Сочетание клопидогреля с ингибиторами протонной помпы увеличивает риск серьезных нежелательных явлений у пациентов острым коронарным синдромом

Двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и тиенопиридином является основой вторичной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС). Таким больным с целью гастропротекции часто назначаются (и даже рекомендуется назначать) антисекреторные препараты. В последнее время появились сообщения о том, что недостаточная лабораторная антитромбоцитарная активность клопидогреля сопровождается худшим отдаленным прогнозом, а также о том, что одним из факторов, снижающих эффективность тиенопиридина, может быть одновременный прием ингибитора протонной помпы (ИПП).  С учетом немногочисленности и противоречивости имеющихся данных о нежелательном взаимодействии клопидогреля и ИПП, но исключительной важности данной проблемы, FDA (US Food and Drug Administration) призвала к проведению дополнительных исследований по оценке эффективности клопидогреля в условиях сопутствующего применения ИПП. В этой связи американские ученые в рамках ретроспективного исследования когорты ветеранов вооруженных сил – больных ОКС выполнили анализ частоты серьезных нежелательных явлений (СНЯ) при терапии клопидогрелем в зависимости от назначения или не назначения ИПП.  

Методы и ход исследования.

Данные для анализа извлекались из национальной базы Veterans Health Administration (VHA). Включались все пациенты, выписанные из 127 госпиталей VHA с диагнозом острого инфаркта миокарда (ИМ) или нестабильной стенокардии (НС) между октябрем 2003 г. и январем 2006 г. Всего 8790 больным при выписке был рекомендован прием клопидогреля, из них 8205 пациентов (93,3%) получили препарат в специальных аптеках для ветеранов. Данные о частоте и длительности применения клопидогреля и ИПП были получены из фармацевтической базы. Выживаемость и СНЯ прослежены у всех больных до 30 сентября 2006 г.

Первичной составной конечной точкой была общая смертность и повторные госпитализации по поводу ОКС. Вторичные исходы включали госпитализации по поводу ОКС, процедуры реваскуляризации миокарда, общая смертность.  

Результаты.

Из 8205 участников, принимавших клопидогрель после выписки, 5244 пациентам (63,9%) при выписке и/или впоследствии были назначены ИПП. Больные, принимавшие ИПП в любой момент времени исследования, были несколько старше (67,7 против 65,7 года у лиц без назначения ИПП), чаще страдали диабетом (45,5% против 38,0%), чаще ранее переносили ИМ (26,4% против 20,1%) и коронарное шунтирование (26,3% против 19,8%), имели сердечную недостаточность (26,2% против 16,1%), заболевание периферических артерий (25,6% против 16,2%), хроническую обструктивную болезнь легких (25,7% против 17,0%), заболевание почек (17,4% против 9,9%) (все р<0,001), рак (7,3% против 5,6%) и заболевание печени (3,5% против 2,4%) (оба р<0,01). Кроме того, больные группы ИПП во время начальной госпитализации реже выписывались с диагнозом ИМ с подъемом или без подъема сегмента ST (87,2% против 90,5%; р<0,001) и реже подвергались чрескожному коронарному вмешательству (46,3% против 55,5%; р<0,001).

За время наблюдения (медиана – 521 день) смерть или госпитализация в связи с ОКС зафиксирована у 20,

8% (n=615) пациентов  с назначением клопидогреля без ИПП против 29,8% (n=1561) больных, получавших клопидогрель и ИПП. При многофакторном анализе с поправкой на исходные клинико-демографические различия сопутствующее клопидогрелю применение ИПП сопровождалось увеличением на 25% риска первичной конечной точки в сравнении с отсутствием терапии ИПП (корректированное отношение шансов [ОШ] – 1,25; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,11–1,41). Частота вторичных исходов в группе клопидогрель плюс ИПП также оказалась выше: для повторных госпитализаций – 14,6% против 6,9% (ОШ – 1,86; 95% ДИ 1,57–2,20; р<0,001); для реваскуляризаций миокарда – 15,5% против 11,9% (ОШ – 1,49; 95% ДИ 1,30–1,71; р<0,001) и для общей смертности – 19,9% против 16,6% (ОШ – 0,91; 95% ДИ 0,80–1,05). 

За время наблюдения (1080 суток) кумулятивная частота первичной конечной точки составила 0,62 для пациентов, не принимавших ни клопидогрель, ни ИПП, 0,55 – для больных, принимавших ИПП без клопидогреля, 0,47 – для пациентов, принимавших клопидогрель плюс ИПП, 0,33 – для больных, принимавших клопидогрель без ИПП. Временные периоды использования клопидогреля без ИПП были достоверно связаны с более низким риском СНЯ в сравнении с периодами без терапии клопидогрелем и/или ИПП (р<0,001). В частности, периоды применения клопидогреля с ИПП сопровождались большим риском первичной точки в сравнении с периодами применения клопидогреля без ИПП (отношение рисков [ОР] – 1,27; 95% ДИ 1,10–1,46).

Связь между применением клопидогреля и ИПП и риском СНЯ оставалась статистически значимой при анализе,

исключавшем больных с анамнезом желудочно-кишечных кровотечений до начальной госпитализации (ОР – 1,30; 95% ДИ 1,11–1,51), с желудочно-кишечным кровотечением во время или после госпитализации (ОР – 1,23; 95% ДИ 1,04–1,45), с сопутствующим приемом блокаторов H2-рецепторов гистамина (ОР – 1,21 ; 95% ДИ 1,02–1,44). При сравнительном анализе больных с первичной конечной точкой («случаи»; n=1561) и соответствующих им по длительности наблюдения пациентов, но без СНЯ («контролей»), риск смерти и повторной госпитализации был выше при терапии клопидогрелем с ИПП, чем при терапии клопидогрелем без ИПП (ОШ – 1,32; 95% ДИ 1,14–1,54).

 Среди ИПП, назначенных за время исследования, в 59,7% случаев применялся омепразол, в 2,9% – рабепразол, в 0,4% – лансопразол, в 0,2% – пантопразол, в 36,7% – разные ИПП. Не отмечено явной связи между дозой ИПП и СНЯ (ОШ – 1,00 на каждый 1 мг). Однако увеличение времени приема ИПП на фоне терапии клопидогрелем сопровождалось таким риском (ОШ – 1,07 на каждые 10% увеличения срока приема; 95% ДИ 1,05–1,09).

Наконец, при анализе больных ОКС, не получавших терапию клопидогрелем после выписки (n=6450), прием ИПП в сравнении с его отсутствием не был статистически связан с риском смерти и повторных госпитализаций (ОШ – 0,98; 95% ДИ 0,85–1,13).   

Выводы.

По данным ретроспективного когортного исследования, пациентам с ОКС антитромбоцитарная терапия клопидогрелем часто сочетается с назначением ИПП.

Такая комбинация сопровождается более высоким риском СНЯ, чем терапия тиенопиридином без ИПП, и прослеживается в различных подгруппах больных. Более того, терапия ИПП без приема клопидогреля не увеличивает сердечно-сосудистый риск в сравнении с отсутствием применения ИПП.

Полученные факты свидетельствуют о возможном негативном влиянии ИПП на профилактическую эффективность тиенопиридина. Поэтому до завершения новых исследований по данной проблеме ИПП в комбинации с клопидогрелем должны назначаться при наличии явных показаний к гастропротекции, а не в качестве рутинной профилактики, заключают авторы публикации.

Последний вывод согласуется с мнением экспертов FDA (ссылка), которые с учетом имеющихся данных, рекомендуют следующее: 1) лечащие врачи должны продолжать назначать, а пациенты должны продолжать принимать клопидогрель как доказано эффективный антитромботический препарат; 2) врачи должны провести переоценку показаний к назначению или продолжению приема ИПП у пациентов, получающих клопидогрель; 3) пациенты, принимающие клопидогрель и ИПП, должны проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости продолжения такой терапии.

Ho P.M., Maddox T.M., Wang L. et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA. March 4, 2009;301(9):937-944.

www.medicusamicus.com