Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии

Чл.-корр. РАМН, профессор В.И. Маколкин
ММА имени И.М. Сеченова

Эссенциальная артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь) остается одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно–сосудистой системы. Так по данным [1] обследования более 14000 лиц обоего пола старше 15 лет, распространенность АГ среди женщин выявлена в 41,1%, среди мужчин – в 39,3% случаев. Между тем АГ, сама являясь весьма серьезным заболеванием, представляет из себя один из факторов риска других заболеваний сердечно–сосудистой системы. Результаты эпидемиологических исследований показали значимую связь между АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговым инсультом, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и хронической почечной недостаточностью (ХПН). Так, данные исследования

MRFIT продемонстрировали четкую зависимость риска ИБС от уровня АД и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического артериального давления (САД) и диастолического давления (ДАД). В частности, спустя 10,5 лет наблюдения выявилось, что смертность от ИБС была на 10,6% ниже в группе «специального вмешательства» по сравнению с больными группы «обычного лечения», а частота острого инфаркта миокарда (ОИМ) была ниже на 24,3%. Через 16 лет наблюдения различия оставались прежними. В известном Фрамингемском исследовании при повышении АД также был выявлен рост риска летальности при ИБС, при этом подтвердилась более значимая роль САД для развития всех проявлений ИБС (стенокардия, ОИМ, внезапная смерть). В этом же исследовании было показано, что у лиц с АГ риск развития ХСН в 2–4 раза выше, нежели у лиц с низкими величинами АД. Все эти данные, а также большой практический опыт позволили в 1991 г. Dzau и Braunwald предложить схему «сердечно–сосудистого континуума», представляющую из себя цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска (включающих и АГ) и заканчивающихся терминальной ХСН. Уместно привести здесь и слова выдающегося отечественного клинициста Мясникова А.Л., который еще в 1965 г. в своей монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» писал: «Гипертоническая болезнь, атеросклероз и связанная с ними коронарная недостаточность – вот суровая триада болезней, в наибольшей мере поражающая современное человечество».

Не вызывает сомнения, что систематическое лечение АГ с эффективным контролем ее уровня является краеугольным камнем предотвращения «движения» по пути сердечно–сосудистого континуума. Важность снижения АД известна врачам давно. Еще в достаточно раннем исследовании HDFP при 5–ти летнем наблюдении за 10940 больными (в возрасте 30–69 лет) с ДАД>90мм рт.ст., получавшими «систематическое» лечение «старыми» препаратами (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин), было отмечено снижение смертности от всех сердечно–сосудистых заболеваний на 17% по сравнению с больными, леченными «обычным» методом. Повторное обследование спустя 12 лет показало, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) в группе «систематически» леченных была менее выраженной.

Однако лечение АГ представляет из себя большие проблемы. Прежде всего это касается осведомленности пациента о наличии у него повышенного АД. В уже упомянутой работе [1] отмечается, что лишь 37,1% мужчин и 58,9% женщин знают о наличии у них заболевания (следовательно, более 60% мужчин и 40% женщин вообще не знают о наличии у них АГ). Получают лечение 21,6% мужчин и 45,7% женщин, однако эффективное лечение (то есть достижение целевых уровней АД) отмечено всего лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин. Эти печальные данные заставляют пристально изучать причины подобного положения.

Как известно, в арсенале врача имеется достаточно большое количество эффективных антигипертензивных препаратов. Согласно существующим рекомендациям к числу препаратов «первой линии» относятся так называемые «старые» препараты – диуретики и b–адреноблокаторы, а также «новые» препараты, к которым относят антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Кроме того, среди препаратов «первой» линии фигурируют блокаторы рецепторов к ангиотензину II и a₁–адреноблокаторы. В отечественных рекомендациях к числу препаратов «первой» линии принадлежат также препарат центрального действия – моксонидин (агонист центральных I₁–имидазолиновых рецепторов). Такой обширный список препаратов ставит врача в сложное положение, когда он должен принять решение, с какого препарата следует начать лечение. Между тем в известном исследовании TOMHS была показана практически одинаковая антигипертензивная активность упомянутых групп препаратов (среди них отсутствовали лишь блокаторы рецепторов АII и моксонидин). Вместе с тем при назначении антигипертензивной терапии следует учитывать не только индивидуальную реакцию больного на препарат, наличие поражения органов–мишеней и ассоциированных заболеваний, а также возраст и некоторые социальные факторы и, наконец, переносимость препарата. К тому же следует помнить, что эра «монотерапии» как будто бы закончилась, поэтому представление об эффективности той или иной комбинации антигипертензивных препаратов должно быть хорошо известно врачу.

Среди антигипертензивных препаратов особое внимание привлекают АК. Как известно, эти препараты прошли некую эволюцию – от короткодействующих форм первого поколения (необходимость трехкратного приема в сутки) до препаратов второго и третьего поколений – ретардных форм (прием сократился до 1–2 раз в сутки). Кроме того, среди АК выделяются два различных класса – дигидропиридиновые производные (нифедипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, лацидипин), производные фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем).

Как известно, в основе антигипертензивного действия АК лежит способность вызывать периферическую вазодилатацию посредством инактивации потенциал–зависимых кальциевых каналов стенки сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление. Эти свойства в наибольшей степени выражены у дигидропиридиновых производных АК. Верапамил и дилтиазем вызывают снижение АД посредством уменьшения сердечного выброса, что обусловливается отрицательными ино– и хронотропными действиями этих препаратов.

Достаточно многочисленные международные многоцентровые исследования показали несомненную эффективность использования АК различных групп (классов) при лечении АГ, ИБС, атеросклеротического поражения сосудов. Так, в наиболее представительном исследовании HOT (было включено около 19000 больных АГ) было показано, что вызванное фелодипином снижение АД приводило к значительному снижению сердечно–сосудистых осложнений.

Необходимо отметить, что в данном исследовании достижение целевого АД было возможно лишь при комбинации АК с другими антигипертензивными препаратами (диуретиками, b–адреноблокаторами). Тем не менее данное исследование продемонстрировало высокую эффективность АК. В исследовании пожилых больных (возраст исследованных был в пределах 70–84 лет) STOP–Hypertension 2, где использовались диуретики, b–адреноблокаторы, а также АК (фелодипин или исрадипин) и иАПФ (эналаприл или лизиноприл), АД снижалось примерно одинаково во всех группах. Был сделан вывод, что все используемые препараты одинаково снижают АД и предупреждают осложнения и смертность при АГ. Однако в группе больных, получавших иАПФ, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и хронической сердечной недостаточности был ниже, нежели у больных, получавших АК. Весьма интересным представляется исследование NORDIL, в котором сравнивались результаты лечения дилтиаземом и b–адреноблокаторами (диуретиками) в течение 5 лет. САД и ДАД одинаково успешно контролировались в обеих группах сравнения, точно также не разнились и первичные конечные точки (фатальный и нефатальный мозговой инсульт, ОИМ и смерти от заболеваний сердечно–сосудистой системы). При исследовании верапамила (VHAS) было выявлено, что этот АК снижал АД в той же мере, что и диуретик хлорталидон. В контролируемом исследовании INSIGHT использовался нифедипин ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система), суммарные конечные и первичные точки не отличались от группы больных, получавших диуретики. Наконец, в исследовании SYST–EUR использование нитрендипина подтвердило высокую эффективность АК в отношении снижения частоты мозгового инсульта, а также других фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений.

Среди АК привлекает особое внимание препарат III поколения – амлодипин (Нормодипин, фармацевтическвя компания «Гедеон Рихтер» А.О.). Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими АК. Так, в исследовании Watts et al. [2] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. В исследовании АССТ [3] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы. В большом исследовании ALLHAT [4], где среди 33357 больных (средний возраст 67 лет) было 35% лиц черной расы, 19% белой, 36% страдающих сахарным диабетом, величины АД в группах больных, где базовым препаратом был амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы. Впрочем, результаты этого исследования будут еще долго обсуждаться. В отечественной литературе, посвященной амлодипину, следует выделить прежде всего обширную публикацию Ю.Б.Белоусова и А.Н.Грацианской [5] и весьма обстоятельный обзор из НИИ кардиологии г.Санкт–Петербурга [6].

Не меньшее внимание уделяется влиянию АК на ишемию миокарда, регрессию гипертрофии левого желудочка, замедление прогрессирования атеросклероза сосудов у больных АГ. Так, в уже упоминавшемся исследовании TOMHS при лечении АГ в течение более четырех лет наибольшее снижение индекса массы миокарда левого желудочка было отмечено в группе больных,

лечившихся амлодипином или хлорталидоном. Антиангинальное действие амлодипина обусловлено коронаролитическим эффектом, поэтому естественно, что этот препарат более оправдан у больных с стабильными формами ИБС при преобладании в патогенезе приступов стенокардии вазоспастического компонента. Существенно, что амлодипин не вызывает рефлекторную тахикардию, что не приводит к повышению потребности миокарда в кислороде. В исследование САРЕ [7], длившемся 8 недель, было включено 315 больных, страдающих стабильной стенокардией и получавших амлодипин в дозе 5–10 мг/сут или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным Холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитратов.

Существенный интерес представляет возможность влияния АК на обратное развитие атеросклероза (или, по крайней мере, замедление темпов его прогрессирования). Так, в уже упомянутом исследовании INSIGHT ультразвуковым методом определялась толщина сонных артерий [8] у больных, получавших нифедипин ГИТС. Было показано, что препарат значительно замедлял развитие атеросклероза. В том же исследовании [9] у больных, получавших АК, отмечено более медленное увеличение кальцификации коронарных артерий по сравнению с больными, получавшими диуретики. В недавно завершенном исследовании ELSA [10] сравнивалось действие атенолола и лацидипина у больных АГ без дополнительных факторов риска и анамнеза эндартерэктомии и сердечно–сосудистых осложнений (четырехлетнее наблюдение за 3700 больными с САД<215 ммрт.ст. и ДАД 95–115 мм рт.ст.). Ультразвуковой контроль толщины средней оболочки стенки сонной артерии продемонстрировал достоверное замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий в группе больных, получавших лацидипин по сравнению с атенололом. Кроме того, если частота сердечно–сосудистых осложнений достоверно не отличалась на фоне двух режимов терапии, частота инсультов была на 37% ниже на фоне приема лацидипина, чем среди больных, леченных атенололом.

В исследовании PREVENT [11] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных с ИБС. Отмечено снижение количества госпитализаций, обусловленных ухудшением течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности. Отмечено уменьшение ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также снижение частоты приступов стенокардии.

Возникает весьма существенный вопрос: каким пациентам с АГ следует назначать АК? Вероятно, следует руководствуется отечественными Рекомендациями по диагностике и лечению АГ, из которых следует, что первым выбором (при отсутствии противопоказаний) является назначение b–адреноблокаторов и диуретиков (мы специально подчеркиваем это положение, так как именнно подобное сочетание зарекомендовало себя с наиболее положительной стороны, имея в виду и экономические аспекты лечения). Однако имеется ряд положений, не позволяющих следовать этим рекомендациям. К ним относятся известные противопоказания к применению b–адреноблокаторов, а также недостаточная их эффективность и плохая переносимость препарата. В этих случаях следует назначать АК, кроме того, АК показаны пациентам старшего возраста, страдающим систолической АГ,

что убедительно показано в исследовании SYST–EUR. Следует также иметь в виду,что комбинация АК с b–адреноблокаторами является весьма эффективной (пример – комбинация фелодипина и метопролола). АК возможно комбинировать с мочегонными и иАПФ (например, комбинация Нормодипина и Диротона).

Таким образом, антагонисты кальция являются достаточно эффективными при лечении АГ, при ИБС и выраженном спастическом компоненте. Амлодипин (Нормодипин), в частности, хорошо переносится, не вызывает рефлекторной тахикардии и может рекомендоваться в широкой кардиологической практике. Другие возможные побочные действия (отеки лодыжек, гиперпластический гингивит, чувство «прилива» крови к лицу, головные боли) встречаются при приеме амлодипина весьма редко, и их выраженность не приводит к отмене препарата. Тем не менее при их наличии целесообразно уменьшить дозу АК, добавив какой–либо иной препарат (иАПФ, диуретик или b–адреноблокатор).

Литература:

1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001, №2, с.3–7.

2. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7(1):25–30.

3. Kloner R.A.et al. Sex– and age–related antihypertensive effect of amlodipine. Am.J.Card.1996; 77:713–722.

4. Maior Outcomes in High–Risk Hypertensive Patients Randomised to Angiotensin–Converting Ensyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMMA, December 18,2002–Vol 288,№ 23, 2981–2998.

5. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Клиническая фармакология амлодипина Изд. «Универсум Паблишинг», 1998, с.47.

6. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика, 2002, №2, с.27–33.

7. Detry J.M. Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE) trial – Methodology, safety and toleration. Cardiology 1994;85;Suppl 2:24–30.

8. Simon A.,Gariepy J., Moyse D. et al. Differential effect of nifedipine and co–amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation, 2001,103:2949–2954.

9. Montro M., Shemesh J., Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics. Hypertension. 2001;37:1410–1413.

10. Reichardt B. Antiatherosclerotic effect of lacidipine. Pharmocotherap.1995; 6:37–43.

11. Pitt B.,Byingoton R.P.,Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation.2000; 102:1503–1510.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.