основывалась на клинических симптомах, и исключении общих бактериологических и вирусных патогенов, вызывающих пневмонию. Основываясь на критериях ТОРС, которые были представлены центром по контролю и предотвращению болезней, диагноз устанавливался на основании лихорадки (температура >38°C ), рентгенограммы грудной клетки (прямая рентгенография, компьютерная томография или вместе) показывающей наличие участков затемнения с наличием или отсутствием респираторных симптомов (например, кашель и урежение дыхания), и анамнез контакта с больным, у которого подозревается ТОРС, или непосредственно прямой контакт с человеком который заболел после контакта с исходным больным.

Все пациенты изначально были определены в боксированные палаты. Исходные исследования включали в себя полный анализ крови, с подсчетом клеточных элементов, коагулограмму (протромбиновое время, активное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное время Д-димер) и биохимическое исследование сыворотки крови (включающее в себя электролиты, показатели функции почек и печени, креатинкиназу и ЛДГ ). Эти исследования, и рентгенограммы грудной клетки проводились ежедневно, пока лихорадка не начинала угасать. Аспирационные назофарингеальные пробы, полученные у всех пациентов были исследованы на часто встречающиеся вирусы, включая вирусы гриппа А и В, респираторный синцитиальный вирус, аденовирусы и вирусы парагриппа типа 1,2 и 3, с использованием иммунофлюорисцентных наборов. Дополнительно, культуру вируса выращивали с использованием различных колоний клеток (LLC-MK2,MDCK,Hep2, человеческий эмбриональный легочный фибробласт, почки зеленой обезьяны Баффало, и Vero cells). В дополнение, у 65 случайно выбранных пациентов, была выполнена обратная полимеразная цепная реакция (ПЦР) для обнаружения фермента обратной транскриптазы для вирусов гриппа А и В, и респираторного синцитиального вируса. Для исследования назофарингеального содержимого у выбранных пациентов использовалась электронная микроскопия. Исследования мокроты и крови были выполнены во всех случаях для окончательной микробиологической оценки. Анализ ПЦР на Mycoplasma и Chlamydia pneumonia были выполнены у 65 случайно выбранных пациентов. У первых 25 пациентов был выполнен анализ мочи на антиген Legionella.

Начальное лечение включало: цефотаксим и кларитромицин (или левофлоксацин), что действовало на обычные патогенные причины, вызывающие пневмонию, руководствуясь современными рекомендациями. Озелтамивир (Тамифлю) так же применялся изначально, для лечения возможной инфекции гриппа. В случае сохранения лихорадки более 48 часов, и наличия в анализе крови лейкопении, тромбоцитопении, или того и другого, применялись рибаверин перорально (1.2 г три раза в день) и кортикостероидная терапия (преднизолон в дозе от 1 мг на кг массы тела в день) в комбинированном режиме. Пациентам с персистирующей лихорадкой и ухудшением со стороны легких давали рибавирин внутривенно (400 мг каждые восемь часов) и кортикостероиды (добавление от двух до трех доз 0.5 г метилпреднизолона каждый день). Пациенты, у которых развивалась гипоксемия, получали кислород через нос.

В случае развития дыхательной недостаточности больные переводились в отделение интенсивной терапии, при показателях SaO2 артериальной крови ниже 90% (на фоне дополнительного получения 50% кислорода) и частоте дыхания превышающей 35 в минуту.

Эпидемиологическое исследование было начато вскоре после начала вспышки. Был выявлен исходный пациент, история заражения которого уже была описана.

26 летний мужчина, этнический китаец был доставлен в госпиталь принца Уэльского 4 марта 2003 года с высокой температурой, миалгией и кашлем. На рентгенограмме легких определялось затемнение в области верхней доли справа. Он принимал амоксициллин, клавуланат и кларитромицин. Бактериологические исследования и исследования на вирусы ничего не показали. Затемнение правого легкого прогрессировало вплоть до двустороннего поражения. После семи дней антибиотикотерапии, лихорадка постепенно стала убывать, и затемнение правого легкого стало разрешаться. Во время этого периода больной получал альбутерол (0.5 мг по небулайзеру, с кислородом со скоростью 6 литров в минуту, четыре раза в день в течении семи дней ).

Отслеживая контакты, было обнаружено, что симптомы стали появляться у пациентов через два дня после поступления исходного пациента. Более того, все врачи и медсестры, которые принимали участие в лечении этого пациента, все студенты, его обследовавшие, и все больные, находившиеся рядом, первыми сообщили о повышении температуры 10 марта. Поэтому мы определяли все случаи развития болезни у людей, которые находились в непосредственном контакте с исходным пациентом,

или тех кто контактировал с ним в отделении как вторичных больных. Случаи в которых пациенты заразились от таких больных (например, члены семей работников здравоохранения, или пациентов находившихся в тех же палатах), были определены как третичные случаи .

Популяционное исследование и анализ данных
Исследовались все вторичные и третичные случаи. Их демографические, клинические, лабораторные и радиологические данные были доложены и проанализированы. Составными клинических конечных точек были : необходимость лечения в отделении интенсивной терапии, смерть и то и другое. Единичный и множественный вариационные анализы клинических и лабораторных данных были выполнены для определения прогностической изменчивости. Статистические анализы были выполнены с помощью компьютерной программы SYSTAT (version 7.0, SPSS, Chicago). Данные были представлены как средние величины, кроме некоторых специальных статистических параметров.

Единичный вариационный анализ был представлен для сравнения пациентов, которые достигли конечной точки, и тех кто нет, с помощью непарного теста Стьюдента или теста chisquare дополнительно.

Множественный логистически-регрессионный анализ был представлены позже, с обратным постепенным анализом, для определения предсказуемых к неблагоприятному исходу больных.

Все анализы клинической изменчивости со значением Р менее 0.20 по одномерным анализам, были включены в модель. Значения Р менее 0.05 служили признаком статистической достоверности. Все вероятности были двойственны. В промежуток с 11 по 25 марта 2003 года, общее число госпитализированных с ТОРС пациентов составило 156, из которых 138 были определены как либо вторичные, либо третичные случаи, в результате контакта с нашим исходным пациентом. 126 пациентов в этой группе были с вторичными случаями, и 26 с третичными, включая 69 работников здравоохранения (20 врачей, 34 сестры и 15 человек имеющих отношение к медицине) и 16 медицинских студентов, которые работали в исходном отделении, плюс 54 пациента, которые либо находились в том же отделении либо навещали там своих родственников. 66 пациентов мужчины, 72 женщины, их средний возраст составлял приблизительно 39.3+16.8 лет. У 19 пациентов были сопутствующие заболевания: сердечно-сосудистые заболевания у 4, миелодиспластический синдром у 2, хронические заболевания печени у 3, хроническая почечная недостаточность у 2, сахарный диабет у 5 и хронические заболевания легких у 3 пациентов. Большинство медицинских работников ранее были здоровы. Все пациенты были этническими китайцами.


Клинические проявления
Промежуток между контактом с исходным пациентом или палатой и началом лихорадки находился в пределах от 2 до 16 дней. Инкубационный период в среднем составлял 6 дней. Наиболее частыми симптомами в начале болезни были: лихорадка (у 100% пациентов); озноб (73.2%); миалгия (60.9%); кашель (57.3%); головная боль (55.8%); и головокружение (42.8%). Менее часто встречались : отхождение мокроты (29.0%); сухость в горле (23.2%); острый насморк (22.5%); тошнота и рвота (19.6%); и диарея (19.6%). Физикальное обследование при поступлении обнаруживало повышение температуры тела у большинства пациентов (средняя температура 38.4°C, в пределах от 35 до 40.3). Хрипы могли выслушиваться у основания легких. Свистящие хрипы наблюдались у одного пациента, с астмой в анамнезе. Сыпь, лимфоаденопатия и пурпура в этой группе не наблюдались.

Снимок 1. Прямая рентгенограмма грудной клетки 25 летней женщины с обозначенными связанными между собой тенями

Плеврального выпота и мидиастенальной аденопатии не определяется.


Данные гематологических исследований
В первичном анализе крови определялась лейкопения (общее число лейкоцитов менее 3.5) у 33.9% больных. Следует принять во внимание, что уровень нейтрофилов (в среднем 3500 на мм3, в пределах от 500 до 11.800) и моноцитов оставался в пределах нормы в большинстве случаев, 69.6% от числа пациентов с умеренной лимфопенией (число лимфоцитов менее 1000 на мм3). Тромбоцитопения (общее число тромбоцитов менее 150.000 на мм3) составила 44.8% от общего числа обследованных пациентов. Количество лимфоцитов продолжало снижаться в течении первых дней с момента поступления (таблица 1 ). Удлинение активного частичного тромбопластинового времени (>38 секунд) отмечалось у 42.8% пациентов, хотя протромбиновое время оставалось в пределах нормы в большинстве случаев. У 45.0% пациентов Д-димер уровень был также повышен. В периферической крови было увеличено содержание реактивных лимфоцитов в 15.2% случаев.

Данные биохимических исследований
Значения биохимических показателей были нормальными в большинстве случаев. Однако встречались и изменения показателей у достаточного количества больных. Уровень АлАТ был повышен (>45 в мл) в 23.4% случаев (средний уровень 60.4+ 150.4 в мл). И только у двух пациентов в анамнезе были хронические заболевания печени. Уровень креатинкиназы были повышены у 32.1% пациентов (средний уровень 126 в л, в пределах от 29 до 4644).Ни у кого из пациентов с повышенным уровнем креатинкиназы не имелось отклоняющихся от нормы значений креатинкиназы МВ или тропонина Т, из чего следовало что сердечная мышца скорее всего не могла быть источником повышенного уровня фермента. Уровни ЛДГ были повышены у 71.0% пациентов. Гипонатриемия (натрий<134 ммоль/л) была зарегистрированы у 20.3% пациентов, и гипокалиемия (уровень калия < 3.5 ммоль/л) у 25.2%. Результаты лабораторных исследований проведенных в течение первой недели госпитализации представлены в таблице 1.

Таблица 1. Среднее значение данных лабораторных исследований в исследуемой группе, состоящей из 138 пациентов в течении первых семи дней госпитализации.

Результаты микробиологического и вирусологического исследований
В группе, состоящей из 138 пациентов, было выделено 5 положительных результатов посева мокроты; три были позитивны к Haemophilus influenzae, одна к Streptococcus pneumonia и одна к Klebsiella pneumonia. Ни одна из гемокультур не оказалась положительной. Другие бактериологические исследования ничего не обнаружили. Из всех назофарингеальных мазков один был позитивным к вирусу гриппа. А, один к вирусу гриппа В, и два были положительны к респираторному синцитиальному вирусу. Микроскопическое исследование назофарингеальных аспиратов 5 пациентов выявило в одном случае парамиксоподобные вирусные частицы, в другом случае коронаровирусоподобные вирусные частицы. Еще три аспирата были негативы. Производиться дальнейшее вирусологическое исследование.

Данные рентгенологического исследования грудной клетки
В начале лихорадки у 108 из 138 пациентов (78.3%) отмечались изменения на рентгенограмме грудной клетки, все изменения заключались в усилении легочного рисунка. Из этих 108 пациентов у 59 (54.6%) отмечался односторонний характер очага поражения, а у 49 (45.4%) было обнаружено односторонне мультифокусное или двустороннее поражение. Затемнение в легких со временем развивалось у всех пациентов во время течения болезни. Изначальные рентгенологические изменения были неотличимы от изменений, связанных с другими причинами бронхопневмонии. Интересно, что в процесс вовлекались в основном периферические отделы. В обследуемой группе больных плевральных выпотов, образования полостей распада, лимфааденопатии внутригрудных лимфатических узлов не определялось. Среди пациентов с ухудшением клинической картины на серии рентгенограмм грудной клетки отмечалось прогрессирование легочных инфильтратов в сроках приблизительно от 7 до 10 дней с момента поступления. Часто наблюдалось увеличение очагов затемнений в легких и вовлечение в процесс большого количества участков легкого (снимок 2a, 2b). Положительный эффект лечения может быть продемонстрирован рентгенограммами грудной клетки с признаками разрешения затемнения в легких (снимок 2С). В случаях, когда на прямой рентгенограмме грудной клетки характерных участков затемнения не обнаруживалось, проводилась конвенционная компьютерная томография грудной клетки и томография высокого разрешения. Типичными находками при компьютерной томографии грудной клетки, как показали 25 случаев, являлись связанные с болезнью затемнения в виде "матового стекла" в периферических отделах вовлеченной в процесс легочной паренхимы, обычно субплевральной локализации. Эти периферические затемнения по своим характеристикам напоминали затемнения, при облитерирующем бронхиолите во время организации пневмонии. Явной дилятации бронхов не наблюдалось.