Мозговой натрийуретический пептид при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST

Несмотря на очевидные успехи, достигнутые в последнее десятилетие в области изучения патогенеза, диагностики и лечения острого коронарного синдрома (ОКС), он по-прежнему является основной причиной инвалидизации и смертности населения во всех развитых странах мира. В Западной Европе и США от ОКС ежегодно умирает более 900 тыс. человек [3]. При этом 60–70% всех ОКС приходится на нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на электрокардиограмме [19]. Как показывают результаты проспективных наблюдений, больные c ОКС без подъема сегмента ST представляют гетерогенную по прогнозу заболевания группу: у одних он может быть благоприятным, а у других показатели смертности в течение одного года могут достигать 39% [22]. В связи с этим важной является стратификация риска у данной категории больных.

В настоящее время разработаны критерии стратификации риска у пациентов c ОКС без подъема сегмента ST (TIMI Risk Score, ACC/AHA Classification, 2002). Общепризнанным предиктором плохого прогноза у таких больных является повышение уровня биохимических маркеров [2, 29, 31].

Целесообразность использования биохимических маркеров повреждения кардиомиоцитов — тропонина Т (ТнТ) и тропонина I (ТнI) с целью стратификации риска у больных с ОКС была убедительно доказана во многих крупных рандомизированных исследованиях [22, 24, 30, 31, 36, 41]. Представление о роли воспаления в патогенезе ОКС возникло сравнительно недавно. В последние годы были получены данные, свидетельствующие о том, что повышение в крови содержания ряда неспецифических маркеров воспаления (С-реактивного белка, амилоида А) ассоциируется с увеличением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), а при уже существующем заболевании — с неблагоприятным прогнозом [6, 23, 34, 41].

В настоящее время в мире наблюдается повышенный интерес к изучению нейрогормональной активации и роли мозгового (М) натрийуретического пептида (НП) в ранней диагностике сердечной недостаточности и определении прогноза у больных с ОКС.

Приблизительно 50 лет назад было высказано предположение, касающееся эндокринной функции сердца [19]. Было показано, что расширение предсердий приводит к увеличению натрийуреза. Позже Flynn выделил натрийуретический пептид (НП), впоследствии названный предсердным (ПНП). В 1988 г. Sudoh из Matsuuo’s research group выделил из мозга свиньи НП, схожий с ПНП, который был назван МНП [37]. Последующие эксперименты показали, что МНП продуцируется в кардиомиоцитах и имеет общие с ПНП периферические рецепторы [88, 96]. МНП синтезируется в кардиальных миоцитах и, как недавно было показано, в кардиальных фибробластах как прогормон (про-МНП) [8]. Ген МНП у человека расположен на хромосоме 1 и кодирует про-МНП из 108 аминокислот. В крови биологически активный гормон МНП, состоящий из 32 аминокислот, отделяется от N-терминального участка про-МНП (N-про-МНП) [42].

НП удаляются из плазмы: путем связывания с рецепторами типа С (НПР-С) с последующим эндоцитозом и лизосомальной деградацией; за счет протеолиза пептидазами, наиболее изученная из которых нейтральная эндопептидаза (НЭП); путем ренальной экскреции (на данный момент этот путь рассматривается как основной механизм клиренса) [35, 42]. НЭП — цинксодержащий эндофермент, который отсутствует в плазме крови и обнаруживается главным образом на апикальном полюсе эпителиальных клеток проксимальных канальцев нефрона, в легких, эндотелии сосудистой стенки. Посредством активации этого фермента можно влиять на уровни НП [7, 8]. В настоящее время окончательно не выяснен механизм, контролирующий уровень МНП в плазме крови, однако наиболее вероятно, что ведущим стимулом синтеза и секреции НП предсердиями и желудочками является повышение давления в камерах сердца и соответственно растяжение этих камер [8, 42].

Результаты экспериментов показали, что МНП, как и ПНП, связывается с рецептором типа А НП (НПР-А), высвобождая внутриклеточную гуанилатциклазу (ГЦ) — трансмембранный белок, выступающая наружу область которого собственно и является рецептором НП, а каталитическая область выдается внутрь клетки, где осуществляется превращение гуанозинтрифосфата (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), действия которого опосредуют основные физиологические эффекты МНП: диурез, вазодилатацию, торможение выработки ренина и альдостерона, пролиферацию миоцитов сосудов [42].

Большее значение определения МНП для клинической практики объясняется тем, что его время полужизни достоверно больше, чем ПНП, так как его афинность к НПР-С, выводящим НП из циркуляции, крайне низка. Кроме того, МНП в меньшей степени разрушается эндопептидазой [33, 42]. Исследования показали, что N-про-МНП имеет более продолжительный период полужизни, чем МНП. В связи с этим последние исследования в основном проводились именно с N-про-МНП [42] .

Учитывая известные эффекты системы НП, можно предположить, что эти нейрогормоны играют ключевую роль в поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности, в первую очередь за счет сохранения почечного гомеостаза, водно-солевого равновесия и блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в условиях сниженного сердечного выброса [29, 33].

Прогностическая функция маркера нейрогормональной активации — N-про-МНП представляется актуальной в свете той важной роли, которую играет нейрогормональная активация в развитии ОКС.

Как известно, ишемия миокарда приводит к повышению выработки ряда эндогенных цитопротекторных медиаторов, таких, как аденозин, опиоидные пептиды, брадикинин и НП (ПНП и МНП) [11]. В последнее время активно изучаются цитопротекторные свойства МНП в условиях ишемии миокарда.

S. D’Souza показано, что введение экзогенного МНП крысам с индуцированным инфарктом миокарда приводит к ограничению зоны некроза [11]. Этот эффект опосредован основными физиологическими эффектами МНП: вазодилатацией, торможением выработки ренина и альдостерона, снижением нагрузки на миокард, а также улучшением коллатерального коронарного кровотока [10]. Кардиопротекторное действие МНП в условиях ишемии ассоциируется с повышением активности вторичного мессенжера — цГМФ, а также открытием митохондриальных и сарколемных калиевых каналов. Механизм повышения внутриклеточной концентрации цГМФ связывают с активацией гуанозинмонофосфатзависимой протеинкиназы-I в результате взаимодействия МНП с НПР-A. Есть предположение, что открытие калиевых каналов также опосредовано активацией гуанозинмонофосфатзависимой протеинкиназы-I.

По данным S. D’Souza [10], важную роль в реализации антиишемических эффектов МНП играет оксид азота (NO), который продуцируется эндотелием сосудов и способствует повышению внутриклеточной концентрации цГМФ путем воздействия на ГЦ (система NO/ГЦ). Существует так называемая перекрестная передача информации («cross-talk») между МНП/НПР-A и NO/ГЦ, приводящая к повышению внутриклеточной концентрации цГМФ, вследствие чего происходит расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда.

На модели трансмурального инфаркта миокарда у животных было показано, что уровень экспрессии гена МНП в левом желудочке увеличивался в 3 раза за 4 ч после лигирования коронарной артерии, а содержание МНП было повышено в измененных тканях признаками, соответствующими инфарктным [14]. По данным E. Morita, уровень МНП быстро повышается в первые 24 ч от начала развития инфаркта миокарда, а затем стабилизируется. В случае тяжелого трансмурального поражения возможен второй пик подъема МНП на 5-е сутки, вероятно, связанный с постинфарктным ремоделированием левого желудочка [28].

Уровень МНП быстро и транзиторно повышался при нагрузочном тесте у пациентов со стабильной стенокардией, и степень такого повышения коррелировала с размерами зоны ишемии, которая оценивалась по данным изображений, полученных при однофотонной эмиссионной ядерной томографии [27]. Более того, уровень МНП транзиторно повышался после чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики [39].

В ходе нескольких небольших посекционных исследований было показано, что уровень N-про-МНП выше у пациентов с нестабильной стенокардией, нежели у больных со стабильным течением ИБС и у здоровых людей [18, 38]. В одном из этих исследований величина подъема концентрации N-про-МНП коррелировала с эхокардиографическими данными о наличии локальных нарушений сократимости, но не с показателями гемодинамики, полученными при одновременной катетеризации сердца [39]. После медикаментозной стабилизации нарушения подвижности стенки левого желудочка регрессировали, а уровень N-про-МНП существенно снизился. Показано, что нарушение подвижности и повышение напряжения стенки миокарда приводит к быстрой, в течение нескольких часов, активации гена МНП, а также повышению уровня интерлейкина-6 и ТнI [26].

Все эти данные говорят о том, что ишемия миокарда повышает синтез и высвобождение N-про-МНП, даже в отсутствии некроза миокарда и без предшествующей дисфункции левого желудочка. Обратимая ишемия может вызвать временное состояние избыточного напряжения в стенке левого желудочка, что, вероятно, является достаточным для повышения уровня N-про-МНП.

В ходе целого ряда исследований удалось подтвердить первоначальные предположения о роли N-про-МНП в качестве независимого прогностического признака по отношению выживаемости и вероятности развития сердечной недостаточности у больных с ОКС [5, 9, 15–17, 21, 26, 30, 40]. Основные исследования, посвященные изучению прогностической роли N-про-МНП у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.

Впервые прогностическое значение МНП у 407 больных было показано в исследовании FAST (Fast Assessment in Thoracic Pain) [16]. Критериями включения были острая ангинозная боль и отсутствие подъемов сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ). В ходе исследования удалось установить, что повышение N-про-МНП явилось независимым предиктором плохой выживаемости больных, как в ближайший, так и в долгосрочный периоды наблюдения. Сравнение групп с различным содержанием N-про-МНП выявило, что при повышении его уровня выше 1654 нг/л риск смерти пациентов возрастал на 95%.

Роль нейрогормональной активации в качестве прогностического фактора может отличаться от аналогичной роли некроза миоцитов. Даже у пациентов с нестабильной стенокардией без повышения уровня ТнI степень повышения N-про-МНП сохраняет прогностическую важность.

Это убедительно показали De Lemos и соавторы в исследовании, целью которого было выяснение того, насколько определение циркулирующего уровня МНП позволяет прогнозировать исход у пациентов с ОКС, не сопровождающимся подъемом сегмента SТ [17, 21, 26]. У 1698 участников испытания ОРUS-ТIМI-16 спустя 40 ± 20 ч с момента начала ОКС определялось содержание МНП плазмы. Было показано, что исходный уровень МНП коррелировал с риском летального исхода, развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда как через 30 дней, так и спустя 10 мес после ОКС. Более того, связь между отсроченным риском смерти и уровнем МНП не зависела от изменений, выявляемых на ЭКГ, а также от таких факторов, как уровень ТнТ, функционирование почек и наличие клинических признаков застойной сердечной недостаточности.

Omland и соавторы в исследовании TIMI II B показали, что среди 405 больных с повышенным уровнем МНП через несколько дней от начала развития ОКС без подъема ST в ходе длительного наблюдения отмечалась высокая смертность, при этом высокий уровень МНП выступал в качестве независимого предиктора смертности наряду с классом сердечной недостаточности по Киллипу, возрастом пациента, фракцией выброса, в том числе и у пациентов с бессимптомной сердечной недостаточностью [26, 32].

Прогностическое значение МНП также было продемонстрировано James и соавторами в исследовании GUSTO-IV с участием 6800 пациентов, у которых определялся уровень МНП в среднем через 9 ч от начала ангинозного приступа [15, 17]. Высокий уровень N-про-МНП оказался предиктором высокой смертности, развития клинически значимой сердечной недостаточности в течение 1 года наблюдения, и в меньшей степени, чем тропонин, ассоциировался с рецидивами ОКС в ближайшие 30 дней.

Jernberg и соавторы в исследовании FRISC II с участием 2019 пациентов сравнивали инвазивную и неинвазивную тактики лечения больных с ОКС. В исследовании изучались такие прогностические факторы, как повышение уровня ТнТ, С-реактивного белка, интерлейкина-6, клиренса креатинина, а также фракция выброса. В результате было показано, что N-про-МНП является независимым предиктором смертности пациентов в короткий и долгосрочный периоды наблюдения. Кроме того, было высказано предположение, что повышение уровня N-про-МНП у больных с ОКС и нормальной фракцией выброса связано с диастолической дисфункцией левого желудочка. В ходе этих исследований обозначилась перспектива практического использования N-про-МНП для выявления пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода; авторам удалось также показать преимущества ранней антитромбоцитарной терапии (GUSTO IV), а также инвазивной стратегии перед традиционной медикаментозной в исследовании FRISC II [16, 17].

В предыдущих исследованиях определение МНП (N-про-МНП) проводилось однократно — спустя примерно 2 дня после появления первых симптомов ОКС. Однако по результатам одного только измерения нельзя судить, отражает ли нейрогормональная активация острый (отправной) эпизод или предшествующую дисфункцию левого желудочка, в связи с чем более важным представляется определение данного маркера в динамике. В недавно опубликованной работе Heeschen и соавторы показали на 1791 больных, что повышение уровня N-про-МНП > 250 нг/мл у больных с ОКС без подъема сегмента ST при динамическом определении является предиктором высокой смертности в течение 6 мес [9].

Результаты приведенных исследований дают основания полагать, что нейрогормональная активация в сердце является процессом общим для больных с высоким риском смерти, обусловленным ОКС, а определение содержания N-про-МНП у пациентов в первые дни от начала ОКС позволяет прогнозировать исход заболевания.