Возможности применения метаболической терапии при гипертонической энцефалопатии

Артериальная гипертензия (АГ) во всех возрастных группах ассоциирована с увеличением риска развития сердечно-сосудистых событий. По мере прогрессирования АГ появляются обусловленные повышением артериального давления (АД) поражения органов-мишеней: сердца, почек, головного мозга, сосудов. В последнее время при определении сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ все больше внимания уделяется именно поражениям органов-мишеней, особенно в тех случаях, когда ассоциированные клинические состояния еще не возникли. Это связано не только с необходимостью уточнения стадии заболевания, но и с выработкой врачебной тактики и выбором методов антигипертензивной терапии и сопутствующего лечения. В Рекомендациях ВНОК по артериальной гипертензии (второго пересмотра) 2004 г. предлагается учитывать такие поражения органов-мишеней, как гипертрофия миокарда левого желудочка, утолщение артериальной стенки, прежде всего общей сонной артерии, повышение уровня креатинина, микроальбуминурия [1]. В дальнейшем у пациента с АГ развиваются четко очерченные ассоциированные клинические состояния, к которым относят ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, нефропатию, заболевания периферических сосудов и, конечно, ишемический и геморрагический инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА). В последние годы были предприняты исследования для уточнения критериев поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний, в результате чего в Рекомендациях по артериальной гипертензии Европейским обществом по изучению артериальной гипертонии – ЕОАГ и Европейским обществом кардиологов – ЕОК 2007 г. появились такие категории субклинического поражения органов-мишеней, как увеличение каротидно-феморальной скорости пульсовой волны и снижение скорости клубочковой фильтрации. Тем не менее ряд поражений органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний все еще остается вне пристального внимания кардиологов и терапевтов. Это прежде всего касается хронической гипертонической энцефалопатии (ХГЭ), которая, согласно определению, представляет собой медленно прогрессирующее диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга, обусловленное хроническим нарушением кровообращения в мозге, связанным с длительно существующей неконтролируемой АГ [3]. ХГЭ, являясь формой дисциркуляторной энцефалопатии, вызывает развитие разных неврологических синдромов, приводит к сосудистой деменции и ассоциирована с повышенным риском возникновения инсультов. Следует отметить, что термина «дисциркуляторная энцефалопатия» в МКБ-10 нет, однако в нашей стране он продолжает широко употребляться как в медицинской литературе, так и в клинической практике. Патологические процессы, происходящие в мозге при АГ, возникают вследствие плазматического и геморрагического пропитывания, а также некроза стенки сосудов с ее последующим истончением. Для ХГЭ характерно раннее поражение преимущественно белого вещества головного мозга с признаками деструкции миелина, наличием мелких полостей, расширением периваскулярного пространства [4]. Часто эти изменения не формируют симптоматику. Продолжительность такой бессимптомной фазы может быть разной и зависеть от наличия других, помимо АГ, факторов риска. Однако даже начальные проявления ХГЭ могут приводить к когнитивным нарушениям, которые, по мнению некоторых авторов, следует считать маркером цереброваскулярного риска и вполне могут быть определены с помощью специальных тестов, что необходимо делать как можно раньше в период бессимптомной фазы ХГЭ. В то же время данная патология имеет типичную картину при компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Характерные изменения выявляются обычно в зонах терминального кровообращения, особо чувствительных к изменениям АД, т.е. в перивентрикулярных участках головного мозга. В исследовании ARIC было показано, что подобные изменения белого вещества головного мозга встречаются в группе пациентов с АГ в 2 раза чаще, чем у нормотензивных пациентов, а у больных с неконтролируемой АГ по сравнению с пациентами с контролем АГ – в 1,5 раза чаще [5]. Существенно важно, что ХГЭ отличается от атеросклеротической энцефалопатии тем, что при АГ имеется преимущественное поражение не крупных внечерепных и внутричерепных сосудов, а массивное поражение в основном мелких ветвей сосудов головного мозга. Следует, однако, отметить, что прогрессирование атеросклероза сосудов при АГ приводит к сочетанию патологических изменений. У пациентов с ХГЭ проявляются разные неврологические симптомы и синдромы. На ранних стадиях это астенический синдром, снижение памяти, неточность при выполнении координаторных проб, нарушения сна, эмоциональная лабильность, общая слабость и утомляемость, при этом часто данная симптоматика остается без должной оценки. Наиболее характерной для первой стадии гипертензивной энцефалопатии является триада симптомов – расстройство памяти, головная боль, головокружение. Впоследствии снижается критика к своему состоянию, головная боль становится почти постоянной, держатся шум в ушах, головокружение и неустойчивость при ходьбе [6]. Очаговые симптомы становятся отчетливыми, могут появиться легкая дизартрия, патологические рефлексы, проявления синдрома паркинсонизма. На поздних стадиях формируются явные проявления псевдобульбарного, мозжечкового, паркинсонического или пирамидного синдромов. Важнейшими клиническими проявлениями ХГЭ, начиная с начальных стадий болезни, являются нарушение когнитивных функций и деменция. По этим причинам больные с ХГЭ становятся, в основном, пациентами, которые наблюдаются и получают лечение у неврологов и психиатров. Очевидно, что изменения, происходящие при ХГЭ, представляют собой своеобразный «церебрососудистый континуум», причем ХГЭ I стадии, по-видимому, соответствует ситуации, которую в кардиологии характеризуют как поражение органа-мишени, а ХГЭ II и III стадии в силу образования множественных лакунарных инфарктов, диффузного поражения белого вещества головного мозга и, как правило, наличия выраженной клинической симптоматики фактически представляет собой ассоциированное клиническое состояние. В связи с этим раннее выявление ХГЭ может стать задачей не только невролога, но и кардиолога и терапевта и определять специфические подходы к лечению таких больных. Основные принципы лечения ХГЭ сводятся к воздействию на сосудистые факторы риска, восстановлению мозгового кровотока и улучшению церебрального метаболизма [7]. Известно, что развитию ХГЭ способствуют следующие факторы: отсутствие контроля АГ, гипертонические кризы, высокое АД в ночные часы, чрезмерное снижение АД. В связи с этим основные принципы лечения пациентов с АГ и ХГЭ включают в себя, прежде всего, эффективный 24-часовой контроль АД с использованием пролонгированных антигипертензивных препаратов. Немаловажным компонентом комбинированной терапии при ХГЭ является использование препаратов для коррекции сопутствующих факторов риска, что соответствует основным принципам лечения любого пациента с АГ. Однако, помимо этих компонентов лечения, пациентам с ХГЭ показана терапия, направленная на улучшение кровоснабжения головного мозга (препараты, нормализующие реологические свойства крови, микроциркуляцию, венозный отток) и метаболизма нервных клеток, находящихся в условиях ишемии и гипоксии (нейропротекторы, активаторы метаболизма, антиоксиданты и др.). Если у пациентов с ХГЭ и выраженной симптоматикой такой комплексный подход не вызывает сомнений, то целесообразность применения фармакологических препаратов, влияющих на кровоснабжение мозга, и нейропротекторов у пациентов с АГ, не имеющих явной неврологической симптоматики, в том числе пациентов с ХГЭ I стадии,

не очевидна. Отсутствие достоверной доказательной базы в отношении возможностей профилактики развития развернутой картины гипертонической энцефалопатии является препятствием для включения их в комплексную терапию пациентов с АГ и субликлиническим поражением мозга как органа-мишени. В то же время результаты многих крупных рандомизированных исследований однозначно свидетельствуют не только о возможности первичной и вторичной профилактики инсульта, но и о снижении вероятности развития существенных нарушений когнитивных функций и деменции при использовании антигипертензивных препаратов, положительно влияющих на эндотелиальную функцию и сосудистое ремоделирование, не только при наличии АГ, но и при ее отсутствии. Это косвенно свидетельствует о том, что контроль АД является не единственным эффективным профилактическим мероприятием. Существует мнение, что у больных с АГ, прежде всего пациентов пожилого возраста, полезным может оказаться превентивное лечение препаратами нейропротективного действия. В настоящее время нейропротекция, которую рассматривают как средство защиты нейронов при сосудистой патологии головного мозга, является важным компонентом фармакотерапии нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваний центральной нервной системы. Многие препараты с нейропротективными свойствами определяют необходимость выработки критериев выбора используемого средства. К таким критериям следует отнести патогенетически обоснованный механизм действия препарата, оптимальное соотношение эффективность – безопасность, опыт применения и результаты исследований. Одним из препаратов нейропротективного действия, соответствующим данным критериям выбора, является Актовегин, который относят к активаторам метаболизма мозга. Актовегин является высокоочищенным гемодиализатом, получаемым из крови телят. Он содержит исключительно физиологические компоненты крови, около 30% которых – органические вещества (аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты метаболизма жирных кислот и углеводов и низкомолекулярные фрагменты клеточных мембран). Этот препарат обладает разнообразными свойствами, которые используются при заживлении ран, для устранения последствий радиационных поражений и при других состояниях. Что касается применения Актовегина при ХГЭ, то оно обусловлено следующими важнейшими его характеристиками: инсулиноподобным, антигипоксическим и антиоксидантным действием. Важнейшим результатом действия Актовегина, делающим его препаратом с патогенетически обоснованным механизмом действия при ХГЭ, является стимуляция транспорта глюкозы с помощью ее транспортеров (GluT), которые локализуются в клеточной мебране [8]. Активация GluT в организме человека происходит вследствие сложного механизма, финальной стадией которого является выделение инозитолфосфо-олигосахаридов (ИФО). То, что данный эффект возникает при использовании Актовегина, объясняется тем, что препарат содержит эти вещества. Существенное значение имеет тот факт, что при использовании Актовегина активируется транспортер GluT1 и GluT3. GluT1 находится во многих тканях, в том числе в эндотелиальных клетках и гематоэнцефалическом барьере. Он ответствен за транспортировку глюкозы через гематоэнцефалический барьер в мозг. Это особенно важно при ХГЭ, так как показано, что при сосудистой деменции наблюдается снижение активности GluT1. Таким образом, Актовегин, активируя GluT1, повышает приток глюкозы в мозг. В мозге GluT1 в изобилии находится в церебральных микрососудах. Этот транспортер также обнаруживают в глиальных клетках и невронах. GluT3 в свою очередь является основным транспортером глюкозы в невронах. Его стимуляция при применении Актовегина приводит к увеличению утилизации глюкозы клетками, что оптимизирует энергетический статус нервных клеток. ИФО, содержащиеся в Актовегине, повышают и активность некоторых ферментов, таких как фосфодиэстераза, аденилциклаза и пируватдегидрогеназа, роль которой в окислительных процессах хорошо известна. Значение активации фосфодиэстеразы повышается еще и в связи с тем, что этот фермент через действие на ацетилкоэнзима А влияет на синтез важного нейротрасмиттера – ацетилхолина. Актовегин также активирует ключевой фермент эндогенной антиоксидантной системы – супероксиддисмутазу. Таким образом, Актовегин, если его использовать при ХГЭ, в том числе на ранних стадиях, обладает органопротективным действием в отношении органа-мишени, каким является мозг при АГ. Актовегин способен вызвать необходимые для клеток мозга эффекты: повысить устойчивость к гипоксии, эффективность потребления глюкозы и кислорода клетками, энергетический статус клеток, утилизацию кислых продуктов обмена и т.д., что приводит к реальным нейрофизиологическим феноменам. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом клинико-фармакологическом исследовании AAMI, в котором изучалось влияние Актовегина на пациентов с возрастными нарушениями памяти, было показано, что под влиянием этого препарата, по данным энцефалографии, возникают значительные изменения в париетальной, фронтальной и темпороокципитальной зонах, свидетельствующие об улучшении концентрации и внимания. Было также выявлено, что существенно увеличивается амплитуда компонента Р-300, что отражает увеличение ресурса когнитивных функций. Эффективность и безопасность Актовегина подтверждена результатами многочисленных клинических исследований и длительной практикой его применения. Положительные результаты использования этого препарата в остром периоде инсульта и у постинсультных больных доказаны в ряде исследований. Имеются работы, демонстрирующие эффективность Актовегина и при лечении пациентов с ХГЭ. Как правило, в этих исследованиях изучали влияние препарата в группах пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией или с «органическим мозговым синдромом». Тем не менее эти результаты можно отнести и к пациентам с ХГЭ, так как клинические (наличие в анамнезе АГ) или инструментальные (лакунарные инфаркты) данные у многих пациентов в этих исследованиях свидетельствовали о гипертоническом генезе поражения головного мозга. Так, по данным Е.И.Чукановой, в исследовании пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I, II, III стадии показано, что у больных с I стадией Актовегин в дозе 160 мг, который вводился внутримышечно, усиливал регресс астенического синдрома, вестибулярной атаксии, улучшал балльную оценку по шкалам мотивации и тревоги [9]. У больных со II стадией Актовегин положительно влиял на динамику вестибулярной атаксии, псевдобульбарных нарушений, а также на балльную оценку по шкале движения. У больных с III стадией также была продемонстрирована значимая клиническая эффективность Актовегина в отношении балльных оценок по шкалам астенического синдрома, движения, атаксии, псевдобульбарного и амниостатического синдрома. Наиболее важные результаты этого исследования заключаются в том, что у пациентов на всех стадиях дисциркуляторной энцефалопатии при лечении Актовегином в течение 25 дней к концу 12-го месяца наблюдения отмечалась тенденция к увеличению частоты стабильного течения энцефалопатии (см. рисунок). У этих пациентов в отличие от пациентов контрольной группы не возникали инсульты, а ТИА возникали значительно реже, чем у больных контрольной группы. По данным А.В.Степанченко, применение Актовегина в дозе 400–800 мг внутривенно капельно (5–10 введений) с последующим переходом на пероральный прием препарата по 1 таблетке 3 раза в сутки на протяжении 3–4 нед позволяет сохранить адекватную функциональную активность головного мозга и уменьшить тяжесть неврологических расстройств у пациентов с хронической ишемией мозга и симптоматикой дисциркуляции [10]. Особое место занимают данные, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией как проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии. В условиях, когда когнитивные изменения, особенно расстройства памяти, могут быть единственным проявлением дисциркуляторной энцефалопатии, их коррекция становится не только лечебным, но и профилактическим мероприятием, направленным на замедление развития тяжелых функциональных нарушений. Хорошо известно, что при ХГЭ у пациентов выявляются изменения познавательной функции, дефекты памяти, нарушения восприятия, неустойчивость внимания. Отмечаются снижение концентрации внимания, эмоциональные и поведенческие расстройства, нарушения абстрактного мышления и суждений. Считается, что лечение и профилактика когнитивных нарушений сосудистого генеза должны включать как методы устранения ишемии головного мозга, так и использование нейропротекторов, которые влияют на клеточный субстрат энцефалопатии. В ряде исследований у пациентов с сосудистой деменцией было показано, что применение Актовегина как в таблетированной форме, так и парентерально положительно влияет на когнитивные функции. В этих исследованиях с помощью тестов, как правило, оценивались три параметра: психопатологический (характеристика клинической симптоматики), психометрический (характеристика нарушений внимания и памяти) и поведенческий (характеристика социального поведения, качества жизни и т.д.) уровень. Результаты этих исследований представляют значительный интерес (см. таблицу). В них были получены убедительные и достоверные доказательства того, что Актовегин обладает выраженной и несомненной клинической активностью. Влияние метаболической терапии Актовегина улучшает и психопатологические, и психометрические, и поведенческие характеристики, что позволяет рекомендовать его для использования при когнитивной недостаточности у пациентов с ХГЭ в сочетании с другими видами терапии, причем данный вид лечения можно рассматривать и как метод вторичной профилактики деменции на ранних стадиях заболевания. Таким образом, при ХГЭ адекватное комплексное лечение, включающее нейропротективную терапию Актовегином, в том числе на ранних стадиях энцефалопатии, позволяет не только уменьшить неврологическую симптоматику, стабилизировать течение энцефалопатии и, по-видимому, улучшить прогноз в отношении возникновения инсульта и ТИА, но и улучшить когнитивную функцию пациентов, что позволит повысить качество жизни таких пациентов.

Литература

1. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК (второй пересмотр). Кардиоваск. тер. и проф., 2004; Прил.: 1–19.
2. Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105–87.
3. Болезни нервной системы. Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана. М.: Медицина, 2002; 231–302.
4. Coca A. Cerebral involvement in hypertensive cardiovascular disease. Eur Heart J 2003; 5 (Suppl.): F19–25.
5. Cardivascular Trials Review. R.A.Kloner, Y.Birnbaum (9 ed.). Le Jacq, 2004.
6. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: Медицина, 1976, 231–34.
7. Дисциркуляторная энцефалопатия. Методические рекомендации. М.: РКИ Соверо пресс, 2002.
8. Riederer P. Comment on the mechanism of action of Actovegin. Study Report UL 4956/Psychiatrische Universitat Wurzburg. July, 1992.
9. Чуканова Е.И. Актовегин в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Фарматека. 2005; 17: 71–6.
10. Степанченко А.В. Дисциркуляция мозгового кровообращения при хронической ишемии мозга и висцеральная полиорганная недостаточность. РМЖ 2005; 22: 1474–6. Индекс лекарственных препаратов Депротеинизированный гемодериват из телячьей крови: АКТОВЕГИН (Никомед)

www.consilium-medicum.com