При артериальной гипертензии урежение частоты сердечных сокращений с помощью бета-блокаторов сопровождается риском неблагоприятных исходов: парадокс или закономерность?

Хорошо установлено, что частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как в общей популяции, так и у больных острым инфарктом миокарда (ИМ), коронарной болезнью сердца (КБС), сердечной недостаточностью (СН) и артериальной гипертензией [1]. Более того, во многих  рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) фармакологическое уменьшение ЧСС с помощью бета-блокаторов (ББ) признано эффективным при ИМ, стенокардии и СН. В результате стало общепризнанным объяснять кардиопротективный эффект ББ их урежающим действием: «меньше ЧСС – больше польза». Однако применимо ли это правило к пациентам с АГ неизвестно.

В этой связи д-р Sripal Bangalore et al. (Колумбийский университет, США) провели систематический обзор и мета-анализ РКИ для выяснения связи между урежающим действием ББ и сердечно-сосудистыми событиями у больных АГ.      

Методы и ход исследования.

Поиск РКИ был выполнен в MEDLINE/EMBASE/CENTRAL. В обзор и мета-анализ включались исследования, опубликованные на английском языке с 1966 г. по май 2008 г. и удовлетворявшие следующим критериям:

1. проводившие сравнение антигипертензивного режима на основе ББ с контролем (другой антигипертензивной терапией или плацебо);
2. ББ использовался в качестве терапии АГ первой линии;
3. наблюдение продолжалось не менее 1 года; 
4. доложившие сердечно-сосудистые события и изменения ЧСС.

Основными сердечно-сосудистыми исходами мета-анализа были общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, частота ИМ, частота инсульта, частота СН.

Результаты.

Из 22 РКИ, оценивавших эффективность ББ в качестве антигипертензивной терапии первой линии, только в 9 имелись данные о динамике ЧСС. В эти 9 РКИ было включено 68 220 пациентов АГ (в подавляющем большинстве – без установленной КБС): 34 096 (50%) рандомизированы в группу ББ, 3987 (6%) – в группу плацебо, 30 137 (44%) – в группу другого антигипертензивного препарата. Среди ББ чаще всего использовался атенолол (78%), затем окспренолол (8%) и пропранолол (1%). 12% пациентов получали атенолол/метопролол/пиндолол или гидрохлортиазид. В группе сравнения 12% пациентов получали плацебо, 13% – блокаторы рецепторов ангиотензина II,

11% – диуретики и 64% – блокаторы кальциевых каналов. Средний возраст участников составил 58 лет, продолжительность наблюдения – 3,5 года.

По данным мета-анализа в группе ББ систолическое артериальное давление (САД) снизилось на 13,5% (с исходного 166,2±14,6 мм рт. ст. до 143,8±10,6 мм рт. ст. в конце испытания; р<0,0001), диастолическое АД (ДАД) – на 14,2% (с исходного 100,4±6,8 мм рт. ст. до 86,1±6,7 мм рт. ст. в конце испытания; р<0,0001). В группе сравнения отмечено примерно такое же снижение САД и ДАД: на 13,1% и 13,3% соответственно (с исходного САД 166,7±14,7 мм рт. ст. до 144,9±17,3 мм рт. ст. в конце испытания; р<0,0001; и с исходного ДАД 100,4±7,3 мм рт. ст. до 87±7,7 мм рт. ст.; р<0,0001). Тем не менее, в группе ББ произошло статистически значимое 12% снижение ЧСС (с 75±3 уд/мин до 66±4 уд/мин), в то время как в группе сравнения изменения ЧСС не произошло (исходно – 75±3 уд/мин; в конце испытания – 74±3 уд/мин). Таким образом, в конце наблюдения межгрупповые различия в ЧСС составили 12% (р<0,0001).

По данным 7 РКИ общая смертность в группах ББ и сравнения оказалась сопоставимой: 7,0% против 6,7% соответственно (объединенный относительный риск (ОР) – 1,

01; р=0,870). Однако между ЧСС, достигнутой в группе ББ к концу испытания, и риском общей смертности отмечена обратная линейная связь (формула регрессии: y=1,8336 – 0,0118x; r=–0,5112; p<0,0001). Подобные результаты получены и при анализе сердечно-сосудистой смертности: 3,3% в группе ББ против 3,0% в группе сравнения (ОР – 1,05; р=0,615; формула регрессии между исходом и ЧСС y=3,5913 – 0,0375x; r=–0,6133; p<0,0001). Статистически достоверная обратная линейная связь также отмечена между ЧСС, достигнутой при терапии ББ, и риском нефатального ИМ (формула регрессии:  y=0,8788 – 0,021x; r=–0,6948; p<0,0001), СН (формула регрессии y=2,8309 – 0,0262x; r=–0,6368; p<0,0001) и инсульта (формула регрессии y=2,095 – 0,0141x; r=–0,2011; p=0,0602). Другими словами, чем более эффективны были ББ в снижении ЧСС в конце РКИ, тем больший риск основных сердечно-сосудистых событий они вызывали.

Выводы.

В отличие от пациентов с ИМ и СН уменьшение ЧСС с помощью ББ у больных АГ сопровождается увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и общей смертности.

Авторы предполагают два возможных объяснения полученному парадоксу. Во-первых,

фармакологическая брадикардия приводит к нарушению синхронизации между исходящей и отраженной от периферии волнами давления, когда последняя достигает исходящую волну в систолу (вместо диастолы), тем самым увеличивая центральное давление в аорте и гемодинамическую нагрузку на органы-мишени [2]. Во-вторых, при брадикардии происходит увеличение ударного объема, необходимое для поддержания сердечного выброса, что в свою очередь, приводит к росту САД, снижению ДАД и, следовательно, к увеличению пульсового АД, считающегося независимым предиктором сердечно-сосудистого риска у больных АГ.

Тем не менее, причина обнаруженной связи между ЧСС и риском сердечно-сосудистых событий при АГ требует дальнейших исследований, также как и антигипертензивная эффективность новых ББ, в том числе с вазодилатирующими свойствами.   

Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of Beta-Blocker–Induced Heart Rate Lowering and Cardioprotection in Hypertension. J Am Coll Cardiol. October 28, 2008;52:1482–9.  

www.medicusamicus.com