К вопросу об оптимальной профилактической дозе аспирина. Вторичный анализ исследования CHARISMA

Несмотря на то, что аспирин уже много десятилетий используется для сердечно-сосудистой профилактики, его оптимальная доза не определена. Исследований, специально предназначенных для решения вопроса о наиболее эффективной и безопасной дозе аспирина, не проводилось, а рекомендуемые в настоящее время дозы препарата основаны на историческом опыте или на дозах, использованных согласно протоколу в различных рандомизированных испытаниях. Такая практика привела к одобрению FDA дозировок аспирина от 75 до 325 мг в сутки для применения в различных популяциях пациентов. Эти дозы могут, с одной стороны, в несколько раз превышать уровень аспирина, необходимый для полной ингибиции тромбоксана тромбоцитов, с другой стороны, риск желудочно-кишечных кровотечений увеличивается с ростом суточной дозы аспирина. Для выяснения оптимальной профилактической дозы аспирина исследователи, проводившие испытание CHARISMA*, выполнили вторичный анализ связи неблагоприятных клинических исходов с различными дозировками аспирина в группах больных, рандомизированных на прием клопидогреля или плацебо.     

Методы и ход исследования.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое испытание CHARISMA было предназначено для оценки долгосрочной эффективности клопидогреля в дозе 75 мг в сутки у пациентов в возрасте 45 лет и старше с установленной атеросклеротической патологией или комбинацией факторов сердечно-сосудистого риска. Исключались больные с такими одобренными показаниями к приему клопидогреля как острый коронарный синдром  или имплантация коронарных стентов. Все участники, согласно протоколу, принимали низкодозовый аспирин. Разрешались дозировки препарата от 75 до 162 мг в сутки. Однако конкретная доза назначалась лечащим врачом, т.е. рандомизации не проводилось.

Первичная конечная точка эффективности – первый случай инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины. Первичная точка безопасности – серьезное или жизнеугрожающее кровотечение по классификации GUSTO-1 (геморрагический инсульт или кровотечение, приведшее к гемодинамическим нарушениям и потребовавшее терапии).

Для настоящего анализа исследователи разделили участников на 3 группы в зависимости от использованной при включении дозы аспирина: менее 100 мг в сутки (в большинстве случаев – 75 или 81 мг в сутки), 100 мг в сутки, более 100 мг в сутки (150 или 162 мг в сутки). Связь эффективности и безопасности в отношении конечных точек была прослежена в группах клопидогреля и плацебо. Медиана наблюдения составила 28 месяцев (межквартильный интервал – от 23 до 31 месяца). 

Результаты.

Исходно аспирин был назначен 15 595 (99,9%) участникам исследования, в том числе менее 100 мг/сут получили 7180 больных,

100 мг/сут – 4961 пациент, более 100 мг/сут –
3454 человек. Группы участников с различными дозировками аспирина несколько (но статистически значимо) различались по исходным клинико-демографическим характеристикам. При этом в группе аспирина более 100 мг/сут было больше пациентов с установленной сердечно-сосудистой патологией.

При последнем визите в группе менее 100 мг/сутки 95% пациентов продолжали использовать аспирин в данной дозе, в группе 100 мг/сут – 85% больных (9% переведены на меньшую, 2% – на большую дозу препарата), в группе более 100 мг/сут – только 68% оставались на той же дозе (26% переведены на дозу менее 100 мг/сут).

В однофакторном анализе увеличение суточной дозы аспирина сопровождалось трендом к увеличению частоты первичной конечной точки: 7,5% против 9,7% против 11,1% в группах <100 мг, 100 мг и >100 мг в сутки соответственно. Однако после коррекции на исходные характеристики различия оказались статистически не значимыми (9,4%, 8,9% и 9,2%; р тренда=0,99). В многофакторной модели среди всех участников не отмечено достоверной связи между дозой аспирина и первичной конечной точкой эффективности: в сравнении с дозой <100 мг/сут отношение рисков (ОР) составило 0,95 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,80–1,13) для дозы 100 мг/сут и 1,00 (0,85–1,18) для дозы >100 мг/сут. В группе плацебо связи между дозой аспирина и эффективностью также не выявлено.

В группе клопидогреля увеличение дозы аспирина сопровождалось трендом к меньшей эффективности (р=0,029). При этом доза аспирина >100 мг/сут в сравнении с дозой <100 мг/сут была связана с большим риском составной первичной конечной точки (14,5% против 7,4%; р=0,016), смерти от сердечно-сосудистой причины (5,2% против 3,4%; р=0,043) и инсульта (3,6% против 2,4%; р=0,022), но не инфаркта миокарда (7,4% против 3,2%; р=0,79). В многофакторном анализе ОР первичной конечной точки у пациентов группы плацебо не зависел от дозы аспирина (в сравнении с дозой <100 мг/сут для дозы 100 мг/сут ОР – 1,06; 95% ДИ 0,86–1,32; для дозы >100 мг/сут ОР – 0,86; 95% ДИ 0,68–1,08). Для больных, принимавших клопидогрель, также значимых различий не получено (ОР – 0,82; 95% ДИ 0,65–1,04 и ОР – 1,16; 95% ДИ 0,93–1,44 соответственно), хотя различия между ОР в группах плацебо и клопидогреля в зависимости от суточной дозы аспирина оказались достоверными (р=0,003).

В однофакторном анализе увеличение дозы аспирина сопровождалось трендом к большему риску серьезных и жизнеугрожающих кровотечений (1,7%; 2,0%; 2,2%; р=0,2) при отсутствии различий в группе плацебо и при значимых различиях в группе клопидогреля между дозами аспирина <100 мг/сут и >100 мг/сут (1,7% и 2,6% соответственно; р=0,04). В многофакторной модели для всей популяции связи между увеличением дозы аспирина и риском кровотечений не выявлено (в сравнении с дозой <100 мг/сут для дозы 100 мг/сут ОР – 0,

85; 95% ДИ 0,57–1,26 и для дозы >100 мг/сут ОР – 1,05; 95% ДИ 0,74–1,48). ОР кровотечений в группе плацебо с увеличением дозы аспирина соответственно для 100 мг/сут и >100 мг/сут составил 0,71 (0,42–1,18) и 0,80 (0,48–1,33), в группе клопидогреля – 0,99 (0,61–1,60) и 1,30 (0,83–2,04). Значимости для взаимодействия между группами рандомизации и дозой аспирина не выявлено (р=0,31).    

Выводы.

Результаты вторичного анализа исследования CHARISMA показали, что профилактические дозы аспирина 100 мг в сутки и более не имеют явного преимущества в отношении эффективности и могут сопровождаться большим риском кровотечений в сравнении с меньшими дозами препарата. По-видимому,  дозы аспирина 75 и 81 мг в сутки обладают наилучшим балансом эффективности и безопасности для длительной первичной и вторичной профилактики, особенно у пациентов, получающих клопидогрель, заключают авторы публикации.  

Steinhubl S.R., Bhatt D.L., Brennan D.M. et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding. Ann Intern Med.

www.medicusamicus.com