Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при невынашивании беременности

А.А. Агаджанова
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН
(директор центра - академик РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва.

Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов № 2 '99

При изучении роли иммунопатологических процессов и патогенезе привычного невынашивания беременности особое значение приобретает исследование влияния аутоиммунных реакций (образование антител к некоторым собственным фосфолипидам) на процессы имплантации, роста, развития эмбриона и плода, течение беременности и исход родов [4, 5]. Являясь универсальными компонентами клеточных мембран и митохондрий, фосфолипиды принимают участие в формировании цитолеммы тромбоцитов, эритроцитов, эндотелия сосудов, клеток нервной ткани. Подобное широкое распространение фосфолипидов определяет системный характер клинических проявлений при антифосфолипидном синдроме [2, 19, 25].

В настоящее время антифосфолипидный синдром (АФС) описанный впервые у больных системной красной волчанкой, широко изучается учеными различных медицинских специальностей в связи с многообразием клинической симптоматики, длительным персистирующим течением, необходимостью своевременной диагностики и коррекции возникающих нарушений. В настоящее время различают первичный и вторичный антифосфолипидный синдромы. Развитие вторичного АФС ассоциировано с аутоиммунными, онкологическими, инфекционными заболеваниями, а также с воздействием некоторых лекарственных препаратов и токсичных веществ [11, 18, 40]. О первичном АФС можно говорить в отсутствие перечисленных заболеваний и состояний. Общепризнанными критериями диагностики АФС являются:

• выявление волчаночного антикоагулянта (ВА) в венозной крови как минимум двукратно с интервалом 6-8 нед;
• наличие в молодом возрасте (до 45 лет) венозных или артериальных тромбозов, в частности инфарктов, инсультов, преходящих нарушений мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозов сосудов сетчатки;
• тромбоцитопения, которая может проявляться клинически или быть бессимптомной;
• наличие у женщины в анамнезе потерь плода в разные сроки беременности, особенно 10 нед и более, когда маловероятна гибель эмбриона (плода) вследствие генетических причин [6, 16, 17, 28, 35, 39].

К дополнительным диагностическим критериям АФС можно отнести сетчатое ливедо, неврологические проявления (мигрень, хорея), хронические язвы голеней, эндокардит [2, 12, 19, 40, 43].

Предположить развитие АФС можно при наличии аутоиммунных заболеваний, привычного невынашивания беременности (не связанного с эндокринными, генетическими причинами, аномалиями развития половых органов, органической или функциональной истмико-цервикальной недостаточностью), при раннем развитии гестоза, особенно тяжелых его форм [7], плацентарной недостаточности, гипотрофии плода в течение предыдущих беременностей, тромбоцитопении неясной этиологии, ложноположительных реакциях Вассермана [7, 21, 43]. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности АФС встречается в 27-42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона (плода) наблюдается у 90-95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам [15, 29].

В популяции, по данным американских авторов. АФС встречается в 5% случаев [41]. В нашей стране подобных исследований не проводилось. Антифосфолинидный синдром наблюдается у женщин в 2-5 раз чаще, чем у мужчин, причем, если при первичном АФС отношение числа больных женщин и мужчин составляет 4:1, то при вторичной форме заболевания этот показатель достигает 7:1, что, вероятно, объясняется большей предрасположенностью женщин к системным заболеваниям соединительной ткани [40]. Исследования антигенов системы HLA (human leucocites antigen) показало, что у больных с АФС чаще, чем в популяции встречаются HLA: DR4, DR7, DRw53, что свидетельствует о возможной генетической предрасположенности к заболеванию [39]. В литературе описаны семейные случаи АФС, составляющие, по данным некоторых авторов, до 2% [40]. Возможно, что существуют две формы заболевания: спорадическая и семейная.

Ряд авторов выделяют так называемый катастрофический аптифосфолипидный синдром [17, 18, 24, 40, 44], характеризующийся внезапно возникающей и быстро развивающейся полиорганной недостаточностью чаще всего в ответ на провоцирующие факторы (инфекционные заболевания или оперативные вмешательства). Катастрофический АФС проявляется острым респираторным дистресс-синдромом, нарушением мозгового и коронарного кровообращения, ступором, дезориентацией, возможно развитие острой почечной и надночечниковой недостаточности, тромбозов крупных сосудов. Без своевременно проведенного лечения летальность достигает 60%. В настоящее время считается общепризнанным, что антитела к фосфолипидам представляют собой гетерогенную группу аутоантител, различающихся по иммуно-химической специфичности. Это в первую очередь связано с существованием нескольких классов мембранных фосфолипидов, различных по структуре и иммуногенности. Антитела, содержащиеся в сыворотке больных с АФС, реагируют с различными фосфолипидными антигенами. локализованными на клеточных мембранах: фосфатидилхолином, фосфатидилэтаноламином, фосфатидилсерином, фосфатидилинозитолом. До настоящего времени исследователи не пришли к единому мнению относительно того, какие именно фосфолипиды являются истинными аутоантигенами. По данным одних авторов, антигены представлены отрицательно заряженными (анионными) фос-фолипидами - фосфатидилсерином, фосфатидилглицеролом, а также нейтральным фосфолипидом фосфатидилэтаноламином, когда он находится в гексагональной фазе [19, 41]. У больпых с АФС определяются также антитела к фосфатидилинознтолу, фосфатидилхолину [14]. Весь указанный спектр аутоантител, представленный иммуноглобулинами классов С, М и реже А, называемый волчаночным антикоагулянтом (ВЛ), удлиняет in vitro фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, воздействуя на Са2+-зависимое связывание протромбина и факторов Ха, Va в процессе сборки протромбинактиваторного комплекса (протромбиназы).

В отдельную группу выделены антитела к кардиолипину (дифосфатидилглицеролу), присутствующему на внутренней мембране митохондрий. Антикардиолипиновые антитела (AKЛ) определяются с помощью иммунологических тестов на основе кардиолипина [12, 15, 16, 30]. ВЛ и АКЛ обладают неодинаковой иммунной активностью. Можно полагать, что AKЛ являются чувствительным, но в отличие от ВА не специфичным серологическим маркером АФС [35], так как встречаемость АКЛ при различных заболеваниях значительно выше, чем частота разиития АФС. Однако выявление AKЛ может иметь прогностическое значение, указывая на возможность развития АФС [2, 19].

В последние годы установлено, что для реализации аутоиммунного процесса необходимо присутствие в организме не только антител к фосфолипидам, но и так называемых кофакторов, при связывании с которыми формируются истинные комплексы антиген-антитело, а клеточные фосфолипиды воздействуют как "полные" аутоантигены. Среди подобных кофакторов наиболее изучен плазменный компонент бета2-гликопротеин-1 (аполипопротеин Н), присутствующий в сыворотке больных с антифосфолипидным синдромом [19, 23, 27, 30-32, 34, 39]. Идентификация у больного бета2-гликопротеина-1 свидетельствует об истинном аутоиммунном характере процесса. Среди прочих кофакторов ряд авторов указывают протромбин, протеины С и S, плацентарный антикоагулянтный протеин (РАР-1) [13, 19, 40]. Антитела к фосфолипидам могут образовываться под влиянием эндогенных и экзогенных стимулов. Антителообразование под действием экзогенных стимулов (наиболее часто инфекционных агентов) не является аутоиммунным процессом, носит преходящий характер и не требует терапии. При повторном исследовании через 6-8 нед ВА в венозной крови не выявляется [35]. По даным скрининг-исследований, только в 65,7% случаев тест на ВА повторно являлся положительным но истечении 8 нед после первого позитивного результата [35]. Образование антител под воздействием эндогенных стимулов связано с нарушением эндотелиального гемостаза, их концентрация в сыворотке высокая, персистирующая, определяются протеины-кофакторы, присутствует патогенетическая связь с АФС [27, 36].

Впервые мнение о существовании особого синдрома, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции к фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, эндотелия сосудов, клеток нервной ткани, высказали G.R.V.Hughes и соавт. в 1986 г. Так, было установлено, что присутствие ВА и АКЛ ассоциируется с развитием своеобразного четко очерченного симптомокомилекса, проявляющегося венозным и артериальным тромбозом различной локализации, акушерской патологией, тромбоцитопенией, неврологический и сосудистой патологией, причем перечисленные проявления выходили на первый план в клинической картине заболевания и определяли его тяжесть. Этот синдром, впервые описанный в рамках СКВ и названный антикардиолипиновым синдромом, в дальнейшем теми же авторами был переименован в антифосфолипидный синдром (АФС).

В последние годы разработать и стандартизированы чувствительные и специфичные радиоиммунологический и иммуноферментный методы определения антител к "чистым" фосфолипидным антигенам, что позволило провести широкие исследования распространенности антител при различных заболеваниях человека. В клинической практике для определения антител к фосфолипидам используют несколько взаимодополняющих подходов. Для выявления ВА наиболее широко распространены функциональные тесты, основанные на подавлении in vitro сывороткой больных фосфолипидзависимых коагуляционных реакций без воздействия на активность факторов свертывания крови. Наиболее часто эти коагуляционные тесты основаны на пролонгировании активированного парциального тромбопластинового времени, реже - протромбинового времени. Данные коагуляционные реакции не обладают достаточной специфичностью и в ряде спорных случаев для подтверждения диагноза необходимо прибегать к "золотому-стандарту" определения антител - иммуноферментному анализу (enzyme-linked immunosorbent assay -ELISA) [15, 37, 41]. Определение АКЛ производится радиоиммунологическим или иммуноферментным методом [2, 42, 43] .

Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о возможных перекрестных реакциях антител к фосфолипидам с другими аутоантигенами, в частности с ДНК, Fc-фрагментом IgG, мембранами тромбоцитов, эндотелия сосудов, эритроцитов [13, 19, 31, 37]. Существует множество теорий, объясняющих роль антифосфолипидных антител (АФА) в развитии коагулопатии. Доказано, что ВА in vitro иодавляст активность белков С и S, а также тромбомодуллина, который является кофактором эндотелия. Протеин С представляет собой витамин К-зависимый белок, который в присутствии тромбомодуллина под действием тромбина трансформируется в свою активную фазу - сериновую протеазу.

Активированный белок С обладает высокой антикоагулянтной активностью, вызывая деградацию факторов Va и VIIIa в присутствии отрицательно заряженныx фосфолипидов и белка S. Недостаточность белков С и S приводит к развитию тромбозов, особенно в системе микроциркуляции [22, 31, 36, 41]. L.O.Carreras и J.G.Vermylen [8] показали, что ВА in vitro подавляют синтез простациклина культивируемыми эндотелиальными клетками и миометрием. Дефицит простациклина, оказывающего мощное сосудорасширяющее и антиагрегантное действие также может являться одной из причин коагулопатии.

D.L.Rohbins с соавт. [36] определили у больных с АФС усиленную продукцию и экскрецию с мочой 11-дегидротромбоксана В2 - метаболита тромбоксана В2, оказывающего сильное вазоконстрикторные и агрегирующее воздействие. Те же авторы установили достоверное повышение синтеза in vitro тромбоксапа А2 тромбоцитами при их инкубации с выделенными из сыворотки больных с АФС комплексами АФА с бета2-гликопротеином-1. Таким образом, возможно, что воздействие АФА на равновесие в системе простациклин/тромбоксан способствует тромбообразованию. Но данным D.A. Triplett, АФА подавляют фибринолиз, тем самым нарушают естественный процесс регуляции реологических свойств крови [41]. Роль АФА в развитии коагулопатииin vivo была доказана S.S.Pierangeli и соавт. индукцией тромбоза у мышей путем введения им иммуноглобулинов С, М, А, полученных от больных с антифосфолипидным синдромом. При введении иммуноглобулинов тех же фракций, выделенных от здоровых доноров, тромботических осложнений у мышей не отмечалось [33].

Рецидивирующие тромбозы - одно из основных и наиболее опасных проявлений антифосфолипидного синдрома. Наиболее часты венозные тромбозы, как правило, локализующиеся в глубоких венах голеней, что сопряжено с риском развития тромбоэмболии ветвей легочной артерии [3, 12, 16]. Однако нередки случаи тромбозов почечных и печеночных вен, что приводит к развитию соответственно нефротического синдрома и синдрома Бадда-Киари [2, 10, 18, 25, 38]. Описаны тромботическое поражение воротной, подключичной, нижней полой вен, интракраниальных сосудов, артерий и вен сетчатки, крупных сосудов нижних конечностей, различных отделов аорты. Клиническими проявлениями артериального тромбоза являются периферическая гангрена, синдром дуги аорты, слепота, нарушения мозгового кровообращения и др. Опасность тромботических осложнений возрастает с течением беременности и в послеродовом периоде, так как возникает физиологическое повышение коагуляционного потенциала крови на фоне гиперволемии [3].

Доказана роль АФА в патогенезе неразвивающейся беременности, задержки внутриутробного развития плода, вплоть до антенатальной гибели плода во II и III триместрах. В литературе дискутируется патогенетическая роль АФА при раннем развитии гестоза, особенно преэклампсии, HELLP-синдрома [7, 30, 40]. Во всех указанных случаях предвестником осложнений является развитие хронический формы ДВС-синдрома. С ранних сроков беременности отмечается повышение функциональной активности тромбоцитов, снижаются белковосинтезирующая и гормональная функции плаценты. В отсутствие адекватной терапии присоединяется гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, возникают тромбозы в микроциркуляторном русле, развиваются плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия и нередко гибель плода вследствие острого нарушения кровообращения в сосудах плаценты [4, 10, 16, 18, 37]. В I триместре беременности обсуждается роль прямого повреждающего воздействия АФА на ткань трофобласта с последующим спонтанным прерыванием беременности. АФА ингибируют синтез сосудистого кофактора тромбомодуллина, которым богаты ворсины хориона, что неблагоприятно сказывается на формировании плаценты. С учетом осложненного течения беременности, послеродового периода, увеличения риска антенатальных и перинатальных потерь у женщин, страдающих АФС, чрезвычайно важной представляется проблема обследования данного контингента больных вне беременности, своевременная диагностика и коррекция гемостазиологических, метаболических и иммунных нарушений, динамический контроль на протяжении всей беременности и послеродового периода.

Однако с клинической точки зрения для диагностики антифосфолипидного синдрома важной представляется комплексная оценка анамнестических, клинических и лабораторных данных, что позволяет правильно оценить риск развития осложнений и своевременно назначить необходимую терапию. При ведении беременных и родильниц, страдающих АФС, необходимы тщательный контроль за активностью аутоиммунного процесса, состоянием системы свертывания крови, профилактика, диагностика и лечение возникающих нарушений. Для подавления аутоиммунного процесса, особенно при наличии в анамнезе потерь плода, тромбозов и других клинических проявлений АФС считается целесообразным назначение глюкокортикоидной терапии уже в качестве подготовки к беременности во II фазе предполагаемого фертильного цикла. В настоящее время использование больших доз глюкокортикоидов (40-60 мг в сутки) признано неоправданным в связи с высоким риском развития побочных эффектов. Малые дозы преднизолона (5 мг) или метипреда (4 мг в сутки) позволяют снизить активность аутоиммунного процесса и предотвратить развитие гемостазиологических нарушений [10, 18, 37]. Если доза 5 мг преднизолона не подавляет аутоиммунные реакции, то ее увеличивают на 2,5 мг до исчезновения ВА, но не более 10-15 мг в сутки [4].

Стероидную терапию необходимо продолжать на протяжении всей беременности и 10-15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой. В ряде случаев, особенно у вирусоносителей, прием кортикостероидных препаратов может вызывать обострение хронического эндометрита, что неблагоприятно сказывается на течении беременности и инфицировании плода.

В нашей стране для профилактики реактивации вирусной инфекции на фоне приема глюкокортикоидов и для лечения плацентита у больных с АФС проводят внутривенное капельное введение иммуноглобулина в дозе 25 мл через день (3 дозы). Введение подобных малых доз иммуноглобулина целесообразно в I триместре беременности, в сроке 24 нед и перед родами. По данным зарубежной литературы, применение иммуноглобулина во время беременности у больных с АФС может преследовать цель подавить собственную продукцию аутоантител в ответ на высокий уровень иммуноглобулинов в крови.

В подобных случаях доза внутривенно вводимого иммуноглобулина должна быть высокой (500 мг на 1 кг массы тела). Согласно результатам рандомизированного плацебо-контролируемого испытания, проведенного С.В. Colilam с соавт. [9], при ежемесячной монотерапии высокими дозами иммуноглобулина у больных с привычным невынашиванием беременности процент рождения живых доношенных детей был почти и 2 раза выше, чем у больных, получавших плацебо (62 и 34% соответственно). Механизм действия подобной терапии до конца не установлен. Обсуждается иммуномодулирующий эффект терапии высокими дозами нммуноглобулина, связанный со снижением синтеза аутоантител, блокадой Fc-рецепторов, подавлением В-клеточной активности, увеличением cyппрессорного влияния Т-лимфоцитов, редукцией активации компонентов комплемента, активности натуральных киллеров [26]. В нашей стране внутривенное капельное введение иммуноглобулина применяется только в комплексе с другими медикаментозными препаратами на фоне иммуносупрессивной терапии, в связи с чем необходимость использования высоких доз не оправдана. Особое внимание уделяется коррекции гемостазиологических нарушений. При гиперфункции тромбоцитов назначаются антиагреганты: курантил (75-150 мг ежедневно), трентал (300-600 мг) или теоникол (0,045 мг в сутки). Контроль гемостазиологических показателей целесообразно осуществлять 1 раз в 2 нед, во время подбора терапии - по показаниям.

В случаях, когда патологическая активность тромбоцитов сочетается с гиперкоагуляцией в плазменном звене и появлением маркеров внутри-сосудистого свертывания (продуктов деградации фибрина - ПДФ, растворимых комплексов мономера фибрина - РКМФ, комплексов тромбин-антитромбин III), а также снижением уровня антитромбина III и протеина С, патогенстически обосновано раннее применение малых доз гепарина (по 5 000 ЕД 3 раза в сутки подкожно). Возможно применение гепарина по 10 000 ЕД в сутки внутриненно капельно в 400 мл реополиглюкина. Длительность гепаринотерапии определяется степенью выраженности гемостазиологических нарушений.

Назначение гепарипа позволяет стабилизировать параметры хронометрической коагуляции, вызвать лизис фибриновых сгустков, предотвратить инфаркты в плацентарной ткани, улучшить фетоплацентарный кровоток и предупреждает развитие тромбоэмболических нарушений у беременной [7, 10, 18, 31].

Применение малых доз аспирина (80-100 мг в сутки) способствует потенцированию действия гепарина, предотвращает развитие гиперкоагуляции [5]. По данным W.H. Kuttell с соавт. [21], эффект от применения аспирина совместно с гепарином у больных с АФС значительно выше, чем при монотерапии аспирином (75 и 45% благоприятных исходов беременностей соответственно). Несмотря на выраженный положительный эффект гепаринотерапии, у ряда пациенток отмечается толерантность к препарату, а в некоторых случаях аллергическая реакция в виде покраснения, отека, зуда в местах инъекций.

В связи с этим приобретает особую актуальность использование эфферентных методов терапии, в частности плазмафереза. Применение данного метода позволяет нормализовать реологические свойства крови, снизить гиперкоагуляцию, уменьшить дозу кортикостероидных препаратов и гепарина, что особенно важно при плохой их переносимости [1,18].

Среди специфических эффектов плазмафереза выделяют детоксикацию, коррекцию реологических свойств крови, иммунокоррекцию, повышение чувствительности к эндогенным веществам и медикаментозным препаратам. Детоксикационный эффект достигается не только путем элиминации экзогенных и эндогенных токсичных субстанций, но и посредством антиоксидантного действия вследствие активации процессов биотрансформации промежуточных метаболитов, эндотоксинов бактерий до конечных продуктов. Действие плазмафереза, корригирующее реологические свойства крови, реализуется путем влияния на все звенья системы гемостаза: плазменное, клеточное, сосудистое. Особое значение в терапии больных с АФС приобретает удаление в процессе процедуры антифосфолипидиых аутоантител, иммунных комплексов, иммуногенных плазменных белков, аутоантигенов, что позволяет снизить активность aутоиммунного процесса. Под действием плазмафереза изменяются функциональные свойства мембран клеток, в частности повышается деформируемость и снижаются агрегационные свойства эритроцитов и тромбоцитов, что особенно важно у больших с АФС, ввиду наличия у большинства из них выраженной гиперкоагуляции. Плазмаферез может быть использован как в качестве подготовки к беременности, так и во время нее. Плазмаферез можно проводить в дискретном или непрерывном режиме с использованием в качестве плазмозамещающих растворов кристаллоидных, коллоидных и белковых препаратов. Применение плазмафереза является эффективным методом лечения больных с ЛФС и может быть использован в комплексе с другими медикаментозными средствами. Особое значение плазмаферез приобретает при тяжелых катастрофических формах АФС наряду с применением кортикостероидов, антикоагулянтов, антиагрегантов [18,24,37].

Помимо постоянного контроля за гемостазиологическими показателями необходим контроль за состоянием фетоплацентарной системы. Особую ценность приобретает ультразвуковая допплерометрия, которая проводится с 24 нед с интервалом 3-4 нед до родоразрешепия. Допплерометрия позволяет своевременно диагностировать снижение фетоплацентарного кровотока и позволяет оценивать эффективность проводимой терапии. Для лечения плацентарной недостаточности у пациенток с АФС используется внутривенное капельное введение растворов актовегина,

эссенциале-форте, альвезина, а также пероральный прием троксевазина, эссенциале. Данные кардиотокографии, информативные с 34 нед беременности, также позволяют оценить состояние плода и выбрать сроки и способы родоразрешения. В родах необходим тщательный кардио-мониторный контроль в связи с наличием хронической внутриутробной гипоксии плода той или иной степени выраженности, а также повышенного риска отслойки нормально расположенной плаценты, развития острой внутриутробной гипоксии плода па фоне хронической. Желателен контроль гемостазиограммы непосредственно перед родами или в родах для предотвращения кровотечений в III и в раннем послеродовом периодах. Особое значение приобретает наблюдение за состоянием родильниц, так как именно в послеродовом периоде возрастает риск развития тромбоэмболических осложнений [17, 20]. Стероидная терапия продолжается в течение 2 нед с постепенной отменой. Целесообразно проводить контроль системы гемостаза на 3-й и 5-е сутки после родов. При выраженной гиперкоагуляиии необходим короткий курс гепарино-терапии (10 дней) по 10 000-15 000 ЕД в сутки подкожно, назначение аспирина до 100 мг в течение месяца. Больные, у которых был диагностирован АФС во время беременности, подлежат тщательному наблюдению и контролю гемостазиологических параметров в связи с риском прогрессирования заболевания.

Таким образом, своевременная диагностика, подготовка и рациональное ведение беременности у больных с АФС с использованием медикаментозных и эфферентных методов терапии уменыиает риск развития осложнений как во время беременности, так и в послеродовом периоде, и способствует рождению жизнеспособных детей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абубакирова А.М., Федорова Т.А. //Акуш. и гин. 1995. N5. С. 40-43.
2. Насонов Е.Л. Клин. мед. 1989. Т. 67. N1. С. 5-13.
3. Серов B.H., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М. Медицина, 1987. 288 с.
4. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М.: Медицина, 1986. 75 с.
5. Balasch J., Carnwna F., Lopez-Soto A. et al. // Hum. Reprod. 1993. Vol. 8. N12. P. 2234-2239.
6. Branch D.W., Silver R., Pierangeli S. et al // Obstet. and Gynec. 1997. Vol. 89. N 4. P. 549-555.
7. Clark F.L., Greenwood P., Forster P.J. //Med. J. Aust. 1994. Vol. 160. N 4. P. 217-218.
8. Can-eras L.O., Vermylen J.G. // Thromb. Haemost. 1982. Vol. 24. N1. P. 38-40.
9. Coulam C.B., Stephensm М., Stern J.J., Clark D.A. // Amer. J. Reprod. Immunol. 1996. Vol. 35. N 4. P. 352-359.
10. Danao Т., Camara E.G. //Amer. Fan. Physician. 1989. Vol. 39. N 1. P. 107-110.
11. Font J., Lopez-Soto A., Cervera R. et al. //Autoimmunity. 1991. Vol. 9. N 1. P. 69-75.
12. Feldmann E., Lemm S.R. //Ann. Neurol. 1995. Vol. 37. N 1. P.114-130.
13. Geffi M., Beretta G., Daldossi M. et al. // Thromb. Haemost. 1997. Vol. 77. N 3. P. 486-491.
14. Gilman-Sachs A., Lubimki J., Beer A.E. et al. // J. Clin. Lab. Immunol. 1991. Vol. 35. N 2. P. 83-88.
15. Harris E.N., Pierangeli S. // Amer. J. Reprod. Immunol. 1992. Vol. 28. N 3-4. P. 208-210.
16. Hohlfeld J., Schneider M., Hein R. // Vasa. 1996. Vol. 25. N 2. P. 194-199.
17. Hochfald M., Druzin M.L., Maia D. // Obstet. Gynec. 1994. Vol. 83. N 5. Pt. 2. P. 804 -805.
18. Ichikawa К., Koike Т. // Nippon Rinsho. 1994. Vol. 52. N 10. P. 2152-2157.
19. Kandiah D.A., Krilis S.A. // Lupus. 1996. Vol. 5. N 2. P. 153-155.
20. Kupferminc M.J., Lee M.J., Green D., Peaceman A.M. // Obstet. Gynec. 1994. Vol. 83. N 5. Pt. 2. P. 806-807.
21. Kutteh W.H. // J. Reprod. Immunol. 1997. Vol. 35. N 2. P. 151-171.
22. Malia R.G., Kitchen S., Greaves M.., Preston RE. // Brit. J. Haematol. 1990. Vol. 76. N 1. P. 101-107.
23. Matsuda J., Gohchi К., Tsukamoto M., Saitoh N. // Amer. J. Hemalol. 1993. Vol. 44. N3. P. 187-191.
24. Mawucchelli R., Barbadiuo С., Youssef H. // Clin. Exp. Rhmmatol. 1993. Vol. 11. N 6. P.653-657.
25. Moccia F., Greco G. // Clin. Ter. 1994. Vol. 145. N 7. P. 65-69.
26. Newland A.C. //Brit. J. Haematol. 1989. Vol. 72. N3. P. 301-305.
27. Ogasawara M., Aoki K., Matsuura E., Kunimatsu M. // Amer. J. Reprod. Immunol. 1995. Vol. 34. N5. P. 269-273.
28. Oshiro B.T., Silver R.M., Swtt J.R. et at. // Obstet. Gynec. 1996. Vol. 87. N 4. P. 489-493.
29. Parke A.L., Wilson D., Maier D. //Arthritis Rheum. 1991. Vol. 34. N 10. P. 1231-1235.
30. Petri M. // Rheum. Dis. Clin. North Amer. 1994. Vol. 20. N 2. P. 443-469.
31. Petri M. //Med. Clin. North Amer. 1997. Vol. 81.N 1. P. 151-177.
32. Pierangeli S.S., Harris E.N., Dams S.A., De Lorenzo G. // Brit. J. Haematol. 1992. Vol. 82. N 3. P. 565-5 70.
33. Pierangeli S.S., Liu X.W., Barker J.H., Harris E.N. // Thromb. Haemost. 1995. Vol. 74. N 5. P. 1361-1367.
34. Rai R.S., Began L., Clifford K. et al. // Hum. Reprod. 1995. Vol. 10. N 8. P.2001-2005.
35. Rai R.S., Clifford K., Cohen H., Began L. // Hum. Reprod. 1995. Vol. 10. N12. P. 3301-3304.
36. Robbins D.L., Leung S., Milk-Blair D.J., Ziboh V. ///. Rheumatol. 1998. Vol. 25. N 1. P. 51-56.
37. Sammaritano L.R., Gharavi A.E. // Clin. Lab. Med. 1992. Vol. 12. N 1. P. 41-59.
38. Shapiro S.S. // Ann. Rev. Med. 1996. Vol. 47. P . 533-553.
39. Sugai S. // Curr. Opin. Rheumatol. 1992. Vol. 4. N5. P. 666-671.
40. Thomas P., Greco M.D. // Oncology. 1997. Vol. 2. N 1. P. 1-11.
41. Triplett D.A. // Amer. J. Reprod. Immunol. 1992. Vol. 28. N3-4. P. 211-215.
42. Triplett D.A. // Thromb. Haemost. 1995. Vol. 74. N 1. P. 329-337.
43. Vivancon J., Lopez-Soto A., Font J., Balasch J. //Med. Clin. 1994. Vol. 102. N 16. P. 561-565.
44. Vivaldi P., Andreotti С., Маzzоn С., Pedrazzoli M. // Haematologica. 1994. Vol. 79. N 2. P. 173-176.