Заместительная гормонотерапия при ишемической болезни сердца

Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, М.Е. Крюченкова, Н.А. Грацианский*, О.В. Аверков*
Кафедра акушерства и гинекологии РГМУ и *Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ, Москва

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболевания, вызванные атеросклерозом, и прежде всего ИБС до определенного возраста у женщин возникают реже, чем у мужчин. С наступлением менопаузы частота этих заболеваний, как и частота смерти от них, у женщин и мужчин сравниваются [1,2]. Этот факт позволил высказать предположение о "защитном" в отношении развития ИБС действии женских половых гормонов. Данные многолетних наблюдений за женщинами, получающими заместительную гормонотерапию (ЗГТ) по поводу климактерического синдрома в период перименопаузы, позволяют говорить о благоприятном воздействии подобной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы. Имеются эпидемиологические данные, свидетельствующие о возможном снижении с помощью ЗГТ заболеваемости ИБС, смертности от болезней сердца, а также клинические данные об антиангинальном (и противоишемическом) действии эстрогенов.
J. Sullivan и соавт. [3] в течение 10 лет наблюдали женщин со стенокардией или с подозрением на нее. У женщин с ангиографически подтвержденными атеросклеротическими изменениями в артериях сердца и получавших заместительную терапию эстрогенами (ЗТЭ) смертность была в 2,5 раза ниже, чем у женщин с подобными изменениями в сосудах сердца, никогда не получавших препаратов эстрогенного действия. Этой же группой исследователей было продемонстрировано, что ЗТЭ значимо улучшает выживаемость после операций аортокоронарного шунтирования у женщин в менопаузе [4]. Имеются данные о том, что ЗТЭ достоверно снижает смертность и частоту повторных инфарктов миокарда после коронарной ангиопластики у женщин в постменопаузе [5]. С помощью повторных тестов с физической нагрузкой было показано, что у женщин со стенокардией эстрадиол оказывает даже антиангинальное и антиишемическое действие [6]. У женщин с ИБС показана способность 17b-эстрадиола, принимаемого сублингвально, быстро расширять коронарные артерии и увеличивать коронарный кровоток [7].
Экспериментальные и клинические данные о благоприятном влиянии эстрогенов на кровоток, в том числе коронарный, дают дополнительные основания для использования ЗГТ у женщин, лишенных естественного эстрогенного воздействия и страдающих ИБС.
В настоящее время регуляция сосудистого тонуса, ее нарушения при атеросклеротическом поражении артерий и роль половых гормонов в этих процессах изучены достаточно хорошо. Показано, что многие вазоактивные вещества влияют на гладкую мускулатуру сосудов, взаимодействуя с соответствующими рецепторами эндотелиальных клеток сосудов. Сосудорасширяющие вещества через рецепторы стимулируют выработку эндотелиального фактора релаксации - окиси азота (NO), которая действует непосредственно на гладкомышечные клетки сосудов. При атеросклеротическом поражении нарушается целостность эндотелиальной выстилки сосуда, увеличивается высвобождение эндотелина. Последний помимо снижения чувствительности рецепторов к вазодилататорам нарушает взаимоотношения между вазо- и тромбоактивными простаноидами, увеличивая содержание тромбоксана А2, что в свою очередь способствует повышенной агрегации тромбоцитов. Свойственные женщинам пожилого возраста и женщинам, перенесшим овариэктомию, увеличение в плазме крови содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) также способствуют повышению сосудистого тонуса. Следствием повышения агрегации тромбоцитов и сосудистого тонуса являются замедление тока крови, повышение свертываемости крови и в итоге тромбоз коронарной артерии или ее ветви. Возникающие в результате нарушения коронарного кровообращения ишемия и некроз миокарда сопровождаются нарушением окислительных процессов с активацией перикисного окисления липидов и выделением токсичных радикалов. Одновременно с этим наблюдается снижение активности антиоксидантов.
Таблица 1. Характеристика больных (n = 18)

Многочисленные экспериментальные (in vivo, in vitro) и клинические данные указывают на возможное положительное действие эстрогенов на большинство звеньев регуляции сосудистого тонуса, в том числе и при нарушениях, связанных с его атеросклеротическим поражением. Оказалось, что эстрогены способны вызывать вазодилатацию, как опосредованно (воздействуя на выработку окиси азота эндотелием), так и прямо влияя на АТФ-чувствительные калиевые и кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудистой стенки. In vitro показана способность эстрогенов (17b-эстрадиола) тормозить миграцию, пролиферацию гладкомышечных клеток, а также синтез коллагена и эластина. В клинических работах показана способность эстрогенов уменьшать образование адгезивных молекул (E-селектина, адгезивных молекул клеток сосудов-1 - VCAM-1 - и межклеточных адгезивных молекул-1 - ICAM-1), цитокинов (тканевого фактора в моноцитах, фактора некроза опухолей), тромбоксана А2, эндотелина. В культуре клеток эндотелия показана способность эстрогенов тормозить так называемую программированную гибель (апоптоз) этих клеток. В лабораторных условиях и в клинике продемонстрированы антиоксидантные свойства эстрогенов. Помимо данных о влиянии на сосудистый тонус получены сведения о снижении уровня фибриногена (ФГ) - независимого фактора риска развития ИБС и ее осложнений, ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП) - ключевого подавляющего регулятора в системе фибринолиза. Все вышеперечисленные факты привлекаются для объяснения "нелипидного" действия ЗТЭ.

Говоря же о длительном, защищающем от ИБС и ее осложнений, действии эстрогенов, большинство экспертов считают, что около 50% такого защитного эффекта связано с благоприятными изменениями липидного спектра крови: снижением уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП, повышением содержания холестерина ЛПВП. Таким образом, эстрогены способны оказывать положительное воздействие у женщин с ИБС.

Из нескольких лекарственных форм эстрогенов нам кажется более предпочтительным использование конъюгированных лошадиных эстрогенов в дозе 0,625 мг/сут (в России зарегистрированы "Премарин", "Эстрофеминал", "Гормоплекс"). Дело в том, что почти во всех эпидемиологических и клинических исследованиях, показавших положительное влияние эстрогенов на течение ИБС и ее исходы, основным эстрогенным препаратом были конъюгированные эстрогены (КЭ). Отчасти это объясняется еще и тем, что абсолютное большинство этих исследований выполнено в США, где КЭ являются главной эстрогенной составляющей ЗГТ. Кроме того, единственное к настоящему времени завершенное крупное рандомизированное плацебо-контролированное исследование по оценке метаболических эффектов ЗГТ - исследование PEPI [8], выполнено с КЭ. Другой наиболее изученной при ИБС формой эстрогенов являются препараты 17b-эстрадиола (на территории Росиии - "Эстрофем"). Именно при использовании 17b-эстрадиола получены многочисленные данные о сосудорасширяющем и противоишемическом действии эстрогенов. Считается, что 17b-эстрадиол в отличие от КЭ не оказывает отрицательного влияния на уровень триглицеридов, но при этом, как и КЭ, положительно действует на липидный профиль. Данные о "липидном" эффекте касаются препаратов, принимаемых внутрь (КЭ и 17b-эстрадиол). Хотя и доказано, что накожные формы 17b-эстрадиола (в Росиии "Эстродерм ТТС",) дают вазодилатирующий (гипотензивный и противоишемический) эффект, они почти полностью лишены любых "липидных" и большинства "коагулологических" свойств из-за отсутствия у них печеночного эффекта "первого прохождения". Наименее изучено влияние на ИБС эстрадиола валерата ("Прогинова 21" и входящего в состав большинства из нижеперечисленных комбинированных (эстроген-гестаганных) средств). Большинство эпидемиологических данных о положительном влиянии ЗГТ получены в 70 - 80-е годы и касаются ЗТЭ, т.е. в большинстве случаев в этих исследованиях лечение эстрогенами "не уравновешивалось" приемом прогестинов, призванных устранить или уменьшить пролиферацию эндометрия в ответ на эстрогенотерапию. К сожалению, присоединяемые с этой целью прогестины часто уменьшают или устраняют положительное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Так, многим прогестинам свойственно нивелировать благоприятные изменения уровня холестерина, возникающие под влиянием эстрогенотерапии. Есть данные о том, что препараты этого ряда способны устранять воздействие эстрогенов на сосуды, в том числе антиишемическое и антиангинальное. Длительное лечение эстрогенами в постменопаузе невозможно без присоединения прогестинов. Поэтому включение прогестинов в схему длительной ЗГТ обязательно и у женщин с ИБС, однако с учетом целого ряда особенностей. Во-первых, рекомендуется использовать препараты, которые по химической структуре являются C-21-стероидами (например, медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон), а не C-19-стероидами (левоноргестрел). Во-вторых, для уменьшения негативного действия прогестинов рекомендуется назначать их в меньших, чем при обычной ЗГТ, дозах. В-третьих, в случае циклического применения ЗГТ необходимо стремиться к большей продолжительности циклов, т.е. к более редкому, чем в большинстве стандартных схем, назначению прогестинов.

Чаще всего предлагается присоединять прогестины не в конце 21 - 28-дневного периода лечения эстрогенами, а в конце 2 - 3 мес (и даже 6 мес) эстрогенотерапии. Последний вариант возможен в случае использования меньших ("половинных") доз эстрогенов, что, по некоторым данным, позволяет сохранить положительное влияние на липидный обмен и показатели гемостаза.
Таблица 2. Липиды сыворотки крови (мг/дл) в период лечения КЭ (n = 14)

П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл.

3: НД - различия недостоверны; р^{1 и р3 - достоверность различий между показателями до лечения и соответственно через 4 и 12 нед лечения.}

Из всего вышесказанного следует, что имеющиеся на сегодняшний день в России комбинированные препараты для ЗГТ малопригодны для женщин с ИБС. Некоторые из них ("Дивина") содержат подходящий для применения при ИБС медроксипрогестерона ацетат, но в неприемлемо высокой дозе (10 мг/сут). У других, очевидно из-за включения в их состав прогестинов с негативным влиянием на липиды, нарушения липидного (жирового) обмена отнесены к противопоказаниям к применению ("Климен" и "Циклопрогинова"). В состав "Климонорма" в качестве прогестина входит левоноргестрел, C-19-стероид, отрицательное влияние производных которого на липидный обмен наиболее выражено. К этой же группе относится и норэтистерона ацетат, входящий в состав препаратов "Клиогест" и "Трисиквенс". Теоретически возможное негативное влияние С-19-стероидов на липидный обмен в трех последних препаратах и в препарате "Дивина" может быть уменьшено за счет более редкого включения в схему прогестинов, но во всех этих комбинированных средствах предусмотрено ежемесячное присоединение прогестинов и во всех случаях прогестин объединен с эстрогеном в одной таблетке. В связи с отсутствием в России подходящих для женщин с ИБС комбинированных средств для ЗГТ при попытках ее назначения приходится выбирать между имеющимися прогестинами. Наиболее изучен медроксипрогестерона ацетат, который совсем недавно появился в России ("Провера"). Его доза (5 мг в таблетке) достаточно низкая для того, чтобы применяться при ИБС . Именно медроксипрогестерона ацетат использовался в упомянутом выше исследовании PEPI и продолжает оцениваться в крупных рандомизированных контролированных исследованиях. Другим препаратом, в отношении которого нет сведений о негативном метаболическом влиянии, является дидрогестерон ("Дюфастон"). Назначая ЗГТ женщинам с ИБС мы сочли допустимым применение норэтистерона в мнимальных дозах (0,5 мг/сут) в конце длительного (2-3-месячного) курса непрерывного приема эстрогенов.

У женщин с ИБС иногда возникает необходимость быстрого достижения антиангинального эффекта, активации фибринолиза, воздействия на агрегацию тромбоцитов. Некоторые из этих эффектов, например антиангинальный, ослабляются или полностью исчезают при присоединении к лечению прогестинов, призванных устранить отрицательное (пролиферативное) действие эстрогенов на эндометрий. В связи с этим у женщин с ИБС допустимо краткосрочное проведение "неуравновешенного" прогестинами лечения с применением более высоких, чем при обычной заместительной терапии, доз эстрогенов.
Таблица 3. Эстрадиол и показатели гемостаза в период лечения КЭ (n = 14)