Как выбрать оптимальный b-адреноблокатор для лечения хронической сердечной недостаточности

Профессор В.Ю.Мареев
Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ

Девяностые годы XX века ознаменовались торжеством «миокардиальной» теории патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН). Эта теория развивала представление о чрезмерной активации нейрогормональных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой - РААС и симпатико-адреналовой - CAC). Хроническая активация локальных РААС и САС в сердце способствует развитию ремоделирования миокарда преимущественно левого желудочка. Как видно из рисунка, 3 основных локально образующихся нейрогормона (ангиотензин II, норадреналин - НА и альдостерон) ответственны за гиперплазию и пролиферацию кардиомиоцитов и чрезмерную продукцию стромы с нарушением синтеза коллагена. Эти три основные процесса и определяют конечные изменения миокарда, получившие название «ремоделирование». При выраженной ХСН вне зависимости от причины, приведшей к декомпенсации, миокард претерпевает сходные изменения, получившие название «кардиомиопатия перегрузки». Кардиомиоциты гиперконтрактильны, переполнены кальцием, за счет чрезмерного развития коллагенового матрикса отдалены от питающих их капилляров. В итоге развивается хроническая гипоксия и электрическая нестабильность кардиомиоцитов, плохо отвечающих на внешние стимулы. Часть кардиомиоцитов «впадает в спячку», т.е. перестает отвечать на какие-либо стимулы и соответственно вносить свой вклад в обеспечение насосной функции сердца.

Важнейшая роль в этом процессе принадлежит хронической гиперактивации САС и повышенному уровню НА. Основное негативное воздействие избыточно продуцируемого НА на миокард больного ХСН включает:

См. рис. 1 >>>

1. Дисфункцию и гибель кардиомиоцитов

(как путем некроза, так и программируемой гибели - апоптоза).

2. Ухудшение гемодинамики вследствие снижения чувствительности b-рецепторов.

3. Гипертрофию миокарда.

4. Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС),

вплоть до выраженной тахикардии.

5. Провокацию ишемии миокарда за счет развития гипертрофии, тахикардии и вазоконстрикции, в том числе и коронарных сосудов.

6. Провокацию желудочковых нарушений ритма сердца вследствие гипоксии миокарда и нарушения электролитных потоков через мембрану кардиомиоцитов.

Исходя из сказанного, становится очевидным, что применение b-адреноблокаторов, защищающих кардиомиоциты от повреждающего влияния чрезмерных концентраций НА, является вполне обоснованным с теоретической точки зрения принципом терапии ХСН.

Впервые о возможности использовать липофильный кардиоселективный b-адреноблокатор метопролол в лечении пациентов с декомпенсацией было сообщено 25 лет назад группой шведских кардиологов. Однако прошло около 20 лет, прежде чем этот метод лечения ХСН оказался общепризнанным.

Наибольшим препятствием послужило представление о b-адреноблокаторах как препаратах, снижающих сократимость миокарда. До начала 90-х годов казалось очевидным, что сердечный выброс при ХСН снижен и применять препараты с отрицательным инотропным эффектом невозможно. Во всех инструкциях к назначению b-адреноблокаторов было указано, что ХСН является противопоказанием к их применению.

Но сегодня мы знаем, что: во-первых, нерационально подстегивать ослабленный миокард больного мощными инотропными средствами, которые лишь провоцируют аритмии и смерти пациентов; во-вторых, длительное применение b-адреноблокаторов, начиная с малых доз и при их постепенном повышении, не снижает, а повышает сердечный выброс. Это происходит из-за того, что b-блокаторы уменьшают потребление кардиомиоцитами кислорода, снижают их перегрузку кальцием и восстанавливают чувствительность к внешним стимулам. Часть кардиомиоцитов «выходит из спячки» и включается в работу сердца.

Таким образом, было устранено последнее препятствие на пути применения b-адреноблокаторов в лечении больных ХСН. Однако по требованиям «медицины доказательств» необходимым явилось проведение специальных контролируемых исследований, которые должны были доказать безопасность и эффективность, в том числе и по влиянию на прогноз жизни больных ХСН, конкретных препаратов из класса b-блокаторов. Такие исследования были предприняты уже в 90-е годы.

Первым оказалось исследование по использованию метопролола у больных с дилатационными кардиомиопатиями (ДКМП) и симптомами ХСН.

Авторы посчитали итоги исследования успешными, так как конечные точки - смерть или необходимость трансплантации сердца - в группе лечения метопрололом встречались реже. Однако этот успех был достигнут благодаря уменьшению числа пациентов, подвергшихся или ожидающих пересадки сердца. Смертность в группе принимавших метопролол оказалась, хотя и недостоверно, но выше, чем в контроле. Независимые расчеты показали, что лечение метопрололом в течение 1 года 1000 больных ХСН на почве ДКМП может не только не привести к положительным результатам, но даже способствовать тому, что дополнительно умрут 14 пациентов. Таким образом, вопрос об эффективности и безопасности b-блокаторов для лечения ХСН остался не решенным.

Затем на арене клинических испытаний появился другой кардиоселективный b-адреноблокатор бисопролол. Этот препарат имеет одну из наиболее высоких степеней селективности,

мягкий профиль клинического действия и достаточный период полувыведения из организма для применения один раз в сутки.

В 1994 г. было проведено двойное слепое многоцентровое Европейское исследование CIBIS. В этом исследовании 641 больной с выраженной ХСН (III - IV функциональный класс - ФК) в добавление к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), мочегонным и сердечным гликозидам рандомизированно получал бисопролол (2,5 - 5 мг/сут) или плацебо в течение 2 лет с контролем за заболеваемостью и смертностью. В этом исследовании бисопролол оказался первым b-адреноблокатором, подтвердившим теоретические предпосылки. Риск смерти больных ХСН, получавших бисопролол, снизился на 20%. Хотя эти изменения не достигли достоверности, расчеты показали, что применение в течение года бисопролола у 1000 больных ХСН любой этиологии позволяет спасти дополнительно 20 жизней. Риск госпитализации в результате обострения ХСН при применении бисопролола достоверно снижался. Были выявлены и подгруппы, в которых терапия могла быть более успешной, - это пациенты с ЧСС более 80 в минуту, более тяжелой ХСН (низкая фракция выброса) и при ХСН неишемической этиологии.

Анализируя результаты исследования CIBIS, можно было предположить, что лишь недостаточное число пациентов, включенных в протокол, не позволило достичь статистически значимого различия в показателях смертности пациентов.

Исследование CIBIS-II

Целью исследования было определение воздействия бисопролола на общую смертность. Вторичные задачи включали оценку влияния бисопролола на:

•сердечно-сосудистую смертность,

•число госпитализаций,

•сумму сердечно-сосудистых смертей и госпитализаций,

•сочетание сердечно-сосудистой смертности и количества госпитализаций,

•необходимость прекращения терапии.

Все эти вопросы адресовались больным с тяжелой ХСН (III - IV ФК), находившимся на постоянном лечении ингибиторами АПФ, диуретиками и при необходимости сердечными гликозидами.

В протокол было включено 2647 больных; 80,6% мужчин и 19,4% женщин; ХСН III ФК - 83,5% или IV ФК - 16,5%. Ишемическая этиология ХСН зарегистрирована у 58,9%, неишемическая - у 41,1%. Среднее время лечения составило 1,4 года.

Хочется отметить, что 799 (30,2%) больных от общего числа включенных в протокол было выбрано и обследовано врачами 32 российских центров, участвовавших в этом крупном международном проекте, координатором которого с российской стороны был отдел сердечной недостаточности Института кардиологии им. А.Л. Мясникова. Впервые отечественные ученые стали непосредственными равноправными участниками такого крупного многонационального исследования, оказавшего важное влияние на формирование современных принципов лечения ХСН.

Главным достижением протокола CIBIS-II оказалось безусловное достижение первичной цели исследования. Впервые в одном крупном, правильно спланированном исследовании была доказана способность кардиоселективного b-адреноблокатора бисопролола снижать риск смерти больных ХСН. Всего за время исследования было зарегистрировано 228 (17,3%) случаев смерти в группе плацебо и 156 (11,8%) в группе больных, леченных бисопрололом. Снижение риска смерти составило 32% и оказалось высокодостоверным (р=0,00005). Это значит,

что необходимо назначить бисопролол 25 больным ХСН в течение 1 года, чтобы спасти 1 жизнь.

Как видно из таблицы, бисопролол уменьшал частоту внезапных смертей с 6,4 до 3,6% (р=0,001), при этом уменьшение риска внезапной смерти составило 45%. Частота смертей от прогрессирования ХСН (2,7% против 3,5%) и повторных инфарктов миокарда (0,5% против 0,6%) уменьшалась под влиянием бисопролола недостоверно.

Общее число госпитализаций в группе плацебо составило 522 (39,6%), в группе бисопролола - 446 (33,6%). Таким образом, b-адреноблокатор достоверно уменьшал заболеваемость больных ХСН. Снижение общего риска госпитализаций по любым причинам составило 15% (р=0,002). Особенно существенно снизилось число госпитализаций, связанных с обострением ХСН (с 17,6 до 11,9%). Риск декомпенсации, требующей госпитального лечения, снижается под влиянием бисопролола на 30% (р=0,00005).

Самое важное, что бисопролол переносился так же хорошо, как и плацебо, и частота вынужденной отмены препарата составила 15%. Основной опасностью, подстерегающей больных ХСН при лечении b-блокаторами, может быть развитие атриовентрикулярных блокад и/или выраженной гипотонии. Предупредить эти осложнения можно начиная с назначения очень маленькой дозы препарата и медленно ее повышая до оптимальной. В протоколе CIBIS-II начальная доза бисопролола составляла 1,25 мг и ее повышение до 10 мг могло продолжаться в течение 6 мес. При таком режиме дозирования брадикардия послужила причиной госпитализации лишь у 1,06% больных при лечении бисопролом и у 0,15% больных - плацебо (р=0,03). А число серьезных снижений артериального давления, потребовавших госпитализации, было даже меньше в группе бисопролола (0,23%), чем при назначении плацебо (0,83%). Эти различия оказались достоверными (р=0,03).

Положительный эффект бисопролола отмечен во всех подгруппах больных и, что особенно важно, у больных с ишемической этиологией ХСН. В этой группе снижение риска смерти составило 39% и оказалось даже выше, чем у пациентов, не имеющих ишемической болезни сердца.

Еще раз можно повторить, что СIBIS-II - первое крупное исследование, с очевидностью доказавшее положительное влияние кардиоселективного b-адреноблокатора (бисопролола) на прогноз течения заболевания у больных с выраженной ХСН независимо от характера заболевания, приведшего к развитию декомпенсации.

В последние годы положительные результаты исследований применения бисопролола подтвердились и в некоторых других исследованиях по использованию других b-блокаторов для лечения ХСН.

Объединение результатов 5 относительно небольших исследований (4 из них проводились в США и 1 - в Австралии и Новой Зеландии) по применению некардиоселективного b-блокатора карведилола, обладающего дополнительными свойствами, основным из которых является блокада a-рецепторов, сопровождающаяся системной вазодилатацией, также позволило рекомендовать этот препарат для лечения ХСН. Хотя разные методики рандомизации препарата, его дозировки, небольшая длительность применения (в некоторых исследованиях всего 6 мес), недостаточное число наблюдений (максимальный протокол включал лишь 415 пациентов), малое число пациентов с тяжелой ХСН снижают убедительность полученных данных. Влияние карведилола продолжает изучаться, в том числе у больных с более тяжелой ХСН (III - IV ФК). Возможными недостатками карведилола может быть и большее число экстракардиальных побочных эффектов (отсутствие кардиоселективности),

и дополнительная опасность гипотоний (из-за вазодилатирующих свойств).

В 1999 г. успешно завершилось крупное исследование, касающееся применения метопролола в лечении больных ХСН (MERIT-HF). Его результаты близки к итогам исследования CIBIS-II. Снижение общей смертности составило 34%, а внезапной - 41%. Необходимо заметить, что в исследовании использована специальная форма метопролола с длительным высвобождением (так называемый метопролол CR/XL), в России пока не зарегистрированная. Переносить эти результаты на привычный метопролол короткого действия не представляется возможным, особенно в свете негативных итогов исследования MDC, о котором говорилось выше.

Однако, главное, что итоги исследования CIBIS-II вместе с результатами по использованию некардиоселективного b-адреноблокатора карведилола и формы метопролола с длительным высвобождением позволяют констатировать способность различных представителей класса b-блокаторов продлевать жизнь больным ХСН.

Таким образом, на рубеже веков b-адреноблокаторы становятся полноправным четвертым классом препаратов, рекомендованных для лечения ХСН, которые должны использоваться совместно с традиционной тройственной терапией ингибиторами АПФ, диуретиками и гликозидами. Особенно необходимо подчеркнуть, что b-блокаторы назначаются дополнительно к ингибиторам АПФ и мочегонным, а не вместо них.

Влияние b-блокаторов на выживаемость подтверждено при исследовании более 7000 больных ХСН. Соблюдены все правила медицины, основанной на неопровержимых доказательствах, необходимые при регистрации новых показаний к применению лекарственных средств.

Можно сказать, что игнорирование этого способа лечения нельзя считать оправданным. Очевидно, что неназначение этих препаратов декомпенсированным больным сознательно повышает риск более ранней смерти от ХСН.

Конечно, назначение b-блокаторов больным ХСН должно быть индивидуализированным, осторожным, начинаться с минимальных (1/8 терапевтической) доз при медленном титровании. Удвоение дозы должно проводиться не чаще, чем через 2 - 3 нед, при отсутствии побочных реакций, выраженной брадикардии и гипотонии.

Целый ряд вопросов остается открытым и требует разрешения, но уже сейчас новые крупные международные исследования по применению b-блокаторов находятся на разной стадии развития. Международный протокол COPERNICUS (в котором принимают активное участие более 10 российских центров) адресован оценке влияния карведилола на прогноз жизни больных с тяжелой ХСН. Особенно интересен вопрос о том, какой тип b-блокаторов более эффективен в лечении ХСН - кардиоселективные или классические, блокирующие и b₁- и b₂- рецепторы. Этому вопросу посвящено крупное Международное исследование COMET, сравнивающее влияние метопролола и карведилола на прогноз жизни больных ХСН, которое предполагается к окончанию в 2001 г.

Результаты клинических исследований дадут новую пищу для размышлений, но в практической деятельности необходимо пользоваться правилами «медицины доказательств» и имеющимися не вызывающими сомнения фактами. Поэтому при выборе препарата для комплексного лечения ХСН с точки зрения эффективности безопасности и изученности в настоящее время преимущество должно быть отдано кардиоселективным препаратам и в первую очередь бисопрололу.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.