Новые данные об эффективности трансплантации клеток печени пациентам с синдромом Криглера-Найяра

При синдроме Криглера-Найяра 2 типа манифестация наступает несколько позже – в первые месяцы жизни. Проявления сходны с синдромом 1 типа, но менее тяжелые, т.к. УДФГТ присутствует в гепатоцитах, хотя активность ее значительно снижена (см. рис.). Уровень неконъюгированного билирубина в крови не достигает 200 мкмоль/л. Достаточно эффективны фенобарбитал и фототерапия.

В настоящее время использутюся несколько способов лечения синдрома Криглера-Найяра 1 типа. Наиболее эффективным является ортотопическая трансплантация печени. Ограничение количества донорских органов, их высокая стоимость делают его недоступным для большей части больных. Кроме того, 15% пациентов перенёсших операцию нуждаются в повторной пересадке органа, в связи с отторжением трансплантата или развитием инфекционных заболеваний, вынуждающих остановить иммуносупрессию [1].

Некоторые успехи были достигнуты при использовании генной терапии в экспериментах на животных. Им инъецировали лентивирус, который способен экспрессировать в клетках печени под действием специфического промотора фермент УДФГТ. Однако в настоящее время данный метод ограничивается выработкой у реципиента фермент-специфичных антител, в связи с чем продолжительность эффекта не превышает года [2-4].

Терапия клетками печени появилась как альтернативное направление в лечении синдрома Криглера-Найяра 1типа, и занявшая промежуточное место между ортотопической пересадкой органа и генной терапией. Преимущества данного метода состоят в том, что клетки могут быть доставлены в печень без лишнего операционного вмешательства, и обеспечить достаточную выработку фермента для поддержания непрямого билирубина в сыворотке крови в норме. Помимо этого, проблема донорства не стоит здесь так остро как при трансплантации целого органа. Новые данные об эффективности данного метода были опубликованы минувшим летом бельгийскими врачами под руководством E.M. Sokal.

К настоящему времени уже накоплен некоторый опыт в данной области. Он включает в себя как многочисленные эксперименты на животных, так и клинические исследования. В качестве объекта для эксперимента используются ген-модифицированные животные с мутацией гена UGT1A1. Наилучшие результаты были достигнуты, когда трансплантации клеток предшествовало запланированное повреждение печени, что создавало регенеративный стимул для клеток [5, 6]. При этом наблюдалось снижение билирубина сыворотки крови на 13%-38% в течение месяца.

Первая демонстрация клинической эффективности метода относится к  1998 году, когда в Английском Королевском госпитале 7,

В 2008 году были проведены новое клиническое исследование, в котором лечение получили два пациента – девочки в возрасте года и 9 лет (см. табл.). Первая пациентка получила 14 трансфузий гепатоцитов, взятых от одного донора. Установлено, что уровень непрямого билирубина у нее снизился с 375 ммоль/л до 207 ммоль/л, но через 4 месяца он стал стремительно расти. Девочке бала произведена ортотопическая пересадка печени.

Пациентке 9 лет было проведено 18 трансфузий, полученных от 3 различных доноров. После трансплантации клеток печени уровень непрямого билирубина опустился с 370 ммоль/л до 220 ммоль/л. Однако, спустя 6 месяцев его концентрация снова возросла до предоперационного значения, в связи с чем  была произведена ортотопическая пересадка печени.

Показано отсутствие ранних послеоперационных осложнений, что свидетельствует в пользу безопасности данного метода. Вместе с тем, отмечается короткая продолжительность лечебного эффекта, что может быть связано с неблагоприятными аутоиммунными реакциями, недостаточной функциональной активностью трансплантируемых клеток и их низкой репопуляционной способностью. Одним из важнейших направлений в данной области является разработка средств иммуннокоррекции реакций “хозяин-трансплантат”. Как было выяснено такие иммуносупрессоры как такролимус, рапамицин и многие другие оказывают негативное воздействие на пролиферативные возможности трансплантируемых клеток печени,

Следовательно, на данном этапе своего развития введение гепатоцитов как способ лечения синдрома Криглера-Найяра является эффективным методом для поддержания жизнеспособности пациентов ожидающих ортотопическую пересадку печени. После трансплантации гепатоцитов, у пациентов значительно улучшаются показатели функциональной активности органа, снижается необходимость в других процедурах (фототерапия, кровопускания, обменные переливания крови, альбумина, плазмаферез), что улучшает их качество жизни. Возможно в будущем трансплантация клеток печени будет являться одним из наиболее эффективных способов лечения не только синдрома Криглера-Найяра, но и многих других метаболических нарушений печени, таких как гиперхолестеролемия, нарушения синтеза факторов свёртывания крови и  многих других.

По материалам:

Lysy P.A., Najimi M., Bourgois A. et al. Liver cell transplantation for type I Crigler-Najjar syndrome. Update and perspectives. World J. Gastroenterol. 2008; 14(22): 3464-70.