Половые гормоны

Половые гормоны — гормоны стероидной природы, определяющие у человека и животных половую дифференцировку в эмбриональном периоде, характер вторичных половых признаков, функциональную активность репродуктивной системы и формирование специфических поведенческих реакций. П. г. влияют на многие процессы промежуточного обмена, водно-солевой обмен, а также на состояние адаптационных систем организма. К половым гормонам относятся андрогены, эстрогены и прогестины.

    Андрогены (греч. anēr, andros мужчина + gennaō создавать, производить) — мужские половые гормоны, производные андростана, синтезирующиеся в основном в яичках; некоторое количество андрогенов образуется в коре надпочечников и яичниках. Наиболее активный андроген тестостерон по своей химической структуре является стероидом. Биосинтез андрогенов представляет собой ряд последовательных ферментативных превращений холестерина. Основным физиологическим регулятором секреции андрогенов служит лютеинизирующий гормон (см. Гипофизарные гормоны), взаимодействующий со специфическими циторецепторами. Андрогены, имеющие кетогруппу (СО-группу) при С₁₇, объединяют в группу 17-кетостероидов. В печени андрогены конъюгируются с серной или глюкуроновой кислотами, образуя конъюгаты (парные соединения), которые выводятся с мочой. В крови они содержатся в виде комплексов с липопротеинами, частично в виде свободных глюкуронидов или сульфатов.

    Тестостерон образуется в яичках, яичниках и надпочечниках. В яичках он продуцируется главным образом клетками Лейдига, в яичниках — тека-клетками овариальных фолликулов, а также в межуточной ткани коркового вещества. В организме взрослого мужчины образуется 4—7 мг тестостерона в сутки, причем около 0,5 мг — в надпочечниках. Яичники и надпочечники взрослой женщины продуцируют примерно 0,5 мг тестостерона в сутки.

    Основная масса тестостерона, циркулирующего в крови, находится в виде комплекса со специфическим транспортным белком — тестостеронэстрадиолсвязывающим глобулином (ТЭСГ). Связанный с ТЭСГ тестостерон не подвержен метаболическим превращениям. Связывание тестостерона с ТЭСГ служит одним из факторов, определяющих скорость его метаболического клиренса. Метаболические превращения тестостерона осуществляются в печени, почках, кишечнике, легких, коже и других органах. Особое место в его метаболизме принадлежит превращениям в тканях-мишенях.

    Общая направленность обмена тестостерона в периферических тканях сводится к ферментативному восстановлению D⁴-двойной связи и 3-кетогруппы кольца А, а также к окислению 17 b-гидроксильной группы. Основными метаболитами, возникающими в результате этих превращений, являются андростерон и этиохоланолон; кроме того, образуются эпиандростерон и 5b-андростан-3bол-17-он. Андрогенная активность этих метаболитов значительно ниже, чем тестостерона. Метаболиты тестостерона экскретируются в основном с мочой в форме конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.

    Для метаболического превращения тестостерона в тканях-мишенях характерна 5a-редуктазная реакция, в результате которой образуется 5a-дигидротестостерон. Этот процесс является необходимым этапом биологического действия тестостерона, т.к. именно 5a-дигидроформа связывается с рецепторами тканей-мишеней, 5a-Дигидротестостерон обладает большей андрогенной активностью, чем тестостерон, в связи с чем некоторые исследователи рассматривают тестостерон как прогормон.

    Одним из путей метаболизма тестостерона является его ферментативная ароматизация в периферических тканях. Внегонадное образование эстрогенов при ароматизации тестостерона в периферических тканях увеличивает продукцию эстрогенов у мужчин в норме, у женщин после менопаузы, а также при некоторых патологических состояниях.

    Биологическое действие тестостерона наиболее специфично в тканях-мишенях, где происходит его избирательное накопление. Рецепторы к тестостерону обнаружены в клетках семенных канальцев, в придатке яичка, предстательной железе, семенных пузырьках, гипоталамусе, матке, фолликулах яичников на определенных стадиях их развития.

    Андрогенная активность тестостерона проявляется во внутриутробном периоде, когда он, декретируемый яичками плода, обеспечивает половую дифференцировку гипоталамуса, а также формирование внутренних и наружных половых органов по мужскому типу. В период полового созревания под влиянием тестостерона происходит формирование половых органов и развитие вторичных половых признаков.

    В репродуктивном периоде тестостерон стимулирует определенные этапы сперматогенеза, а также поддерживает половую активность.

    В женском организме тестостерон оказывает специфическое действие на процессы биосинтеза в клетках матки, а также влияет на развитие фолликулов яичников.

    Тестостерон обладает выраженным анаболическим действием, связанным со стимуляцией синтеза белка, которое проявляется при формировании фенотипа. Снижение его секреции в мужском организме при гипогонадизме оказывает влияние на формирование наружных половых органов, развитие вторичных половых признаков и сперматогенез. Клиническая симптоматика гипогонадизма во многом определяется степенью недостаточности выработки тестостерона и тем этапом онтогенеза, на котором это нарушение возникло.

    У женщин повышенная секреция тестостерона надпочечниками (адреногенитальный синдром, вирилизирующие опухоли надпочечников) или яичниками (вирилизирующие опухоли яичников, склерокистозные яичники) приводит к нарушению генеративной функции яичников, а также к вирилизации.

    Для определения тестостерона в крови предложены флюориметрические методы исследования. С целью предварительного выделения тестостерона применяют различные виды хроматографии, в т.ч. газожидкостную, метод двойной изотопной метки. Наибольшее распространение в лабораторной практике получил радиоиммунологический метод определения тестостерона в крови, а также метод конкурентного белкового связывания. Содержание тестостерона в крови у здоровых мужчин репродуктивного возраста находится в пределах 10—40 нмоль/л, у женщин — в пределах 0,7— 3 нмоль/л.

    Для выявления функциональных резервов гормональной активности яичек используют тест с введением хорионического гонадотропина. Дифференциацию вклада надпочечников и гонад в общую продукцию тестостерона, циркулирующего в крови, производят с помощью функциональной пробы с дексаметазоном и хорионическим гонадотропином.

    Определение тестостерона в моче имеет ограниченное диагностическое значение,

т.к. выделение с мочой неметаболизированного тестостерона составляет 1% от его общей продукции.

    В клинике применяют синтетические эфиры тестостерона, оказывающие пролонгированное действие, — тестостерона пропионат, тестостерона энантат, метилтестостерон. Мужчинам препараты тестостерона назначают при тестикулярной недостаточности, заболеваниях, связанных с нарушением половой дифференцировки, нарушениях половой функции. Кроме того, препараты тестостерона используют для лечения климактерических расстройств, а также возрастной гипертрофии предстательной железы. При раке предстательной железы они противопоказаны.

    Тестостерона пропионат (Testosteroni propionas) обладает биологическим действием тестостерона, но медленнее всасывается и более стоек, чем тестостерон. Вводят внутримышечно в виде масляного раствора. Высшая разовая доза 50 мг, суточная — 100 мг.

    Тестостерона энантат (Testosteroni oenanthas) входит в состав комбинированного препарата тестэната (Testoenatum), который содержит около 20% тестостерона пропионата и 80% тестостерона энантата. Тестостерона энантат обеспечивает пролонгированное действие.

    Метилтестостерон (Methyltestosteronum) по активности в 3—4 раза слабее тестостерона пропионата, вводимого внутримышечно. Применяют его сублингвально.

    Эстрогены (греч. oistros неистовое желание, страсть + gennao создавать, производить) являются производными эстрана, С₁₈-стероидами с ароматическим циклом, фенольной гидроксильной группой при С₃ и кетогруппой или гидроксилом при С₁₇. Наряду с С₁₈-стероидами эстрогенной активностью обладают некоторые нестероидные соединения. Так, используемые в качестве лекарственных средств синтетические нестероидные эстрогены относятся к стильбеновой группе веществ (мезэстрол, синэстрол) или являются производными трифенилаланина. Особенности структуры и пространственная конфигурация молекул этих нестероидных соединений обеспечивают их высокое сродство к специфичным клеточным эстрогенным рецепторам и определяют их гормональную активность.

    Развитие представлений об особенностях секреции эстрогенов в значительной мере зависело от точности и чувствительности методов определения активности и концентрации эстрогенов в биологическом материале. В 1923 г. был предложен биологический тест для измерения эстрогенной активности, основанный на том, что эстроген, введенный кастрированным крысам или мышам, вызывает характерные для эструса (течки) изменения слизистой оболочки влагалища, которые можно легко контролировать при микроскопическом исследовании влагалищных мазков. Более точно количество эстрогенов устанавливают с помощью химических методов. Широкое распространение получил колориметрический метод раздельного определения эстрогенов в моче у человека. С его помощью были изучены закономерности экскреции эстрогенов в норме и при патологии. Внедрение в практику высокочувствительного радиоиммунологического метода позволило получить информацию о динамике содержания эстрогенов в крови и привело к формированию представлений о закономерностях функционирования гипофизарно-овариальной системы.

    Биосинтез эстрогенов как биохимический процесс представляет собой ароматизацию С₁₉-стероидов, катализируемую комплексом ферментов, локализованных в микросомах.

    У женщин детородного возраста основная масса эстрогенов синтезируется в яичнике,

содержащем зреющий фолликул или желтое тело (см. Менструальный цикл). Синтез эстрогенов в фолликуле определяется взаимодействием двух стероидпродуцирующих структур зернистого слоя и текаклеток. При этом в последних под регулирующим влиянием лютеинизирующего гормона осуществляется синтез С₁₉-стероидов — андрогенов, которые перемещаются в клетки зернистого слоя, где происходит процесс их ферментативной ароматизации и превращения в эстрогены под контролем фолликулостимулирующего гормона. Синтез эстрогенов в зреющем фолликуле является одним из основных факторов, определяющих функцию гипофизарно-овариальной системы, т.к. повышение концентрации эстрогенов в крови в фазе роста фолликула вызывает преовуляторный выброс лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которые необходимы для завершения процесса созревания вторичного фолликула и овуляции.

    Образование эстрогенов в яичнике на протяжении менструального цикла отражает динамика их концентрации в крови, а также их экскреции с мочой. В первые 7—10 дней менструального цикла экскреция эстрогенов с мочой низка и составляет менее 5 мкг в сутки, с 11-го дня цикла она возрастает, а после овуляции снижается и вновь повышается в фазе желтого тела. В крови в ранней стадии фазы пролиферации менструального цикла концентрация эстрогенов находится на постоянном уровне (около 80—800 пмоль/л). По мере созревания фолликула образование эстрогенов прогрессивно увеличивается, и концентрация их в крови достигает наивысшего значения (около 600—3000 пмоль/л) в период, предшествующий пику образования лютеинизирующего гормона и овуляции (так называемый предовуляторный пик эстрогенов), а затем резко снижается. Второй подъем образования эстрогенов определяется началом функционирования желтого тела и характерен для фазы желтого тела (лютеиновой фазы) менструального цикла. Регрессия желтого тела сопровождается снижением синтеза эстрогенов яичников; максимальное снижение синтеза эстрогенов отмечается за 2—3 дня до менструации. При беременности образование эстрогенов значительно возрастает за счет функционирования системы плод — плацента. У мужчин примерно ¹/₃ общего количества эстрогенов образуется в яичках.

    Биосинтез эстрогенов путем ароматизации С₁₉-стероидов происходит не только в стероидпродуцирующих железах внутренней секреции, но и во многих тканях организма (жировой ткани, мышцах, печени, почках и др.). Внегонадное образование эстрогенов является основным у мужчин, у женщин, находящихся в постменопаузе (см. Климактерический период), и у женщин, подвергшихся кастрации.

    В крови эстрогены находятся в основном в виде комплексов с транспортными белками, связывающими стероидные П. г. Образование таких комплексов служит одним из факторов регуляции биологической активности и интенсивности обмена эстрогенов.

    Основным направлением метаболизма эстрогенов является гидроксилирование стероидного ядра их молекулы в различных положениях. На направленность метаболизма эстрогенов влияет ряд факторов. Так, интенсивность С₁₆-гидроксилирования возрастает при увеличении массы тела, дисфункции печени, снижении концентрации тиреоидных гормонов в крови. Метаболизм эстрогенов происходит в органах-мишенях, почках, коже, эритроцитах и др., однако центральная роль в этом процессе принадлежит печени. Эстрогены, циркулируя в печени, метаболизируются в ней и с желчью попадают в желудочно-кишечный тракт.

При этом часть эстрогенов всасывается обратно в кровь, подвергаясь реактивации. В печени образуются водорастворимые конъюгаты эстрогенов и их метаболиты с глюкуроновой и серной кислотами. Кишечно-печеночный цикл и процессы активации — инактивации эстрогенов являются механизмами, регулирующими их обмен и выведение из организма. Нарушение этих механизмов объясняет появление гиперэстрогении у мужчин, больных циррозом печени. Эстрогены и их метаболиты экскретируются с мочой и калом,

    Физиологический эффект эстрогенов определяется их взаимодействием с рецепторами клеток-мишеней. Рецепторы эстрогенкомпетентных клеток обладают неодинаковым сродством к различным природным и синтетическим эстрогенам. Так, связывание эстрадиола выше, чем синэстрола (гексэстрадиола), эстрона, эстриола (в порядке убывания), что соответствует биологической активности перечисленных эстрогенов в отношении клеток-мишеней. Однако физиологический эффект эстрогенов и их препаратов, введенных в организм, зависит также и от путей превращения этих соединений. Рецепция эстрогенов находится под сложным регулирующим влиянием половых и гонадотропных гормонов, что определяет изменение чувствительности эстрогенкомпетентных клеток и структур при различных физиологический состояниях.

    Основное биологическое действие эстрогенов заключается в их влиянии на формирование и функционирование женских половых органов. Эстрогены вызывают увеличение матки за счет роста стромы миометрия и эндометрия, под влиянием эстрогенов осуществляется васкуляризация эндометрия и рост его желез. На протяжении менструального цикла под влиянием меняющегося уровня секреции эстрогенов происходят морфологические изменения слизистой оболочки матки и эпителия влагалища. Под контролем эстрогенов находятся некоторые ключевые этапы яичникового цикла: они дифференцированно влияют на чувствительность клеток зернистого слоя и текаклеток к лютеинизирующему и фолликулостимулирующему гормонам. Эстрогены участвуют в формировании вторичных половых признаков, оказывают модулирующее влияние на различные структуры гипоталамуса, что, в частности, находит выражение в формировании специфического полового поведения. Важную роль играют эстрогены в регуляции функции молочных желез (см. Молочная железа). Они влияют также на жировой обмен, обмен веществ в костной ткани и коже, систему мононуклеарных фагоцитов.

    Основным и наиболее активным природным эстрогеном является эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен, 3,17b-диол, или 17b-эстрадиол), синтезирующийся в яичниках и яичках. Его непосредственный биосинтетический предшественник — тестостерон.

    Самая высокая концентрация эстрадиола отмечается в моче беременных женщин, в фолликулах (граафовых пузырьках) и в плаценте. У небеременных женщин детородного возраста вырабатывается примерно 300—700 мкг эстрадиола в сутки. Содержание эстрадиола в крови женщин с нормальной овариальной функцией на протяжении менструального цикла изменяется следующим образом: в ранней фазе созревания фолликула его концентрация не превышает 600 пмоль/л, в период овуляторного пика она возрастает до 1400 пмоль/л, в фазе желтого тела достигает около 700 пмоль/л и постепенно снижается. Величина этого «плато» имеет значительные индивидуальные различия. Неметаболизированный эстрадиол экскретируется с мочой в форме конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Экскреция эстрадиола у женщин в период овуляторного пика составляет 5,07±0,76 мкг в сутки, в фазе желтого тела — 4,11±0,59 мкг в сутки; у мужчин от 18 до 60 лет экскретируется 1,56±0,25 мкг эстрадиола в сутки.

Страницы: 1 2